Bocouture Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: myorelaxancia, jiná periferně působící myorelaxancia
ATC kód: M03AX01

Botulotoxin typu A blokuje periferní uvolňování acetylcholinu na presynaptických zakončeních
cholinergních nervů. Nervová zakončení neuromuskulárních spojů dále neodpovídají na nervové impulzy a
sekrece neurotransmiteru v motorických koncových ploténkách je blokována (chemická denervace).
Mechanizmus obnovení přenosu vzruchu spočívá v tvorbě nových nervových zakončení a obnovení
propojení s koncovými motorickými ploténkami.

Mechanismus účinku
Mechanizmus účinku botulotoxinu typu A na cholinergní nervová zakončení může být popsán ve následných krocích:

• Vazba: Těžký řetězec botulotoxinu typu A se váže s výjimečně vysokou selektivitou a afinitou na
receptory nacházející se pouze na cholinergních zakončeních.
• Internalizace: Konstrikce membrány na nervových zakončeních a absorpce toxinu dovnitř
(endocytóza).
• Translokace: Konečný amino-segment neurotoxinového těžkého řetězce tvoří póry ve vesikulární
membráně, jsou rozštěpeny disulfidické vazby a lehký neurotoxinový řetězec prochází póry do
cytosolu.
• Účinek: Po uvolnění lehkého neurotoxinového řetězce se velmi specificky štěpí cílový protein
(SNAP 25), který je nezbytný pro uvolnění acetylcholinu.

K úplnému obnovení funkce koncových plotének / přenosu vzruchu dochází obvykle během 3 – 4 měsíců po
intramuskulární injekci, kdy nervová zakončení vyrostou a znovu se spojí s motorickou ploténkou.

Výsledky klinických studií
Vertikální vrásky mezi obočím viditelné při maximálním zamračení (glabelární vrásky)
Celkem 994 subjektů se středně výraznými až výraznými svislými vráskami mezi obočím při maximálním
zamračení bylo zařazeno do studií přípravku BOCOUTURE v indikaci glaberálních vrásek. Z těchto
subjektů bylo 169 (≥ 18 let) léčeno přípravkem BOCOUTURE ve střední periodě pivotní fáze III dvojitě
slepé placebem kontrolované studie a 236 subjektů bylo léčeno v otevřeném prodloužení (OLEX) této studie.
Úspěšnost léčby byla definována jako hodnocení „žádné“ či „mírné“ na 4bodové stupnici obličejových
vrásek stanovené hodnotitelem ve 4. týdnu při maximálním zamračení. Studie prokázala statisticky
signifikantní a klinicky relevantní účinnost 20 jednotek přípravku BOCOUTURE ve srovnání s placebem.
Celková míra úspěšnosti byla 51,5 % ve skupině léčené přípravkem BOCOUTURE vs. 0 % v placebo
skupině. V pivotní studii nebylo u žádného pacienta léčeného přípravkem BOCOUTURE zaznamenáno
zhoršení. To bylo potvrzeno vyšším počtem reagujících na léčbu ve dni 30 podle měřítka faciálních vrásek
při maximálním zamračení, a to při hodnocení jak hodnotiteli, tak samotnými pacienty, s významně vyšším
podílem reagujících na léčbu ve skupině užívající 20 jednotek přípravku BOCOUTURE ve srovnání se
skupinou s placebem.

Analýza subskupiny prokazuje nižší účinnost u pacientů nad 50 let ve srovnání s pacienty mladšími. V této
subskupině bylo zahrnuto 113 subjektů ve věku 50 let a méně a 56 subjektů nad 50 let. Účinnost u mužů je
nižší než u žen. Bylo zahrnuto 33 mužských a 136 ženských subjektů.

Ve dvou srovnávacích, prospektivních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích
(n = 631) s jednorázovými dávkami (20, respektive 24 jednotek) byla prokázána terapeutická ekvivalence
přípravku BOCOUTURE se srovnávaným přípravkem Vistabel/Botox obsahujícím komplex botulotoxinu
typu A (onabotulinumtoxin A, 900 kD). Výsledky studie prokázaly, že přípravek BOCOUTURE a
srovnávaný přípravek mají podobný profil účinnosti a bezpečnosti u pacientů se středně závažnými až
závažnými glabelárními vráskami při použití v dávkovém konverzním poměru 1:1 (viz bod 4.2).

