Combair nexthaler Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát je pro-léčivo se slabou vazebnou afinitou vůči receptoru pro
glukokortikoidy, který se hydrolyzuje esterázovými enzymy na aktivní metabolit beklometason-monopropionát s potentnější topickou protizánětlivou aktivitou ve srovnání s pro-léčivem
beklometason-dipropionátem.

Absorpce, distribuce a metabolismus
Inhalačně podaný beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi: před absorpcí probíhá
intenzivní konverze na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát esterázovými enzymy, které
se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost aktivního metabolitu pochází z plic a z
gastrointestinální absorpce spolykané dávky. Biologická dostupnost spolykaného beklometason-
dipropionátu je však zanedbatelná. Presystémová konverze na beklometason-17-monopropionát vede
k absorpci části dávky v podobě aktivního metabolitu.
Se zvyšující se inhalovanou dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové expozice.
Absolutní biologická dostupnost po inhalaci z tlakového inhalátoru s odměřenou dávkou je přibližně
% nominální dávky nezměněného beklometason-dipropionátu a 62 % pro beklometason-monopropionát.
Po intravenózním podání jsou dispozice beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu
charakterizovány vysokou plazmatickou clearance (150, resp. 120 l/h), s malým distribučním
objemem v rovnovážném stavu pro beklometason-dipropionát (20 l) a větší tkáňovou distribucí pro
jeho aktivní metabolit (424 l). Metabolická dispozice beklometason-dipropionátu vede hlavně (82 %)
ke vzniku jeho aktivního metabolitu beklometason-17-monopropionátu.
Vazba na plazmatické proteiny je středně vysoká (87 %).

Vylučování
Fekální vylučování je hlavní cestou eliminace beklometason-dipropionátu zejména v podobě polárních
metabolitů. Renální vylučování beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů je zanedbatelné.
Poločasy terminální eliminace jsou 0,5 h pro beklometason-dipropionát a 2,7 h pro beklometason-monopropionát.

Zvláštní populace
Farmakokinetika beklometason-dipropionátu u pacientů s renální nebo jaterní dysfunkcí nebyla
předmětem studií. Jelikož však beklometason-dipropionát prochází velice rychlým metabolismem
esterázovými enzymy přítomnými ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech za vzniku polárnějších
produktů beklometason-21-monopropionátu, beklometason-17-monopropionátu a beklometasonu,
jaterní dysfunkce pravděpodobně nepovede ke změně farmakokinetiky a bezpečnostního profilu
beklometason-dipropionátu.
Jelikož beklometason-dipropionát nebo jeho metabolity nebyly zjištěny v moči, u pacientů s renální
dysfunkcí se neočekává zvýšení systémové expozice.

Formoterol
Absorpce a distribuce
Po inhalaci se formoterol absorbuje z plic a z gastrointestinálního traktu. Frakce, která se po inhalaci
spolkne po podání pomocí inhalátoru (MDI) může kolísat mezi 60 % - 90 %.
Nejméně 65 % frakce, která je spolknutá, se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Nejvyšší
koncentrace nezměněné látky v plasmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hod po perorálním podání.
Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % (34 % na albuminy); při terapeutickém dávkování nejsou
vazebná místa saturována. Eliminační biologický poločas po perorálním podání byl určen na 2 až hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci 12 až 96 μg formoterol-fumarátu je v závislosti na dávce
lineární.

Biotransformace
Formoterol se primárně metabolizuje přímou konjugací na fenolovou hydroxylovou skupinu.
Konjugace s kyselinou glukuronidovou metabolit inaktivuje. Další cesta biotransformace je O-
demetylace na fenolovou 2-hydroxylovou skupinu s následnou konjugací.

Isoenzymy cytochromu CYP450 (CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9) se podílejí na O-demetylaci
formoterolu. Hlavním místem metabolizace jsou tedy játra. Formoterol v terapeuticky relevantních
koncentracích neinhibuje CYP450.

Eliminace
Kumulativní exkrece formoterolu se po jednorázovém inhalačním podání zvyšuje z práškového
inhalátoru lineárně v rozmezí dávek 12 – 96 μg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky jako
nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plasmatické koncentrace měřené
po inhalaci jednotlivé dávky 120 μg 12 zdravým dobrovolníkům byl určen střední terminální
eliminační poločas na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantioméry představují kolem 40 % a 60 %
nezměněné látky vylučované do moče. Relativní proporce dvou enantiomérů zůstává ve studovaném
dávkovém rozmezí konstantní a akumulace těchto enantiomerů po opakovaných dávkách nebyla
zjištěna.
Po podání perorální dávky (od 40 do 80 μg) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 6 – 10 %
nezměněné látky a 8 % látky ve formě glukuronidu.
Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako metabolity) a
zbytek je vylučováno stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Zvláštní populace
Jaterní/renální postižení: farmakokinetika formoterolu u pacientů s jaterním nebo renálním postižením
nebyla hodnocena.

