FLUDARABINE-TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabine Teva 25 mg/ml koncentrát pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml koncentrátu obsahuje fludarabini phosphas 25 mg.
Jedna injekční lahvička o objemu 2 ml obsahuje fludarabini phosphas 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Fludarabine Teva je čirý, bezbarvý nebo světle hnědožlutý roztok prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u dospělých pacientů, kteří mají
dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba fludarabinem v první linii má být zahájena pouze u dospělých pacientů v pokročilém stádiu choroby,
tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky
progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 25 mg fludarabin-fosfátu na m2 tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě
následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu
těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí
v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku
chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6).
Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta látku snášet.
Pacientům s CLL se má podávat přípravek Fludarabine Teva až do dosažení optimální odpovědi na léčbu
(úplná nebo částečná remise, obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Pro pacienty se sníženou funkcí ledvin mají být dávky upraveny. Je-li kreatininová clearance mezi 30 až ml/min, měla by se dávka snížit až na 50 % a často kontrolovat hematologické hodnoty, aby byla včas
zachycena toxicita léku (viz bod 4.4).
Léčba fludarabinem je kontraindikována, je-li clearance kreatininu nižší než 30 ml/min (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
Údaje o používání fludarabinu u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici. V této skupině pacientů
má být fludarabine používán s opatrností (viz také bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fludarabinu nebyla u dětí do 18 let věku stanovena. Z tohoto důvodu se použití
fludarabinu u dětí nedoporučuje.

Starší pacienti
Vzhledem k omezeným údajům o použití fludarabinu u starších pacientů (> 75 let) je třeba dbát opatrnosti
při podávání fludarabinu těmto pacientům (viz také bod 4.4).

U pacientů starších 65 let má být stanovena clearance kreatininu (viz „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.4).

Způsob podání
Přípravek Fludarabine Teva má být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s
protinádorovou léčbou.

Silně se doporučuje podávat fludarabin pouze intravenózně. Nebyly hlášeny případy, kdy by došlo
k závažným místním reakcím po paravenózním podání. Nicméně je třeba se vyhnout nechtěnému
paravenóznímu podání.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Porucha funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min
- Dekompenzovaná hemolytická anémie
- Kojení

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Myelosuprese

U nemocných léčených fludarabinem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie,
trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k
obnovení normálního počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3-25 dní) a k obnovení normálního počtu krevních
destiček 16 dní (rozmezí 2-32 dní). U většiny pacientů však bylo již počáteční poškození funkce kostní
dřeně základní chorobou nebo důsledkem předchozí myelosupresivní léčby.

Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často
reversibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludarabine Teva je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými vedlejšími toxickými
účinky. Nemocní, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě sledováni se zřetelem na hematologické i
nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byla včas
zachycena případná anémie, neutropenie a trombocytopenie.

U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplázie kostní dřeně ve všech třech řadách nebo
případy aplázie dřeně projevující se pancytopenií, jejichž následkem bylo někdy i úmrtí pacienta. Trvání
klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců do 1 roku.
Případy se vyskytly jak u dříve léčených, tak u předem neléčených pacientů.

Jako v případě jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se
uvažuje o odběru kmenových buněk.

Autoimunní projevy

Během léčby nebo po léčbě fludarabinem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunitní projevy
a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunitních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu (viz bod
4.8). U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu
fludarabinem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti léčení fludarabinem musí být pečlivě sledováni
z hlediska projevů hemolýzy.

V případě hemolýzy se doporučuje přerušení léčby fludarabinem. Nejobvyklejším léčebným opatřením při
autoimunitní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz níže) a adrenokortikoidní léčba.

Neurotoxicita

Vliv dlouhodobého podávání fludarabinu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli
doporučené dávky v několika studiích relativně dlouho (podstoupili až 26 léčebných cyklů). Pacienti by
měli být pečlivě sledováni z hlediska výskytu neurologických příznaků.