Dlouhodobá bezpečnost při opakované léčbě (20 jednotek) glaberálních vrásek byla prokázána ve studii fáze
III s obdobím léčby až dva roky a podáváním až 8 injekčních cyklů za sebou (MRZ 60201-0609, n=796)
[Rzany et al., 2013].

Laterální periorbitální vrásky viditelné při maximálním úsměvu (vějířovité vrásky, tzv. crow ́s feet) Ve
studii fáze III bylo celkem 111 subjektů se středně závažnými až závažnými laterálními periorbitálními
vráskami viditelnými při maximálním úsměvu (vějířovité vrásky, tzv. crow ́s feet) léčeno během 1 cyklu jednotkami přípravku BOCOUTURE nebo placebem na každé straně (pravé/levé okolí oka) a porovnávalo
se schéma podání injekce do 3 míst a do 4 míst. Úspěšnost léčby byla definována jako alespoň 1 bodové
zlepšení na 4bodové stupnici hodnocené nezávislým hodnotitelem ve 4. týdnu pomocí standardizovaných
digitálních fotografií pořízených při maximálním úsměvu pro obě oblasti očí v porovnání s výchozím
stavem. Schéma se 3 i 4 injekcemi prokázalo superioritu proti placebu. Při injekci do 3 míst došlo ke
zlepšení laterálních periorbitálních vrásek u 69,9 % subjektů ve skupině léčené přípravkem BOCOUTURE
v porovnání s 21,4 % subjektů v placebo skupině a při injekci do 4 míst došlo ke zlepšení laterálních
periorbitálních vrásek u 68,7 % subjektů ve skupině léčené přípravkem BOCOUTURE v porovnání s 14,3 %
subjektů v placebo skupině. U žádného pacienta léčeného přípravkem BOCOUTURE nebylo pozorováno
zhoršení. To bylo potvrzeno vyšším počtem reagujících na léčbu v den 30, kteří byli hodnoceni na 4bodové
stupnici při maximálním úsměvu, a to jak hodnotiteli, tak samotnými pacienty, kdy se ukázal signifikantně
vyšší podíl reagujících na léčbu, kterým bylo aplikováno 12 jednotek přípravku BOCOUTURE ke každému
oku v porovnání se skupinou s placebem.

Vrásky v horní části obličeje
Účinnost a bezpečnost 54 až 64 jednotek přípravku BOCOUTURE v kombinované léčbě vrásek v horní části
obličeje (glabelární vrásky viditelné při zamračení, laterální periorbitální vrásky a horizontální vrásky na
čele) byla hodnocena v placebem kontrolované studii fáze III, která zahrnovala 156 subjektů. Respondenti
byli definováni jako pacienti se skóre „žádné“ či „mírné“ při maximální kontrakci stanoveném hodnotitelem
na 5bodových Merzových estetických stupnicích. Analýza prokázala statisticky významné léčebné rozdíly
a vysoké procento respondentů u přípravku BOCOUTURE při léčbě glabelárních vrásek viditelných při
zamračení, laterálních periorbitálních vrásek a horizontálních vrásek na čele, a také u všech tří oblastí
současně:
Celkem 82,9 % subjektů léčených přípravkem BOCOUTURE prokázalo zlepšení u glabelárních vrásek
viditelných při zamračení, kdežto u pacientů léčených placebem nebyl žádný respondent. U laterálních
periorbitálních vrásek bylo zlepšení pozorováno u celkem 63,8 % subjektů léčených přípravkem
BOCOUTURE ve srovnání s 2,0 % subjektů léčených placebem. Celkem 71,4 % subjektů léčených
přípravkem BOCOUTURE prokázalo zlepšení u horizontálních vrásek na čele, kdežto mezi subjekty
léčenými placebem byl pouze jeden respondent (2,0 %). U všech tří oblastí současně bylo zlepšení
zaznamenáno u většiny subjektů ve skupině léčené přípravkem BOCOUTURE (54,3 %) a u žádného
subjektu ve skupině léčené placebem (0,0 %).

10
Dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost 54 až 64 jednotek přípravku BOCOUTURE byla prokázána v
prospektivní, otevřené studii fáze III s opakovanými dávkami během období léčby v trvání více než
jednoho roku se 4 následnými injekčními cykly u celkem 125 subjektů se středně závažnými až
závažnými vráskami v horní části obličeje.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem BOCOUTURE u všech podskupin pediatrické populace v léčbě vrásek způsobených svalovou
činností (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).