Midazolam hameln

Absorpce
Absorpce po intramuskulárním podání

Absorpce midazolamu ze svalové tkáně je rychlá a kompletní. Maximálních plazmatických koncentrací
je dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po intramuskulární injekci je více než
90%.

Absorpce po rektálním podání

Po rektálním podání je midazolam absorbován rychle. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo
během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po rektálním podání je přibližně 50%.

Distribuce

Po intravenózním podání midazolamu vykazuje časový průběh plazmatických koncentrací jednu nebo
dvě oddělené fáze distribuce látky. Distribuční objem, vypočítaný za rovnovážných podmínek, kolísá
mezi 0,7 - 1,2 l/kg. Midazolam je z 96 % až 98 % vázán na plazmatické bílkoviny. Hlavní vazebnou
bílkovinou je albumin. Midazolam pomalu a v malých množstvích přestupuje do cerebrospinální
tekutiny. U člověka byl také prokázán pomalý přestup midazolamu přes placentu do fetálního oběhu.
Malá množství midazolamu jsou detekována i v mateřském mléce. Midazolam není substrát pro nosiče
léků.

Biotransformace

Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Frakce dávky extrahovaná játry byla stanovena
na 30-60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4 a CYP3A5 a jeho
hlavním metabolitem v moči i v plazmě je 1-hydroxymidazolam (známý také jako alfa-
hydroxymidazolam). Plazmatické koncentrace 1-hydroxymidazolamu představují kolem 12 %
plazmatických koncentrací původní mateřské sloučeniny. 1-hydroxymidazolam je farmakologicky
aktivní, ale k účinkům midazolamu v intravenózním podání přispívá jen minimálně (asi 10 %).

Eliminace

U mladých zdravých dobrovolníků se eliminační poločas midazolamu pohyboval v rozmezí od 1,5 do
2,5 hodiny. Eliminační poločas metabolitu je kratší než 1 hodina; proto po podání midazolamu
koncentrace mateřské sloučeniny a hlavního metabolitu klesají paralelně. Plazmatická clearance
midazolamu je v rozmezí 300-500 ml/min. Metabolity midazolamu jsou vylučovány hlavně renální
cestou (60-80 % podané injekční dávky) jako glukuronid 1-hydroxymidazolam. Méně než 1 %
midazolamu se vyloučí močí v nezměněné podobě. Kinetika eliminace midazolamu podávaného i.v.
infuzí se neliší od hodnot stanovených po podání injekčního bolusu. Opakované podávání midazolamu
neindukuje enzymy metabolizující léčivo podílející se na biotransformaci.

Farmakokinetika ve zvláštních populací pacientů

Starší pacienti
U pacientů nad 60 let se eliminační poločas může prodloužit až 4krát.

Děti
Velikost rektální absorpce u dětí je podobná jako u dospělých, ale biologická dostupnost je nižší (5-%). Eliminační poločas po intravenózním podání a rektálním podání u dětí ve věku 3-10 let je kratší než
u dospělých (1-1,5 h). Tento rozdíl vyplývá ze zvýšené metabolické clearance u dětí.

Novorozenci
Eliminační poločas u předčasně narozených novorozenců i novorozenců narozených v termínu je
prodloužen v průměru na 6-12 hodin pravděpodobně jako důsledek nezralosti jater a clearance je
snížena. U novorozenců s poruchou funkce jater a ledvin v důsledku asfyxie je riziko vytváření
neočekávaně vysokých sérových koncentrací midazolamu způsobené významně sníženou a variabilní
clearance (viz bod 4.4).

Obézní pacienti
U obézních pacientů je průměrný poločas delší než u pacientů neobézních (5,9 versus 2,3 hodiny). Je to
výsledek průměrně 50% zvýšení distribučního objemu ve vztahu k celkové tělesné hmotnosti. Clearance
se nijak signifikantně u obézních a neobézních pacientů neliší.

Pacienti s poruchou funkce jater
Poločas eliminace u pacientů s cirhózou může být delší a clearance nižší ve srovnání se zdravými
dobrovolníky (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin změněna.
Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu glukuronid 1-hydroxymidazolam, který je
vylučován ledvinami, se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kumuluje. Tato kumulace vede k
prodloužené sedaci. Midazolam se má proto podávat s opatrností a titrovat, dokud není dosaženo
požadovaného účinku (viz bod 4.4).

Pacienti v kritickém stavu
Eliminační poločas midazolamu je u kriticky nemocných pacientů prodloužen až 6x.

Pacienti se srdeční insuficiencí
U pacientů s kongestivním srdečním selháním je ve srovnání se zdravými pacienty eliminační poločas
delší (viz bod 4.4).