Při studiích zaměřených na stanovení dávek fludarabinu bylo intravenózní podávání přípravku ve vysokých
dávkách u pacientů s akutní leukemií spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, kómatu
a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21 až 60 dní po podání poslední dávky. Tato silná toxicita pro
centrální nervový systém se projevila u 36 % nemocných léčených intravenózně dávkami přibližně 4x
vyššími (96 mg/m2/den po dobu 5-7 dní), než jsou dávky doporučené pro léčbu CLL. U pacientů léčených
dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém
vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitace) nebo méně často (zmatenost) (viz bod 4.8).

V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány i dříve nebo později, než
v klinických studiích.

Podávání fludarabinu může být spojeno s leukoencefalopatií (LE), akutní toxickou leukoencefalopatií
(ATL) nebo s reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS). Tyto účinky se mohou
objevit:
• při podávání doporučených dávek
• pokud je fludarabin podáván po léčbě nebo souběžně s léčbou přípravky, o nichž je známo, že LE,
ATL či RPLS zapříčiňují
• pokud je fludarabin podáván pacientům s jinými rizikovými faktory, jako je ozáření v oblasti hlavy
nebo celotělová radiační terapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk, reakce štěpu
proti hostiteli, porucha funkce ledvin nebo hepatální encefalopatie
• při podávání vyšších než doporučených dávek.


Příznaky LE, ATL či RPLS mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy zraku jako
je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou zahrnovat
optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost, paraparézu/kvadruparézu, svalové
spasmy a inkontinenci.
LE, ATL či RPLS mohou být ireverzibilní, život ohrožující nebo fatální.

Při jakémkoli podezření na LE, ATL nebo RPLS je třeba léčbu fludarabinem přerušit. Pacienti mají být
monitorováni, vyšetřeni zobrazovacími metodami, především pomocí MRI. Pokud se diagnóza potvrdí, má
být léčba fludarabinem ukončena trvale.

Tumor lysis syndrome

Tumor lysis syndrome byl popsán u pacientů s CLL s velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že
odpověď na léčbu fludarabinem lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této
komplikace nutná patřičná opatrnost, a případně je možné těmto pacientům při prvním léčebném cyklu
doporučit hospitalizaci.

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí
vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabinem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U
vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. Je proto nutné, aby pacienti, kteří potřebují krevní
transfuzi a u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba fludarabinem, dostali pouze ozářenou krev, aby se
minimalizovalo riziko vzniku s transfuzí spojené reakce štěpu proti hostiteli.

Karcinom kůže

U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě fludarabinem ke zhoršení nebo recidivě již
existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.

Špatný zdravotní stav

Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat fludarabin s velkou opatrností a po pečlivém
zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zvlášť pacientů se závažným postižením funkcí
kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů imunodeficientních nebo
pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

Porucha funkce ledvin

Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje
na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá
celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech
s poruchou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min).

Fludarabin se musí podávat s opatrností pacientům s renální insuficiencí. U pacientů se středně závažnou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) by měla být dávka snížena až na 50 %
a pacienti by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.2). Léčba fludarabinem je kontraindikována při clearance
kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

U pacientů s jaterním poškozením by se fludarabin měl podávat s opatrností, protože může působit
hepatotoxicky. Fludarabin se může podat pouze v případech, ve kterých přínos léčby převyšuje potenciální
riziko. Pro možnou hepatotoxicitu přípravku by pacienti měli být pečlivě monitorováni a podle toho dávka
přípravku přizpůsobena nebo léčba přerušena (viz také bod 4.2).

Starší pacienti

Protože údaje o léčbě fludarabinem u starších osob (>75 let) jsou omezené, doporučuje se u těchto pacientů
při podávání fludarabinu opatrnost (viz také bod 4.2).

U nemocných ve věku 65 let a starších se před zahájením léčby doporučuje sledování clearance kreatininu,
viz „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.2.


Těhotenství

Fludarabin nesmí být v těhotenství podáván, není-li to nezbytné (tj. např. při ohrožení života, neexistuje-li
jiná přínosná alternativní a bezpečnější léčba, léčbě se nelze vyhnout). Podávání fludarabinu v těhotenství
může způsobit řadu vrozených vad (viz bod 4.6 a 5.3). Lékař by měl fludarabin předepsat jen tehdy, když
možný přínos léčby převyšuje potenciální rizika pro plod.

Ženy by měly v průběhu léčby fludarabinem zabránit otěhotnění.