Pediatrická populace
Ve farmakokinetických studiích s jednorázovou dávkou byly porovnávány u astmatických dětí ve
věku 5–11 let dvě experimentální pediatrické formulace s fixní dávkou obsahující stejné extrafine
účinné látky jako Combair Nexthaler, avšak s použitím dávek nižších sil (A: 50 μg BDP a 6 μg FF =
50/6 ; B: 35 ug BDP a 4 ug FF = 35/4), s ekvivalentními dávkami licencovaných přípravků
obsahujících BDP a FF ve volné kombinaci. Vzhledem k nepřítomnosti blokády pomocí aktivního uhlí
byla stanovena pouze systémová expozice jako měřítko bezpečnosti. Ve srovnání s volnou kombinací
vedl BDP / FF 50/6 k vyšší systémové expozici (AUC0t) a maximálním koncentracím (Cmax) všech tří
analytů, mateřské sloučeniny BDP, aktivního metabolitu beklometason-17-monopropionátu (B17MP)
a formoterolu. Následné snížení síly dávky přibližně o 30% na BDP / FF 35/4 mělo stále za následek
výrazně vyšší AUC0t B17MP (bodový odhad 152,5, 90% CI [141,1 164,8]) a také mateřské
sloučeniny BDP (bodový odhad 188,6, 90% CI [163,8 217,1]). AUC0 formoterolu byla v rozmezí a
Cmax mírně překročila rozmezí bioekvivalence 80-125%.

Klinické zkušenosti
Systémová expozice beklometason-dipropionátu a formoterolu v kombinaci byla porovnána
s jednotlivými složkami. Nebyly zjištěny žádné známky farmakokinetických nebo
farmakodynamických (systémových) interakcí mezi beklometason-dipropionátem a formoterolem.

Farmakokinetika prášku k inhalaci Combair Nexthaler byla srovnána s farmakokinetikou
odpovídajícího inhalačního roztoku v tlakovém aplikátoru. Analýza steroidní komponenty byla
zaměřena na beklometason-17-monopropionát, hlavní aktivní metabolit beklometason-dipropionátu.
Systémová absorpce a metabolismus beklometason-dipropionátu byly rychlé a Cmax byla dosažena minut po podání dávky u obou léčeb, ale byla vyšší (+68 %) u prášku k inhalaci přípravku Combair
Nexthaler. AUCt byla asi 3x vyšší po inhalaci přípravku Combair Nexthaler přes inhalátor Nexthaler
ve srovnání s inhalačním roztokem v tlakovém aplikátoru. Cmax pro beklometason-17-monopropionát,
hlavní aktivní metabolit představující asi 82 % celkové hladiny v krvi, byla dosažena v průměru po minutách při použití systému Nexthaler a po 15 minutách po použití inhalačního roztoku v tlakovém
aplikátoru. Plazmatická koncentrace beklometason-17-monopropionátu byla nižší (Cmax −49 % a AUCt
−29 %) po inhalaci prášku k inhalaci než u inhalačního roztoku v tlakovém aplikátoru. Po inhalaci
přípravku Combair Nexthaler pomocí inhalátoru Nexthaler byla maximální koncentrace (Cmax)
formoterolu dosažena do 5 minut a byla vyšší (+47 %) pro prášek k inhalaci, kdežto celková expozice
(AUCt) byla u obou terapií srovnatelná.
V jednom klinickém hodnocení bylo analyzováno relativní dodání do plic prostřednictvím blokády
pomocí aktivního uhlí s cílem vyloučit absorpci léčiva z gastrointestinálního traktu. Byl použit
schválený spacer AeroChamber Plus pro referenční přípravek (inhalační roztok v tlakovém
aplikátoru). Za těchto podmínek se Nexthaler a inhalační roztok v tlakovém aplikátoru ukázaly jako
ekvivalentní pro AUCt beklometason-17-monopropionátu i formoterolu (poměr pro prášek k inhalaci /
inhalační roztok v tlakovém aplikátoru a 90% intervaly spolehlivosti spadaly do rozmezí 80–125 %).
Cmax beklometason-17-monopropionátu však byla nižší (−38 %) po inhalaci pomocí systému
Nexthaler.