Combair nexthaler Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: adrenergní přípravky, inhalační přípravky: formoterol a jiná léčiva
onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest.
ATC kód: R03AK08.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Přípravek Combair Nexthaler obsahuje beklometason-dipropionát a formoterol ve formulaci jako
suchý prášek, díky čemu vzniká extra jemný (extra-fine) aerosol s průměrným hmotnostním
mediánovým aerodynamickým průměrem (MMAD) v rozmezí 1,4 až 1,5 mikrometru a s ko-depozicí
dvou komponent. Aerosolové částečky přípravku Combair Nexthaler jsou v průměru mnohem menší
než částečky obsažené v jiných non-extra-fine formulacích přípravků.

Studie ukládání radiofarmaka u dospělých pacientů prokázaly, že vysoký podíl léku (odhadem 42 %
nominální dávky) se ukládá v plicích s homogenním uložením v dýchacích cestách. Tyto
charakteristiky aplikace podporují použití nízké dávky kortikosteroidu se zvýšenými lokálními
farmakodynamickými účinky, které jsou prokazatelně ekvivalentní příslušnému inhalačnímu roztoku v
tlakových aplikátorech (viz Klinické zkušenosti).

Dvě látky obsažené v přípravku Combair Nexthaler mají odlišné mechanismy účinku. Také u této
kombinace, podobně jako u jiných kombinací inhalačních kortikosteroidů a beta2-agonistů, byly
zjištěny aditivní účinky na snížení počtu exacerbací astmatu.

Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát podávaný inhalačně v doporučovaných dávkách má glukokortikoidní
protizánětlivý účinek v plicích, což vede ke ztlumení příznaků a exacerbaci astmatu s méně závažnými
nežádoucími účinky než při systémovém podání kortikosteroidů.

Formoterol
Formoterol je selektivní beta2-agonista vedoucí k relaxaci bronchiální hladké svaloviny u pacientů s
reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinky nastupují rychle do 1 až 3 minut po
inhalaci a trvají 12 hodin po podání dávky.

Klinické zkušenosti

Účinnost dvou komponent prášku k inhalaci Combair Nexthaler byla hodnocena ve třech
samostatných klinických hodnoceních ve srovnání se 100 mikrogramy / 6 mikrogramy inhalačního
roztoku v tlakových aplikátorech u pacientů se středně těžkým až těžkým persistentním astmatem.
Celkově se v klinické praxi očekává srovnatelná účinnost obou typů inhalátorů u 1 i 2 inhalací 2x
denně.

V jednom klinickém hodnocení bylo primárním cílem vyhodnocení účinnosti inhalační
kortikosteroidní komponenty na bronchodilataci (FEV1 před dávkou). Ke klinicky významnému
zlepšení FEV1 před dávkou došlo u 696 pacientů se středně těžkým až těžkým symptomatickým
astmatem na konci 3měsíčního léčebného období ve srovnání s výchozími hodnotami s 1 inhalací 2x
denně a 2 inhalacemi 2x denně u obou formulací přípravku. Došlo ke střednímu nárůstu na úrovni
minimálně 250 ml. Mezi FEV1 před dávkou u prášku k inhalaci Combair Nexthaler a inhalačním
roztokem v tlakovém aplikátoru nebyl v žádné dávce pozorován klinicky relevantní rozdíl. U ranního
PEF byla pozorována významná reakce na dávku. Statistická významnost pro odpověď na dávku
nebyla dosažena u FEV1 před dávkou. Parametry kompenzace astmatu jako ranní a večerní skóre
příznaků astmatu a procentuální podíl dní bez příznaků se při srovnání výchozí úrovně a konce
léčebného období významně zlepšily, hlavně u dvou vysokých dávek obou formulací přípravku.

V druhém klinickém hodnocení bylo primárním cílem stanovit účinnost komponenty Combair
Nexthaler s dlouhodobým beta2-adrenergním účinkem. V tomto klinickém hodnocení byla měřena
bronchodilatace na začátku a až 12 hodin po podání jedné dávky sériovými spirometrickými
hodnoceními FEV1 (FEV1 AUC během minimálně 80 % délky účinku formoterolu). Ve srovnání s
placebem vedla jedna inhalace a čtyři inhalace obou účinných látek přípravku Combair Nexthaler k
významnému zlepšení FEV1 AUC0–12. Obě dávky prášku k inhalaci Combair Nexthaler byly non-
inferiorní k odpovídající dávce inhalačního roztoku v tlakovém aplikátoru. Statisticky významná
odpověď na dávku byla pozorována u obou formulací mezi nízkou a vysokou dávkou.

