Midazolam hameln

Farmakokinetické interakce
Midazolam je metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4 a CYP3A5.

Inhibitory a induktory CYP3A mají potenciál zvyšovat nebo snižovat plazmatickou koncentraci a
následně i účinky midazolamu, tudíž je zapotřebí patřičně upravit potřebnou dávku.

Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A4 se více projevují při perorálním než
při intravenózním podání midazolamu, protože CYP3A4 se nachází také v horní části
gastrointestinálního traktu. Proto je při perorálním podání ovlivněna jak systémová clearance, tak
biologická dostupnost, zatímco při parenterálním podání je efektivní pouze změna systémové clearance.
Po jednorázovém i.v. podání midazolamu je v důsledku inhibice CYP3A4 mírně ovlivněn maximální
klinický účinek, i když trvání tohoto účinku může být prodloužené. Při dlouhotrvajícím podávání
midazolamu se však při přítomnosti inhibice CYP3A4 zvýší rozsah a trvání účinku prodlouží.
Nejsou k dispozici žádné studie zabývající se modulováním účinku CYP3A4 z hlediska farmakokinetiky
midazolamu po rektálním a intramuskulárním podání. Lze očekávat, že tyto interakce budou méně
výrazné u rektálního podání než u perorální cesty podání, kdy látka prochází celým zažívacím traktem.
Po i.m. podání by se efekt modulace CYP3A4 neměl oproti i.v. podání midazolamu nijak podstatně lišit.

V případě současného podání s CYP3A4 inhibitorem můžou účinky midazolamu být silnější a případně
prodloužené, proto má být zvolena nižší dávka. Doporučuje se proto během podávání midazolamu
důsledně sledovat klinické účinky a vitální funkce a brát v úvahu, že mohou být silnější a trvat déle po
souběžném podání inhibitoru CYP3A4, pokud je podán pouze jednou. Především podávání vysokých
dávek nebo dlouhodobých infuzí midazolamu pacientům, kterým jsou zároveň podávány silné inhibitory
CYP3A4, např. při intenzivní péči, může vést k dlouhotrvajícímu hypnotickému účinku, pozdějšímu
zotavení a respirační depresi, což vyžaduje úpravu dávky. Při současném podávání s induktorem
CYP3A může být účinek midazolamu slabší a kratší a může být potřebná vyšší dávka.

S ohledem na indukci je třeba vzít v úvahu, že indukční proces vyžaduje k dosažení maximálního účinku
několik dní a také několik dní k vymizení. Na rozdíl od několikadenní léčby induktorem se u krátkodobé
léčby očekává méně výrazná interakce léčiv. U silných induktorů ale nelze vyloučit důležitou indukci i
po krátkodobé léčbě.

Není známo, že by midazolam ovlivňoval farmakokinetiku jiných léků.

Léčivé přípravky inhibující CYP3A

Azolová antimykotika
- Ketokonazol zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu 5násobně a terminální poločas
zvyšuje přibližně 3násobně. Je-li parenterální midazolam podáván společně se silným inhibitorem
CYP3A ketokenazolem, má být podáván pouze na JIP nebo v podobných zařízeních, kde je možné
zajistit důkladné monitorování klinického stavu pacienta a odpovídající lékařskou péči v případě
respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Především v případě, kdy je podána více než jedna
intravenózní dávka midazolamu, je třeba zvážit postupné dávkování nebo jeho úpravu. Stejné
doporučení může platit také u jiných azolových antimykotik (viz dále), protože byly hlášeny
případy zvýšených sedativních účinků midazolamu při intravenózním podání, i když ne tak
intenzivních.
- Vorikonazol zvyšuje expozici (plazmatickou koncentraci) intravenózně podávaného midazolamu
třikrát a poločas rozpadu se zvýšil asi třikrát.
3násobně ve spojitosti se zvýšením terminálního poločasu 2,4krát u itrakonazolu a 1,5krát u
flukonazolu.
- Posakonazol zvyšuje plazmatické koncentrace midazolamu při intravenózním podání přibližně
dvakrát.
- Je třeba mít na paměti, že při perorálním podávání midazolamu může být jeho expozice
mnohonásobně vyšší než ve výše uvedených případech, zejména v případě ketokonazolu,
itrakonazolu a vorikonazolu.

Midazolam v ampulkách/injekčních lahvičkách není určen k perorálnímu podání.

Makrolidová antibiotika
- Erythromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně 1,6 až 2násobně a
současně zvyšuje terminální poločas midazolamu 1,5 až 1,8násobně.
- Klarithromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci midazolamu až 2,5násobně a současně zvyšuje
terminální poločas midazolamu 1,5 až 2násobně.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
- Telithromycin zvyšuje plazmatickou hladinu perorálního midazolamu 6násobně.
- Roxithromycin: přestože nejsou dostupné údaje týkající se současného podávání roxithromycinu
a i.v. midazolamu, mírný vliv na terminální poločas midazolamu po perorálním užití tablet
(zvýšení o 30 %) naznačuje, že účinky roxithromycinu na i.v. midazolam budou méně významné.

Intravenózní anestetika
AUC a poločas intravenózního midazolamu zvýšil intravenózní propofol 1,6násobně.