Ženy v reprodukčním věku, musí být seznámeny s možnými riziky pro plod.

Antikoncepce

Ženy i muži v reprodukčním věku musí dodržovat účinná antikoncepční opatření během léčby fludarabinem
a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie (viz bod 4.6).

Vakcinace

Během léčby a po léčbě fludarabinem je třeba vyvarovat se očkování živou vakcínou.

Možnosti při opakované léčbě

Přechod z úvodní léčby fludarabinem na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na fludarabin se
nedoporučuje, protože většina pacientů rezistentních na fludarabin mívá rezistenci i na chlorambucil.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená,
že v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při klinickém hodnocení intravenózně podávaného fludarabinu v kombinaci s pentostatinem
(deoxykoformycinem) k léčbě refrakterní chronické lymfatické leukemie (CLL) byla nepřijatelně vysoká
incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se kombinace fludarabinu s pentostatinem nedoporučuje.

Dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost
fludarabinu.

Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že používání fludarabinu spolu s cytarabinem může zvýšit
intracelulární koncentraci a expozici Ara-CTP (aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách.
Plasmatická koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

Jak sexuálně aktivní muži, tak ženy ve fertilním věku musí během léčby a alespoň po dobu 6 měsíců po
ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Těhotenství
Preklinické studie na laboratorních potkanech prokázaly průchod fludarabinu a/nebo jeho metabolitů přes
placentu. Výsledky embryotoxických studií na laboratorních potkanech a králících ukazují embryoletální a
teratogenní potenciál při terapeutických dávkách (viz bod 5.3).

Data o užívání fludarabinu v prvním trimestru těhotenství jsou omezená.

Fludarabin nesmí být v těhotenství podáván, není-li to nezbytné (tj. např. při ohrožení života, neexistuje-li
jiná přínosná alternativní a bezpečnější léčba, léčbě se nelze vyhnout). Podávání fludarabinu v těhotenství
může způsobit řadu vrozených vad (viz bod 4.6 a 5.3). Lékař by měl fludarabin předepsat jen tehdy, když
možný přínos léčby převyšuje potenciální rizika pro plod.

Kojení
Není známo, zda fludarabin nebo jeho metabolity přecházejí do lidského mléka.

Z předklinických údajů je však prokazatelné, že fludarabin-fosfát a/nebo jeho metabolity přecházejí
z mateřské krve do mléka.

Pro možný vznik závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí je kojení během léčby fludarabinem
kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fludarabin může snížit schopnost řídit nebo používat stroje, vzhledem k tomu, že byly pozorovány např.
únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, agitace a záchvaty.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Podle zkušeností s podáváním fludarabinupatří mezi nejčastější nežádoucí účinky myelosuprese
(neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nauzea,
zvracení a průjem. K ostatním běžně uváděným nežádoucím účinkům patří zimnice, edém, malátnost,
periferní neuropatie, poruchy vidění, anorexie, záněty sliznic, stomatitida a kožní vyrážka.
Při léčbě fludarabinem se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků
došlo rovněž k úmrtím.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (klasifikace MedDRA).
Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií, bez ohledu na souvislost s podáváním fludarabinu.
Vzácné nežádoucí reakce byly zachyceny převážně v postmarketingových sledováních.

Třídy
orgánových
systémů dle
MedDRA
Velmi časté
 Časté
≥ 1/100 až <
Méně časté
≥ 1/1 000 až
< Vzácné
1/10 000 až
< 1/1 Není známo
Z dostupných
údajů nelze
určit
Infekce a
infestace
Infekce/oportunn
í infekce
(jako je
reaktivace
latentní virové
infekce např.
progresivní
multifokální
leukoencefalopat
ie, herpes zoster
virus, Epstein-
Barrové-virus),
pneumonie
Lymfoproliferat
ivní porucha
(spojená s EB
virem)

Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)
Myelodysplastic
ký syndrom a
akutní myeloidní
leukemie
(spojené s
předchozí,
souběžnou nebo
následnou
léčbou
alkylačními
látkami,
inhibitory
topoisomerázy
nebo s ozářením)

