sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metronidazol B. Braun 5 mg/ml infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 5 mg metronidazolu.
Jedna lahvička (100 ml roztoku) obsahuje 500 mg metronidazolu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jeden ml roztoku obsahuje
Chlorid sodný 7,4 mg
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného 1,5 mg

Obsah elektrolytů (ve 100 ml):
Sodík 14 mmol
Chloridy 13 mmol

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok
Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace

Metronidazol B. Braun je indikován k léčbě a profylaxi následujících infekcí u dospělých,
dospívajících a dětí:
Léčba infekcí způsobených anaerobními bakteriemi (viz bod 5.1.):
• infekce centrálního nervového systému (např. absces mozku, meningitida),
infekce dolních cest dýchacích (např. nekrotizující pneumonie, aspirační pneumonie, plicní absces),
• endokarditida,
• infekce dutiny břišní a peritonea, jaterní absces, hnisavá onemocnění dutiny břišní a pánevní,
• gynekologické infekce (např. endometritida, stavy po hysterektomii nebo císařském řezu,
puerperální sepse),
• infekce ve stomatologické oblasti,
• infekce kostí a kloubů (např. osteomyelitida),
• plynatá sněť,
• Lemierrův syndrom,
• léčba pacientů s bakteriemií vzniklou v souvislosti s jakoukoli infekcí uvedenou výše.

U smíšených infekcí s účastí aerobních bakterií se musí navíc s přípravkem Metronidazol B. Braun
použít vhodná antibiotika k léčbě aerobních infekcí.



Perioperační profylaxe anaerobních infekcí

Profylaktické použití je vždy indikováno u operací s vysokým rizikem anaerobních infekcí
(gynekologické a intraabdominální operace).

V úvahu je nutné vzít oficiální doporučení pro správné použití antimikrobiálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování je upraveno podle individuální odpovědi pacienta na léčbu, podle věku a tělesné hmotnosti
a podle typu a závažnosti onemocnění.

Má se řídit následujícími doporučeními:

Dospělí a dospívající

Léčba anaerobních infekcí
500 mg (100 ml) každých 8 hodin. Alternativně může být podáváno 1000 mg – 1500 mg denně jako
jednorázová dávka.

Délka léčby závisí na její účinnosti. Ve většině případů je léčba po dobu 7 dnů dostatečná. V klinicky
indikovaných případech může pokračovat i po uplynutí této doby. (Viz též bod 4.4).

Profylaxe pooperačních infekcí způsobených anaerobními bakteriemi:
Podá se dávka 500 mg, jejíž aplikace musí být dokončena přibližně 1 hodinu před operací. Dávka se
opakuje po 8 a 16 hodinách.

Pediatrická populace

Léčba anaerobních infekcí
● Děti ve věku > 8 týdnů až 12 let:
Obvyklá denní dávka je 20 - 30 mg/kg těl. hm. a den jako jedna dávka, nebo rozdělená do
dílčích dávek 7,5 mg/kg těl. hm. každých 8 hodin. Tuto denní dávku lze zvýšit na 40 mg/kg
těl. hm. v závislosti na závažnosti infekce.

● Děti ve věku < 8 týdnů:
15 mg/kg těl. hm. jako jedna dávka denně nebo rozdělená do dílčích dávek 7,5 mg/kg těl. hm.
každých 12 hodin.

● Novorozenci v gestačním věku < 40 týdnů:
Protože se metronidazol může v organismu během prvního týdne života hromadit, je nutno po
několika prvních dnech léčby zkontrolovat koncentraci metronidazolu v séru.

Délka léčby je obvykle 7 dní.

Profylaxe pooperačních infekcí způsobeným anaerobními bakteriemi:
● Děti ve věku < 12 let:
20 - 30 mg/kg těl. hm. jako jedna dávka podaná 1 - 2 hodiny před operací
● Novorozenci v gestačním věku < 40 týdnů:
10 mg/kg těl. hm. jako jednorázová dávka před operací

Porucha funkce ledvin

Pro tuto populaci jsou k dispozici omezené údaje. Tyto údaje nenaznačují potřebu snížení dávky (viz
bod 5.2).

