Fludarabine-teva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce,
po rychlé a i po krátkodobé infuzi a po perorálním podání fludarabin-fosfátu (fludarabin, 2F-ara-AMP).

Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby pacientů s nádorovým
onemocněním.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje
hematopoézu v závislosti na dávce.

Distribuce a biotransformace
2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo fludarabinu (2F-ara-A), které je rychle a kvantitativně
defosforylováno v lidském organismu na nukleosid fludarabin (2F-ara-A).
Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí pozorován jen v malé
míře.

Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu pacientům s CLL po dobu 30 minut
dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5-3,7 μM na konci infuze. Odpovídající
hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4-4,8 μM
na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plasmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi
dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají
ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas
přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou plasmatickou
clearance (CL) 79 +- 40 ml/min/m2 (2,2 +- 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 +- 55 l/m(2,4 +- 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. P-plasmatické hladiny 2F-ara-A a
plochy pod časovou křivkou plasmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy,
plasmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární
chování vzhledem k dávce.
Eliminace
2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40-60 % dávky podané intravenózně je vyloučeno močí.
Studie s 3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance
močí.

Charakteristika u pacientů
U jedinců se sníženou funkcí ledvin byla snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat
u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plasmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou
tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně
na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým
metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů
s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší
koncentrací přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než
maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace
leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin
koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP
z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.