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie,
anémie,
trombocytopenie
Myelosuprese
Třídy
orgánových
systémů dle
MedDRA
Velmi časté
 Časté
≥ 1/100 až <
Méně časté
≥ 1/1 000 až
< Vzácné
1/10 000 až
< 1/1 Není známo
Z dostupných
údajů nelze
určit
Poruchy
imunitního
systému
Autoimunní
poruchy (včetně
autoimunní
hemolytické
anémie,
Evansova
syndromu,
trombocytopenic
ké purpury,
získané
hemofilie,
pemfigu)

Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie

Syndrom z
rozpadu
nádorové hmoty
(včetně renálního
selhání,
metabolické
acidózy,
hyperkalémie,
hypokalcémie,
hyperurikémie,
hematurie,
urátové
krystalurie,
hyperfosfatémie)

Poruchy
nervového
systému
Periferní
neuropatie
Zmatenost Kóma, křeče,
agitace
Cerebrální
krvácení,
leukoencefalo
patie (viz bod
4.4), akutní
leukoencefalo
patie (viz bod
4.4),
reverzibilní
syndrom
okcipitální
leukoencefalo
patie (RPLS)
(viz bod 4.4)
Poruchy oka Poruchy vidění Slepota, zánět
zrakového
nervu,
neuropatie
zrakového
nervu

Třídy
orgánových
systémů dle
MedDRA
Velmi časté
 Časté
≥ 1/100 až <
Méně časté
≥ 1/1 000 až
< Vzácné
1/10 000 až
< 1/1 Není známo
Z dostupných
údajů nelze
určit
Srdeční
poruchy
Srdeční selhání,
arytmie

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel Plicní toxicita
(včetně plicní
fibrózy,
pneumonitidy,
dušnosti)
Plicní
krvácení
Gastrointestinál
ní poruchy
Zvracení,
průjem, nauzea

Stomatitida

Gastrointestináln
í krvácení,
abnormální
hodnoty
pankreatických
enzymů

Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
hodnoty
jaterních enzymů

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Rakovina
kůže, toxická
epidermální
nekrolýza
(Lyellova
typu),
Stevensův-
Johnsonův
syndrom

Poruchy ledvin
a močových
cest


Hemoragická
cystitida
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka, únava,
slabost
Edém, záněty
sliznic, zimnice,
malátnost


Pro popis určitých reakcí jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA. Synonyma nebo související stavy
nejsou uvedeny, je ale třeba brát je také v úvahu. Uvedené termíny použité pro popis nežádoucích reakcí
vycházejí z MedDRA verze 12.0.

V jednotlivých skupinách četností jsou nežádoucí účinky uvedeny dle klesající závažnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Podávání vysokých dávek fludarabinu bylo spojeno s leukoencefalopatií, akutní toxickou leukoencefalopatií
či reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS). Příznaky mohou zahrnovat bolest
hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy zraku jako je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální
neurologické deficity. Další účinky mohou zahrnovat optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost,
somnolenci, agitovanost, paraparézu/kvadruparézu, svalové spasmy, inkontinenci, ireverzibilní toxicitu
centrálního nervového systému, charakteristickou pozdním oslepnutím, kómatem a smrtí. Léčba vysokými
dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií způsobenou útlumem kostní dřeně.
Specifické antidotum při předávkování fludarabinem není známo. Léčba spočívá ve vysazení léku a v
podpůrné terapii.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analogy purinu.
ATC kód: L01B B
Mechanismus účinku
Přípravek Fludarabine Teva 25 mg/ml koncentrát pro injekční/infuzní roztok obsahuje fludarabin-fosfát, ve
vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirového preparátu vidarabinu, 9-ß-D-
arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosin deaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován
intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje
ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu a tím inhibuje
syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy
proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na
syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím faktorem je
přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A
vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk charakteristické apoptózou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Fáze III klinické studie na pacientech s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií, ve které se
srovnávala léčba fludarabinu s chlorambucilem (40 mg/m2 4 týdny) u 195 a 199 pacientů, přinesla
následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí
po léčbě fludarabinem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem (61,1 % vs. 37,6 % a 14,9 % vs. 3,%); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 vs. 12,2 měsíců) a dobu do progrese (17 vs. 13,měsíců). Průměr přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabinem a
55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem (nebyl zjištěn statisticky výzmaný rozdíl). Podíl pacientů udávajících
toxické účinky byl u pacientů s fludarabinem (89,7 %) a s chlorambucilem (89,9 %) srovnatelný. Zatímco
rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů
s fludarabinem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p=0,0054) a na
lymfocyty (p=0,0240), než u pacientů s chlorambucilem. Počet pacientů, kteří uváděli nauzeu, zvracení a
průjem, byl významně nižší u pacientů s fludarabinem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p=0,0489) než u pacientů
s chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla uváděna ve významně nižším počtu (p=0,0487) u skupiny
pacientů s fludarabinem než u pacientů s chlorambucilem.