Inhibitory proteáz
- Sachinavir a další inhibitory HIV proteáz: současné podávání proteázových inhibitorů může
způsobit významné zvýšení koncentrace midazolamu. Po současném podání lopinaviru
potencovaného ritonavirem je plazmatická koncentrace intravenózního midazolamu zvýšena
5,4krát, přičemž podobný vzestup se týká i terminálního poločasu. Při současném podávání
parenterálního midazolamu a inhibitorů HIV proteáz je třeba dodržet stejný léčebný postup, který
je popsán výše pro azolová antimykotika (ketokonazol).
- Inhibitory HCV proteáz: boceprevir a telaprevir snižují clearance midazolamu. Tento účinek má za
následek 3,4násobné zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání a prodloužení eliminačního poločasu
4násobně.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
Na základě údajů pro ostatní CYP3A4 inhibitory lze očekávat, že plazmatická koncentrace midazolamu
bude mnohem vyšší, pokud je midazolam podáván perorálně. Proto proteázové inhibitory nemají být
užívány současně s perorálně podávaným midazolamem.

Blokátory vápníkových kanálů
Diltiazem: jednorázová dávka diltiazemu podávaná pacientům podstupujícím operaci koronárního
bypassu zvýšila plazmatickou koncentraci intravenózního midazolamu přibližně o 25 % a terminální
poločas byl prodloužen o 43 %. Tyto hodnoty jsou nižší ve srovnání s 4násobným zvýšením, které bylo
pozorováno po perorálním podání midazolamu.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
Verapamil zvyšuje plazmatickou koncentraci perorálně podávaného midazolamu 3násobně. Terminální
poločas midazolamu se prodloužil o 41 %.

Další léčiva / rostlinné přípravky
- Atorvastatin měl za následek 1,4násobné zvýšení plazmatické koncentrace i.v. midazolamu v
porovnání s kontrolní skupinou.
- Fentanyl podaný intravenózně je slabý inhibitor eliminace midazolamu: 1,5krát zvýšil AUC a
poločas rozpadu midazolamu podaného intravenózně.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
- Nefazodon zvyšuje plazmatickou koncentraci perorálně podaného midazolamu 4,6násobně a
současně zvyšuje jeho terminální poločas 1,6násobně.
- Aprepitant v závislosti na dávce zvyšuje plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 3,3krát
po 80 mg/den spojené se zvýšením terminálního poločasu přibližně 2krát.

Léčivé přípravky indukující CYP3A

- Rifampicin snižuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně o 60 % po 7 dnech
podávání rifampicinu při dávce 600 mg jednou denně. Terminální poločas je snížen přibližně o 60 %.
- Tikagrelor je slabý induktor CYP3A, a má pouze malé účinky na expozici intravenózně
podávaného midazolamu (-12 %) a 4-hydoxymidazolamu (-23 %).

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
- U zdravých dobrovolníků snižuje rifampicin plazmatickou koncentraci perorálně podávaného
midazolamu až o 96 % a psychomotorické účinky midazolamu téměř zcela zanikají.
- Karbamazepin/fenytoin: opakované podávání dávek karbamazepinu nebo fenytoinu se projeví až
90% snížením plazmatické koncentrace perorálně podávaného midazolamu a zkrácením jeho
terminálního poločasu o 60 %.
- Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po podání mitotanu nebo enzalutamidu měla za následek
hluboký a dlouhotrvající pokles hladin midazolamu u pacientů s nádorovým onemocněním. AUC
midazolamu podaném perorálně se snížila na 5 %, resp. 14 % normálních hodnot.
- Klobazam a efavirenz jsou slabé induktory metabolismu midazolamu a snižují AUC mateřské
sloučeniny o přibližně 30 %. Vzniká 4-5násobný vzestup poměru aktivního metabolitu (hydroxymidazolamu) vůči mateřské sloučenině, ale klinický dopad není známý.
- Vemurafenib moduluje CYP izoenzymy a mírně indukuje CYP3A4: podávání opakovaných dávek
mělo za následek průměrný pokles expozice perorálního midazolamu o 32 % (až 80 % u
jednotlivých osob).

Rostlinné přípravky a potraviny
- Třezalka tečkovaná snížila plazmatické koncentrace midazolamu přibližně o 20-40 % spojené se
snížením terminálního poločasu přibližně o 15-17 %. V závislosti na konkrétním výtažku třezalky
tečkované se účinek indukující CYP3A4 může lišit.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
- Kvercetin (také obsažený v Gingko biloba) a ženšen pravý (Panax ginseng) mají mírný vliv na
enzymovou indukci a vedou k 20-30% snížení expozice midazolamu podaného perorálně.

Akutní vytěsnění bílkovin
- Kyselina valproová: nelze vyloučit zvýšené koncentrace volného midazolamu způsobené
vytěsněním z vazebných míst plazmatických proteinů kyselinou valproovou, ale klinická relevance
této interakce není známa.

Farmakodynamické interakce

Současné podávání midazolamu a dalších sedativních/hypnotických látek a látek tlumících CNS včetně
alkoholu se pravděpodobně projeví zesílenou sedací a kardiorespirační depresí.
Příklady zahrnují deriváty opioidů (užívané jako analgetika, antitusika nebo substituční léčba),
antipsychotika, jiné benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty, propofol,
ketamin, etomidat, sedativní antidepresiva, H1 antihistaminika starší generace a centrálně působící
antihypertenziva.

Alkohol může významně zvýšit sedativní účinek midazolamu. V případech podávání midazolamu je
užití alkoholu přísně zakázáno (viz bod 4.4).

Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních anestetik.

Opioidy
Současné užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, jako je midazolam spolu s
opioidy zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí v důsledku aditivního tlumivého
účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).