Pacientům léčeným hemodialýzou se má ve dnech, kdy dialýza probíhá, podat běžná dávka
metronidazolu až po jejím provedení, aby se vyrovnaly ztráty metronidazolu vzniklé během tohoto
procesu.
U pacientů s renálním selháním, kteří podstupují přerušovanou peritoneální dialýzu (IDP) nebo
nepřetržitou ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD), není nutná žádná rutinní úprava dávky.

Porucha funkce jater
Protože při těžké poruše funkce jater je prodloužený poločas metronidazolu v séru a plazmatická
clearance je opožděná, pacienti s těžkou poruchou funkce jater budou potřebovat dávky snížit (viz
bod 5.2). U pacientů s jaterní encefalopatií má být denní dávka snížena na jednu třetinu a může být
podána jednou denně (viz bod 4.4).
Způsob podání

Intravenózní infuze.
Obsah jedné infuzní lahve má být infundován pomalu intravenózně, tj. 100 ml minimálně po dobu
20 minut, ale obvykle se podává déle než jednu hodinu.
Metronidazol B. Braun může být také před podáním naředěn přidáním do i.v. nosného roztoku (viz
kompatibilní roztoky v bodě 6.6.).
Současně předepsaná antibiotika musí být podávána odděleně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na metronidazol nebo jiné nitroimidazolové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V případech těžké poruchy funkce jater nebo při poruše hematopoezy (např. granulocytopenii) má být
přípravek Metronidazol B. Braun podáván pouze v případech, kdy očekávaný přínos výrazně
převyšuje potencionální riziko.

Metronidazol se metabolizuje především oxidací v játrech. Podstatná porucha clearance metronidazolu
může nastat v přítomnosti pokročilé jaterní insuficience. Významná kumulace může nastat u pacientů
s jaterní encefalopatií a výsledné vysoké koncentrace metronidazolu v plazmě mohou přispět k
symptomům encefalopatie. Metronidazol má proto být podáván s opatrností pacientům s hepatální
encefalopatií (viz bod 4.2).

Pacientům s aktivním nebo chronickým onemocněním periferního a centrálního nervového systému,
se metronidazol kvůli riziku zhoršení nemoci, má podávat pouze v případech, kdy očekávaný přínos
výrazně převyšuje potencionální riziko.

U pacientů léčených metronidazolem byly hlášeny záchvaty křečí, myoklonus a periferní neuropatie,
charakterizovaná hlavně necitlivostí nebo paresteziemi končetin (viz bod 4.8.). Objevení se
abnormálních neurologických příznaků vyžaduje okamžité opakované vyhodnocení poměru
přínos/riziko pro případ dalšího pokračování léčby.

V případě těžkých hypersenzitivních reakcí (např. anafylaktického šoku) musí být léčba přípravkem
Metronidazol B. Braun okamžitě přerušena a započato s intenzivní léčbou, prováděnou školenými
pracovníky.


Těžký přetrvávající průjem se může objevit během léčby nebo v následujících týdnech v důsledku
možné pseudomembranózní enterokolitidy (ve většině případů vyvolané bakterií Clostridium difficile),
viz bod 4.8. Toto střevní onemocnění vyvolané antibiotickou terapií, může být život ohrožující a
vyžaduje okamžitou odpovídající léčbu. Nesmí se podat léky s antiperistaltickým účinkem.

Závažné kožní reakce
U metronidazolu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, jako jsou
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) nebo akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8). Většina hlášených případů SJS se
vyskytla během 7 týdnů od zahájení léčby metronidazolem. Pacienti mají být informováni o známkách
a příznacích těchto onemocnění a mají být pečlivě monitorováni s ohledem na kožní reakce. Pokud
jsou přítomné příznaky SJS, TEN nebo AGEP (např. příznaky podobné chřipce spolu s progresivní
kožní vyrážkou často s puchýři nebo slizničními lézemi), má být léčba okamžitě vysazena a zvážena
alternativní terapie.

Délka léčby metronidazolem nebo léky obsahujícími jiné nitroimidazoly nemá překročit 10 dnů.
Pouze ve specifických vybraných případech, je-li to nezbytně zapotřebí, může být léčba prodloužena,
ale musí být provázena patřičným klinických a laboratorním sledováním. Opakování léčby musí být
omezeno na minimum a pouze pro zvláštní, vybrané případy. Toto omezení se musí striktně
dodržovat, protože nelze bezpečně vyloučit možný rozvoj mutagenní aktivity metronidazolu a protože
v pokusech na zvířatech byl zaznamenán nárůst výskytu určitých tumorů.