Pacienti, kteří v úvodní léčbě odpovídají na fludarabin, mají naději, že budou na monoterapii fludarabinem
znovu odpovídat.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabinem vs. cyklofosfamid, adriamycin (doxorubicin) a
prednison (CAP) u pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u podskupiny
103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí
při léčbě fludarabinem ve srovnání s CAP (45 % vs. 26 % a 13 % vs. 6 %); doba trvání odpovědi a celková
doba přežívání byly podobné u fludarabinu i CAP léčby. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet
úmrtí 9 (fludarabin) vs. 4 (CAP).

Později provedené analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly rozdíl mezi
křivkou přežívání pro fludarabin a CAP ve prospěch CAP v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem
Binet C.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce,
po rychlé a i po krátkodobé infuzi a po perorálním podání fludarabin-fosfátu (fludarabin, 2F-ara-AMP).

Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby pacientů s nádorovým
onemocněním.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje
hematopoézu v závislosti na dávce.

Distribuce a biotransformace
2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo fludarabinu (2F-ara-A), které je rychle a kvantitativně
defosforylováno v lidském organismu na nukleosid fludarabin (2F-ara-A).
Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí pozorován jen v malé
míře.

Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu pacientům s CLL po dobu 30 minut
dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5-3,7 μM na konci infuze. Odpovídající
hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4-4,8 μM
na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plasmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi
dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají
ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas
přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou plasmatickou
clearance (CL) 79 +- 40 ml/min/m2 (2,2 +- 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 +- 55 l/m(2,4 +- 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. P-plasmatické hladiny 2F-ara-A a
plochy pod časovou křivkou plasmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy,
plasmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární
chování vzhledem k dávce.
Eliminace
2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40-60 % dávky podané intravenózně je vyloučeno močí.
Studie s 3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance
močí.

Charakteristika u pacientů
U jedinců se sníženou funkcí ledvin byla snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat
u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plasmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou
tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně
na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým
metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů
s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší
koncentrací přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než
maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace
leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin
koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP
z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita
Ve studiích zaměřených na akutní toxicitu vyvolalo jednorázové podání fludarabin-fosfátu v dávce o dva
řády převyšující terapeutickou dávku příznaky těžké intoxikace nebo smrt. Podle očekávání vzhledem k
cytotoxické sloučenině byla postižena kostní dřeň, lymfoidní orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a
mužské gonády. U pacientů byly pozorovány těžké nežádoucí účinky již při podání dávek blížících se k
doporučeným terapeutickým dávkám (faktor 3 až 4) zahrnující těžkou neurotoxicitu, někdy fatální (viz bod
4.9).

Studie zaměřené na systémovou toxicitu po opakovaném podání fludarabin-fosfátu prokázaly také
očekávaný účinek v nadprahové dávce na rychle proliferující tkáně. Závažnost morfologických projevů
stoupala s dávkou a délkou podávání a pozorované změny byly obecně považovány za reverzibilní. V zásadě
zkušenosti získané z terapeutického využití fludarabinu ukazují na srovnatelný toxikologický profil u lidí,
ačkoliv u pacientů byly navíc pozorovány další nežádoucí účinky jako neurotoxicita (viz bod 4.8).

