Fludarabine-teva Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fludarabinu nebyla u dětí do 18 let věku stanovena. Z tohoto důvodu se použití
fludarabinu u dětí nedoporučuje.

Starší pacienti
Vzhledem k omezeným údajům o použití fludarabinu u starších pacientů (> 75 let) je třeba dbát opatrnosti
při podávání fludarabinu těmto pacientům (viz také bod 4.4).

U pacientů starších 65 let má být stanovena clearance kreatininu (viz „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.4).

Způsob podání
Přípravek Fludarabine Teva má být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s
protinádorovou léčbou.

Silně se doporučuje podávat fludarabin pouze intravenózně. Nebyly hlášeny případy, kdy by došlo
k závažným místním reakcím po paravenózním podání. Nicméně je třeba se vyhnout nechtěnému
paravenóznímu podání.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Porucha funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min
- Dekompenzovaná hemolytická anémie
- Kojení

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Myelosuprese

U nemocných léčených fludarabinem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie,
trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k
obnovení normálního počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3-25 dní) a k obnovení normálního počtu krevních
destiček 16 dní (rozmezí 2-32 dní). U většiny pacientů však bylo již počáteční poškození funkce kostní
dřeně základní chorobou nebo důsledkem předchozí myelosupresivní léčby.

Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často
reversibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludarabine Teva je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými vedlejšími toxickými
účinky. Nemocní, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě sledováni se zřetelem na hematologické i
nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byla včas
zachycena případná anémie, neutropenie a trombocytopenie.

U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplázie kostní dřeně ve všech třech řadách nebo
případy aplázie dřeně projevující se pancytopenií, jejichž následkem bylo někdy i úmrtí pacienta. Trvání
klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců do 1 roku.
Případy se vyskytly jak u dříve léčených, tak u předem neléčených pacientů.

Jako v případě jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se
uvažuje o odběru kmenových buněk.

Autoimunní projevy

Během léčby nebo po léčbě fludarabinem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunitní projevy
a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunitních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu (viz bod
4.8). U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu
fludarabinem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti léčení fludarabinem musí být pečlivě sledováni
z hlediska projevů hemolýzy.

V případě hemolýzy se doporučuje přerušení léčby fludarabinem. Nejobvyklejším léčebným opatřením při
autoimunitní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz níže) a adrenokortikoidní léčba.

Neurotoxicita

Vliv dlouhodobého podávání fludarabinu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli
doporučené dávky v několika studiích relativně dlouho (podstoupili až 26 léčebných cyklů). Pacienti by
měli být pečlivě sledováni z hlediska výskytu neurologických příznaků.

Při studiích zaměřených na stanovení dávek fludarabinu bylo intravenózní podávání přípravku ve vysokých
dávkách u pacientů s akutní leukemií spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, kómatu
a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21 až 60 dní po podání poslední dávky. Tato silná toxicita pro
centrální nervový systém se projevila u 36 % nemocných léčených intravenózně dávkami přibližně 4x
vyššími (96 mg/m2/den po dobu 5-7 dní), než jsou dávky doporučené pro léčbu CLL. U pacientů léčených
dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém
vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitace) nebo méně často (zmatenost) (viz bod 4.8).

V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány i dříve nebo později, než
v klinických studiích.

Podávání fludarabinu může být spojeno s leukoencefalopatií (LE), akutní toxickou leukoencefalopatií
(ATL) nebo s reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS). Tyto účinky se mohou
objevit:
• při podávání doporučených dávek
• pokud je fludarabin podáván po léčbě nebo souběžně s léčbou přípravky, o nichž je známo, že LE,
ATL či RPLS zapříčiňují
• pokud je fludarabin podáván pacientům s jinými rizikovými faktory, jako je ozáření v oblasti hlavy
nebo celotělová radiační terapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk, reakce štěpu
proti hostiteli, porucha funkce ledvin nebo hepatální encefalopatie
• při podávání vyšších než doporučených dávek.


Příznaky LE, ATL či RPLS mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy zraku jako
je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou zahrnovat
optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost, paraparézu/kvadruparézu, svalové
spasmy a inkontinenci.
LE, ATL či RPLS mohou být ireverzibilní, život ohrožující nebo fatální.

Při jakémkoli podezření na LE, ATL nebo RPLS je třeba léčbu fludarabinem přerušit. Pacienti mají být
monitorováni, vyšetřeni zobrazovacími metodami, především pomocí MRI. Pokud se diagnóza potvrdí, má
být léčba fludarabinem ukončena trvale.

Tumor lysis syndrome

Tumor lysis syndrome byl popsán u pacientů s CLL s velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že
odpověď na léčbu fludarabinem lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této
komplikace nutná patřičná opatrnost, a případně je možné těmto pacientům při prvním léčebném cyklu
doporučit hospitalizaci.

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí
vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabinem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U
vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. Je proto nutné, aby pacienti, kteří potřebují krevní
transfuzi a u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba fludarabinem, dostali pouze ozářenou krev, aby se
minimalizovalo riziko vzniku s transfuzí spojené reakce štěpu proti hostiteli.

Karcinom kůže

U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě fludarabinem ke zhoršení nebo recidivě již
existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.

Špatný zdravotní stav

Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat fludarabin s velkou opatrností a po pečlivém
zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zvlášť pacientů se závažným postižením funkcí
kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů imunodeficientních nebo
pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

Porucha funkce ledvin

Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje
na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá
celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech
s poruchou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min).

Fludarabin se musí podávat s opatrností pacientům s renální insuficiencí. U pacientů se středně závažnou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) by měla být dávka snížena až na 50 %
a pacienti by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.2). Léčba fludarabinem je kontraindikována při clearance
kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

U pacientů s jaterním poškozením by se fludarabin měl podávat s opatrností, protože může působit
hepatotoxicky. Fludarabin se může podat pouze v případech, ve kterých přínos léčby převyšuje potenciální
riziko. Pro možnou hepatotoxicitu přípravku by pacienti měli být pečlivě monitorováni a podle toho dávka
přípravku přizpůsobena nebo léčba přerušena (viz také bod 4.2).

Starší pacienti

Protože údaje o léčbě fludarabinem u starších osob (>75 let) jsou omezené, doporučuje se u těchto pacientů
při podávání fludarabinu opatrnost (viz také bod 4.2).

U nemocných ve věku 65 let a starších se před zahájením léčby doporučuje sledování clearance kreatininu,
viz „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.2.


Těhotenství

Fludarabin nesmí být v těhotenství podáván, není-li to nezbytné (tj. např. při ohrožení života, neexistuje-li
jiná přínosná alternativní a bezpečnější léčba, léčbě se nelze vyhnout). Podávání fludarabinu v těhotenství
může způsobit řadu vrozených vad (viz bod 4.6 a 5.3). Lékař by měl fludarabin předepsat jen tehdy, když
možný přínos léčby převyšuje potenciální rizika pro plod.

Ženy by měly v průběhu léčby fludarabinem zabránit otěhotnění.

Ženy v reprodukčním věku, musí být seznámeny s možnými riziky pro plod.

Antikoncepce

Ženy i muži v reprodukčním věku musí dodržovat účinná antikoncepční opatření během léčby fludarabinem
a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie (viz bod 4.6).

Vakcinace

Během léčby a po léčbě fludarabinem je třeba vyvarovat se očkování živou vakcínou.

Možnosti při opakované léčbě

Přechod z úvodní léčby fludarabinem na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na fludarabin se
nedoporučuje, protože většina pacientů rezistentních na fludarabin mívá rezistenci i na chlorambucil.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená,
že v podstatě „bez sodíku“.