Hepatotoxicita u pacientů s Cockayneovým syndromem
U pacientů s Cockayneovým syndromem byly při používání přípravků obsahujících metronidazol
určených k systémovému podání hlášeny případy závažné hepatotoxicity/akutního jaterního selhání,
včetně případů s fatálním důsledkem a velmi rychlým nástupem po zahájení léčby. Metronidazol se u
této skupiny pacientů nemá používat, pokud přínos nepřeváží riziko a pouze tehdy, jestliže není
k dispozici alternativní léčba. Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí, které je
nutné opakovat i během léčby a po jejím ukončení, dokud se jaterní funkce nevrátí do normálního
rozmezí nebo dokud není dosaženo výchozích hodnot. Jestliže dojde během léčby ke značnému
zvýšení hodnot testů jaterních funkcí, má být podávání léčivého přípravku ukončeno.

Pacienty s Cockayneovým syndromem je nutno upozornit, aby jakékoli symptomy možného
poškození jater oznámili neprodleně svému lékaři a aby přestali metronidazol používat (viz bod 4.8).

Prodloužená léčba metronidazolem může být provázena depresí kostní dřeně, což vede k poruše
hematopoezy. Projevy viz bod 4.8. Během prodloužené léčby je nutné pečlivě monitorovat krevní
obraz.

Pacienti mají být varováni, že metronidazol může ztmavit moč.

Pacienti mají být informováni, aby během léčby metronidazolem a po dobu nejméně 48 hodin po ní
nekonzumovali alkohol (viz bod 4.5).

Zvláštní upozornění/opatření týkající se pomocných látek

Tento léčivý přípravek obsahuje 322 mg sodíku ve 100 ml, což odpovídá 16,1 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Maximální denní dávka tohoto přípravku odpovídá podle WHO 241,5 % doporučeného maximálního
denního příjmu potravou.
Léčivý přípravek je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je třeba zvážit u osob s
dietou s nízkým obsahem sodíku.

Interference s laboratorními testy

Metronidazol interferuje se spektrofotometrickým stanovením hladin ALT, AST, LDH,
triacylglycerolů a glukosy ve smyslu snížení hodnot.
Metronidazol je vysoce absorbován na vlnové délce na které je stanovován nikotin-amid-adenin
dinukleotid (NADH). Proto zvýšená koncentrace jaterních enzymů může být metronidazolem
potlačena při průběžných metodách a cílová hodnota redukcí NADH snížena. Byly hlášeny neobvykle
nízké koncentrace jaterních enzymů, včetně nulových hodnot.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s jinými léčivými přípravky

Alkohol
Metronidazol inhibuje alkoholdehydrogenázu a ostatní enzymy zprostředkovávající oxidaci alkoholu.
U pacientů léčených metronidazolem a konzumujících alkohol byly pozorovány nežádoucí účinky,
podobné těm, které se objevují ve spojení s disulfiramem, tj. zrudnutí v obličeji, bolesti hlavy, nauzea,
úporné zvracení, břišní diskomfort, pocení (viz bod 4.4.).

Disulfiram
Současné podávání disulfiramu může vést ke stavům zmatenosti nebo dokonce psychotickým reakcím.
Kombinace obou látek musí být vyloučena.

Busulfan
Současné podávání s metronidazolem může vést k signifikantnímu zvýšení plazmatických koncentrací
busulfanu. Mechanizmus interakce nebyl dosud popsán. Současné podání s metronidazolem je nutno
vyloučit pro možnou těžkou toxicitu a mortalitu spojenou se zvýšením plazmatických hladin
busulfanu.

Takrolimus
Současné podávání s metronidazolem může vést ke zvýšení koncentrace takrolimu v krvi.
Předpokládaným mechanismem je inhibice metabolizmu takrolimusu v játrech pomocí CYP 450 3A4.
Takrolimus v krvi a renální funkce musí být často kontrolovány a podle nich upraveno dávkování,
zejména při zahájení či ukončování léčby metronidazolem u pacientů, kterým je takrolimus podáván
ve stabilních dávkách.

