Fludarabine-teva Bezpečnost (v těhotenství)

Systémová toxicita
Ve studiích zaměřených na akutní toxicitu vyvolalo jednorázové podání fludarabin-fosfátu v dávce o dva
řády převyšující terapeutickou dávku příznaky těžké intoxikace nebo smrt. Podle očekávání vzhledem k
cytotoxické sloučenině byla postižena kostní dřeň, lymfoidní orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a
mužské gonády. U pacientů byly pozorovány těžké nežádoucí účinky již při podání dávek blížících se k
doporučeným terapeutickým dávkám (faktor 3 až 4) zahrnující těžkou neurotoxicitu, někdy fatální (viz bod
4.9).

Studie zaměřené na systémovou toxicitu po opakovaném podání fludarabin-fosfátu prokázaly také
očekávaný účinek v nadprahové dávce na rychle proliferující tkáně. Závažnost morfologických projevů
stoupala s dávkou a délkou podávání a pozorované změny byly obecně považovány za reverzibilní. V zásadě
zkušenosti získané z terapeutického využití fludarabinu ukazují na srovnatelný toxikologický profil u lidí,
ačkoliv u pacientů byly navíc pozorovány další nežádoucí účinky jako neurotoxicita (viz bod 4.8).

Embryotoxicita
Výsledky intravenózních embryotoxických studií na potkanech a králících prokázaly embryoletální a
teratogenní potenciál fludarabin-fosfátu, což se projevilo malformacemi kostry, úbytkem hmotnosti plodu
a postimplantační ztrátou. Vzhledem k úzké hranici bezpečnosti mezi teratogenními dávkami u zvířat a
terapeutickými dávkami u lidí a vzhledem k analogii s dalšími antimetabolity, u kterých se předpokládá
interference s procesem diferenciace, je terapeutické použití fludarabinu spojeno se závažným rizikem
teratogenního účinku u člověka (viz bod 4.6)

Genotoxický potenciál, kancerogenita
Bylo prokázáno, že fludarabin-fosfát vyvolává chromozomální aberace v cytogenetických testech in vitro,
způsobuje poškození DNA v testu výměny sesterských chromatid, zvyšuje četnost mikronukleů v in vivo
mikronukleovém testu na myších. Fludarabin-fosfát však byl negativní v testech genových mutací a v testu
dominantní letality u myších samců. Mutagenní potenciál byl tedy prokázán v somatických buňkách, ale
nebyl demonstrován v buňkách zárodečných.

Známá aktivita fludarabin-fosfátu na úrovni DNA a výsledky testů mutagenicity podporují názor, že
fludarabin-fosfát má karcinogenní potenciál. Nebyly prováděny žádné studie na zvířatech řešící přímo
otázku karcinogenity, protože podezření na zvýšené riziko sekundárních tumorů vzniklých na základě léčby
fludarabinem může být ověřeno výlučně na základě epidemiologických dat.

Lokální snášenlivost
Podle výsledků experimentů na zvířatech se po intravenózním podání fludarabin-fosfátu neočekává výrazná
lokání iritace v místě podání. Ani po chybné aplikaci injekce nebyla pozorována výrazná lokální iritace po
paravenózním, intraarteriálním a intramuskulárním podání vodného roztoku obsahujícího 7,5 mg
fludarabin-fosfátu/ml.

Podobnost pozorovaných lézí v gastrointestinálním traktu po intravenózním nebo intragastrickém podání u
zvířat podporuje předpoklad, že fludarabin-fosfát vyvolává enteritidu jakožto systémový účinek.