Embryotoxicita
Výsledky intravenózních embryotoxických studií na potkanech a králících prokázaly embryoletální a
teratogenní potenciál fludarabin-fosfátu, což se projevilo malformacemi kostry, úbytkem hmotnosti plodu
a postimplantační ztrátou. Vzhledem k úzké hranici bezpečnosti mezi teratogenními dávkami u zvířat a
terapeutickými dávkami u lidí a vzhledem k analogii s dalšími antimetabolity, u kterých se předpokládá
interference s procesem diferenciace, je terapeutické použití fludarabinu spojeno se závažným rizikem
teratogenního účinku u člověka (viz bod 4.6)

Genotoxický potenciál, kancerogenita
Bylo prokázáno, že fludarabin-fosfát vyvolává chromozomální aberace v cytogenetických testech in vitro,
způsobuje poškození DNA v testu výměny sesterských chromatid, zvyšuje četnost mikronukleů v in vivo
mikronukleovém testu na myších. Fludarabin-fosfát však byl negativní v testech genových mutací a v testu
dominantní letality u myších samců. Mutagenní potenciál byl tedy prokázán v somatických buňkách, ale
nebyl demonstrován v buňkách zárodečných.

Známá aktivita fludarabin-fosfátu na úrovni DNA a výsledky testů mutagenicity podporují názor, že
fludarabin-fosfát má karcinogenní potenciál. Nebyly prováděny žádné studie na zvířatech řešící přímo
otázku karcinogenity, protože podezření na zvýšené riziko sekundárních tumorů vzniklých na základě léčby
fludarabinem může být ověřeno výlučně na základě epidemiologických dat.

Lokální snášenlivost
Podle výsledků experimentů na zvířatech se po intravenózním podání fludarabin-fosfátu neočekává výrazná
lokání iritace v místě podání. Ani po chybné aplikaci injekce nebyla pozorována výrazná lokální iritace po
paravenózním, intraarteriálním a intramuskulárním podání vodného roztoku obsahujícího 7,5 mg
fludarabin-fosfátu/ml.

Podobnost pozorovaných lézí v gastrointestinálním traktu po intravenózním nebo intragastrickém podání u
zvířat podporuje předpoklad, že fludarabin-fosfát vyvolává enteritidu jakožto systémový účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

mannitol (E421)
hydroxid sodný (E524, k úpravě pH)
voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Protože neexistují studie kompatibility, nesmí být léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s
výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvička před otevřením
36 měsíců

Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného pro injekční nebo infuzní podání byla prokázána po
dobu:

Uchovávání
v:
Rozpouštědlo Koncentrace Stabilita po dobu
vak bez
PVC
0,9% roztok chloridu
sodného 0,3-6 mg/ml
dní v chladničce (2 °C - 8 °C)
nebo při pokojové teplotě/osvětlení
5% roztok glukosy 0,3-6 mg/ml 5 dní v chladničce (2 °C - 8 °C) nebo při pokojové teplotě/osvětlení
Skleněná
láhev
0,9% roztok chloridu
sodného 0,3-6 mg/ml
dní v chladničce (2 °C - 8 °C)
nebo při pokojové teplotě/osvětlení
5% roztok glukosy 0,3-6 mg/ml
dní v chladničce (2 °C - 8 °C)
nebo při pokojové teplotě/osvětlení
mg/ml 5 dní v chladničce (2 °C - 8 °C)
nebo 3 při pokojové teplotě/osvětlení

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba
neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C).
Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou, Al uzávěrem a PP
krytem, obsahující 2 ml roztoku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Ředění

Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro
intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále naředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně
lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako
infuzi během přibližně 30 minut.
V klinických studiích byl fludarabin naředěn 100 ml nebo 125 ml 5% roztoku glukosy nebo 0,9% roztoku
chloridu sodného.

Kontrola před užitím

Použijte pouze čirý a bezbarvý roztok prostý částic. Pokud má přípravek porušený vnitřní obal, nesmí se
použít.

Manipulace s přípravkem

S fludarabinem nesmějí pracovat těhotné ženy.

Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem by se měly dodržovat místní pravidla pro zacházení s
cytotoxickými látky.

Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabinem je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu
s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi
a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu přípravku s kůží nebo sliznicí, musí být postižená oblast pečlivě
omyta mýdlem a vodou. V případě vniknutí do oka je nutné oko pečlivě propláchnout velkým množstvím
vody. Je třeba se vyvarovat inhalaci fludarabinu.

Léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý nebo rozlitý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/333/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 5. 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 28. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 5.