Kimmtrak Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, jiné antineoplastické látky, ATC kód: dosud
nepřidělen

Mechanismus účinku

Tebentafusp je fúzní protein s dvojí specifičností, složený z receptoru pro T-buňky domain – cílová doménadifferentiation 3; effector domain – efektorová doménapeptid gp100, který je prezentován lidským leukocytárním antigenem – A*02:01 buněčném povrchu nádorových buněk uveálního melanomu, přičemž efektorová doména se váže na
CD3 receptor polyklonálních T-buněk.

Imunitní synapse se vytváří, když se TCR cílová doména tebentafuspu naváže na buňky uveálního
melanomu a CD3 efektorová doména se naváže na polyklonální T-buňky. Tato imunitní synapse vede
k přesměrování a aktivaci polyklonálních T-buněk bez ohledu na nativní specificitu jejich TCR.
Polyklonální T-buňky aktivované tebentafuspem uvolňují zánětlivé cytokiny a cytolytické proteiny,
což vede k přímé lýze nádorových buněk uveálního melanomu.

Farmakodynamické účinky

Po léčbě tebentafuspem bylo pozorováno přechodné a klinicky nevýznamné snížení počtu lymfocytů
v krvi. Počet lymfocytů poklesl v den po prvních třech dávkách a vrátil se na výchozí hodnotu před
následujícími dávkami.

Po léčbě tebentafuspem bylo pozorováno přechodné zvýšení hladin prozánětlivých cytokinů
a chemokinů v séru ve vzorcích odebraných po prvních třech dávkách. Maximální hladiny byly
pozorovány mezi 8 až 24 hodinami po léčbě tebentafuspem; hladiny se vrátily na výchozí hodnoty
před následujícími dávkami.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie IMCgp100-202: Dříve neléčený metastatický uveální melanom

Studie IMCgp100-202 byla randomizovaná, nezaslepená, multicentrická studie, do které byli zařazeni
pacienti s metastatickým uveálním melanomem pozitivním na HLA-A*02:01 dosud neléčení
systémovou terapií. Pacienti nesměli být léčeni předchozí systémovou léčbou ani lokalizovanou terapií
resekce při oligometastatickém onemocnění. Pacienti byli vyloučeni z důvodu přítomnosti
symptomatických nebo neléčených metastáz v mozku, symptomatického městnavého srdečního
selhání, QT intervalu korigovaného podle vzorce podle Fridericii kongenitálního dlouhého QT, akutního infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris méně než
měsíců před zahájením léčby.

Pacienti byli randomizováni v souladu s dávkovacím režimem doporučeným u daného pacienta podle popisu v bodě 4.2 nebo
s léčbou zvolenou zkoušejícím lékařem schválených dávkách těchto látek až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Pacienti mohli dostávat v rámci léčby tebentafusp, pembrolizumab nebo ipilimumab i po progresi
onemocnění, pokud byli klinicky stabilní, léčba pro ně byla klinicky přínosná a neměli žádné známky
nepřijatelné toxicity podle stanovení zkoušejícího lékaře. Přerušit léčbu bylo možné až na dva po sobě
následující týdny. Randomizace byla stratifikována podle stavu laktátdehydrogenázy známý prognostický faktor pro neresekovatelný nebo metastatický uveální melanom
Primárním kritériem účinnosti u všech pacientů randomizovaných do studie bylo celkové přežití Posouzení nádoru bylo provedeno každých 12 týdnů. Dalšími kritérii účinnosti bylo zkoušejícím
lékařem posuzované přežití bez progrese skupiny léčené tebentafuspem a 126 do skupiny léčené podle volby zkoušejícího lékaře
92 letvýkonnosti podle ECOG byl 0 LDH a 95 % mělo metastázy v játrech.

V této studii IMCgp100-202 dostávalo 43 % pacientů léčbu tebentafuspem po progresi, přičemž
nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Medián trvání léčby tebentafuspem po
progresi byl 8 týdnů. Z celkového počtu infuzí tebentafuspu podaných během studie bylo 21,5 %
podáno po progresi.

Po dokončení primární analýzy účinnosti bylo pacientům z ramene zvoleného zkoušejícím umožněno
přejít na léčbu tebentafuspem. Při mediánu délky následného sledování po dobu 22,4 měsíce svědčila
aktualizovaná hodnota OS nadále ve prospěch ramene s tebentafuspem 0,77
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii IMCgp100-Primární aparametry
KIMMTRAK 
⠀n = 252Léčba podle volby
zkoušejícího lékaře
Celkové přežití Počet úmrtíMedián počtu měsíců HR Stratifikovaná log-rank p-
hodnota2 S = < 0,Přežití bez progrese Medián v počtu měsíců HR Stratifikovaná log-rank p-
hodnota2 S = 0,Míra objektivní odpovědi 95% CIČástečná odpověď Stabilní onemocnění Medián trvání odpovědi
Měsíce CI = Interval spolehlivosti Při předem specifikované průběžné analýze bylo pozorováno 150 událostí OS a hranice p-hodnoty
pro deklaraci účinnosti spending functionDvoustranná p-hodnota založená na log rank testu stratifikovaném podle LDH.
Podle hodnocení zkoušejícího založeného na kritériích RECIST v1.1.
Poměr rizik je založen na modelu proporcionálních rizik stratifikovaném podle stavu LDH.
5Na základě ≥ 24 týdnů.
Aktualizováno na základě možnosti alespoň 3 radiologických vyšetření pro všechny pacienty.

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití ve studii IMCgp100-


Studie IMCgp100-102: Dříve léčený metastatický uveální melanom

Studie IMCgp100-102 byla nezaslepená multicentrická studie fáze 2, prováděná u 127 pacientů, kteří
byli léčeni podle dávkovacího schématu doporučeného v bodě 4.2. Bylo požadováno, aby pacienti byli
pozitivní na HLA-A*02:01. Pacienti byli způsobilí, jestliže měli progresi onemocnění nejméně po
jedné nebo více předchozích liniích terapie cílené na játra nebo systémové terapie, včetně inhibitorů
kontrolních bodů imunitní odpovědi při onemocnění s metastázami. Pacienti byli vyloučeni při
přítomnosti klinicky významného srdečního onemocnění a symptomatických nebo neléčených
metastáz v mozku.

Hlavní kritéria účinnosti zahrnovala potvrzenou ORR podle posouzení nezávislého centrálního
posuzovatele tumorů zahrnovala PFS, DCR, DOR a OS.

Medián věku byl 61 let, 50 % byly ženy, 99 % byli běloši, skóre výkonnosti podle ECOG bylo imunoterapii 65 %; CTLA-4; 31 %
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii IMCgp100-Primární a⠀nPotvrzená míra objektivní odpovědi㄀Kompletní odpověď Stabilní onemocnění Medián trvání odpovědiMěsíce Podle hodnocení nezávislého centrálního posuzovatele založeného na kritériích RECIST v1.1.
Na základě ≥ 24 týdnů
Pravděpodobnost celkového přežití

KIMMTRAK
Volba zkoušejícího lékaře 
Počet ohrožených pacientůVolba zkoušejícího lékaře 

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem KIMMTRAK u všech podskupin pediatrické populace v léčbě očního melanomu