Ve třetím klinickém hodnocení bylo po 4týdenním úvodním období léčby inhalačním roztokem
beklometason-dipropionátu/formoterolu (fixní kombinace) v tlakovém aplikátoru, 1 inhalace 2x denně,
randomizováno 755 kompenzovaných pacientů s astmatem do 8týdenní léčby stejným inhalátorem,
práškem k inhalaci Combair Nexthaler nebo práškem k inhalaci se 100 mikrogramy beklometason-
dipropionátu na dávku, vše podáváno jako 1 inhalace 2x denně. Primárním cílem byla změna středního
ranního exspiračního průtoku (PEF) při srovnání výchozí úrovně a celého léčebného období. Po týdnech léčby nebyl pozorován žádný rozdíl v primárním cílovém parametru mezi dvěma
kombinovanými inhalátory. Oba byly významně lepší než monoterapie beklometason-dipropionátem.
Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi dvěma kombinovanými inhalátory v parametrech měřících
příznaky, jako je např. skóre podle dotazníku kompenzace astmatu a počet dní bez použití záchranné
léčby.

Proběhlo otevřené klinické hodnocení s placebem s cílem ověřit, že na inspirační průtok, který lze
vytvořit přes inhalátor Nexthaler, nemají vliv věk pacienta, onemocnění a tíže onemocnění, a tudíž
jsou všichni pacienti schopni prostředek aktivovat a tím si zajistit podání léčiva. Primární cílový
parametr byl procentuální podíl pacientů v jednotlivých věkových skupinách a skupinách onemocnění
schopných aktivovat inhalátor. Klinického hodnocení se účastnilo 89 pacientů ve věkovém rozmezí až 84 let, včetně pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem (FEV1 >60 %, resp.  60 % podle
predikce) a pacientů se středně těžkou nebo těžkou CHOPN, (FEV1  50 %, resp. <50 % podle
predikce). Všichni pacienti, bez ohledu na věk, onemocnění nebo závažnost onemocnění, byli schopni
vytvořit dostatečný inspirační průtok, který aktivoval inhalátor Nexthaler.

V dalším otevřeném klinickém hodnocení s placebem bylo prokázáno analýzou inspiračního profilu
pomocí systému Combair Nexthaler, že pacienti s mírnou až těžkou CHOPN, bez ohledu na jejich
funkční omezení, byli schopni prostředek efektivně aktivovat a používat.


Pediatrická populace

O použití přípravku Combair Nexthaler u dětí ve věku 5-11 let jsou k dispozici velmi omezené
klinické údaje. Ve srovnání s ekvivalentní dávkou licencovaných přípravků obsahujících
beklometason-dipropionát (BDP) a formoterol (FF) ve volné kombinaci, podání jedné dávky
experimentální formulace s fixní dávkou obsahující stejné extrafine účinné látky jako Combair
Nexthaler, ale s použitím dávky nižší síly (50 μg BDP a 6 μg FF), vedlo k výrazně vyšší systémové
biologické dostupnosti pro obě složky (viz bod 5.2).
Tato vyšší systémová dostupnost byla spojena se statisticky významným poklesem plazmatického
draslíku (bodový odhad 0,94, 95% CI [0,92; 0,96]) a zvýšením časově zprůměrované srdeční
frekvence (bodový odhad 1,06, 95% CI [1,01; 1,10]). Kromě toho byl u dětí v testované skupině
pozorován trend k supresi kortizolu a zvýšení hodnot glukózy v moči ve srovnání s referenční léčbou.
U dospívajících byly získány pouze omezené informace.

Ve 3měsíčním randomizovaném klinickém hodnocení dostávalo 162 subjektů ve věku 12 až 17 let s
diagnózou středně těžkého až těžkého astmatu přípravek Combair Nexthaler nebo odpovídající
inhalační roztok v tlakovém aplikátoru, 1 nebo 2 inhalace 2x denně. Změna FEV1 před dávkou na
konci léčby byla u dospívajících významnější než u dospělých. Informace o pediatrickém použití
naleznete také v bodech 4.2, 4.8 a 5.2.