Kumarinové deriváty
Současná léčba s metronidazolem může zesílit jejich antikoagulační účinek a zvýšit riziko krvácení
jako důsledek sníženého odbourávání v játrech. Úprava dávek antikoagulancií může být nutná.

Lithium
Při současném podávání metronidazolu a lithiových solí je nutná zvýšená opatrnost, protože během
léčby metronidazolem byly pozorovány zvýšené sérové koncentrace lithia. Léčba lithiem má být před
podáním metronidazolu zkrácena nebo ukončena. Plazmatické koncentrace lithia, kreatininu a
elektrolytů mají být u pacientů léčených lithiem monitorovány, pokud souběžně dostávají
metronidazol.

Fenytoin
Metronidazol inhibuje metabolizmus současně podávaného fenytoinu, tj. plazmatické koncentrace
fenytoinu jsou zvýšené. Na druhou stranu při současném podávání s fenytoinem je účinnost
metronidazolu snížená.

Barbituráty
Fenobarbital může zvýšit metabolizmus metronidazolu v játrech, snižuje jeho plazmatický poločas na
hodiny.

Fluoruracil

Metronidazol inhibuje metabolizmus současně podaného fluoruracilu, tj. plazmatická koncentrace
fluoruracilu je zvýšená.

Cimetidin
Současně podávaný cimetidin může v izolovaných případech snížit eliminaci metronidazolu, což
následně vede ke zvýšení koncentrací metronidazolu v séru.

Karbamazepin
Metronidazol může potlačovat metabolizmus karbamazepinu a v důsledku vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací.

Cyklosporin
Během současné léčby cyklosporinem a metronidazolem existuje riziko zvýšení sérových koncentrací
cyklosporinu. Je nutná častá kontrola cyklosporinu a kreatininu.

Amiodaron
Při současném podávání metronidazolu s amiodaronem bylo hlášeno prodloužení intervalu QT a
torsade de pointes. Je-li amiodaron podáván současně s metronidazolem je vhodné sledovat na EKG
QT interval. Pacienty, kteří nejsou při léčbě hospitalizováni, je třeba upozornit, aby věnovali
pozornost příznakům, jako závratě, palpitace nebo mdloby, které mohou být známkou výskytu
torsades de pointes.

Mofetil-mykofenolát
Látky, které mění gastrointestinální flóru (např. antibiotika) mohou snižovat perorální biologickou
dostupnost přípravků kyseliny mykofenolové. Při současné léčbě s antiinfekčními léky se doporučuje
pečlivé klinické i laboratorní sledování známek sníženého imunosupresivního účinku kyseliny
mykofenolové.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečné použití metronidazolu během těhotenství nebylo doloženo. Některé studie ukazují zvýšený
počet malformací. V pokusech na zvířatech nevykazoval metronidazol teratogenní účinek (viz bod
5.3). Během prvního trimestru má být přípravek Metronidazol B. Braun použit pouze k léčbě
závažných, život ohrožujících infekcí v případě, kde není žádná bezpečnější alternativa. Během
druhého a třetího trimestru má být také přípravek Metronidazol B. Braun použit k léčbě infekcí pouze,
převyšuje-li přínos jednoznačně možné riziko.

Kojení
Vzhledem k tomu, že metronidazol prostupuje do lidského mateřského mléka a vzhledem k průkazu
karcinogenity metronidazolu u některých druhů zvířat (viz bod 5.3) a nejasnému riziku u člověka se
přípravek nemá podávat kojícím ženám. Pokud je jeho podání nezbytné, má být kojení během léčby
přerušeno. Vzhledem k prodlouženému poločasu metronidazolu se má kojení po skončení léčby
metronidazolem obnovit nejdříve až po 2-3 dnech.

Fertilita
Studie na zvířatech naznačují potenciální negativní vliv metronidazolu na mužský reprodukční systém
pouze v případech, kdy byly podávány vysoké dávky, významně přesahující maximální doporučenou
dávku pro člověka (viz bod 5.3.).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

I v případě správného používání může metronidazol změnit reaktivitu do té míry, že může být
narušena schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Toto platí ve zvýšené míře na
počátku léčby nebo v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti mají být informování o možném

riziku ospalosti, závratí, zmatenosti, ataxie, halucinacích, křečích nebo přechodné poruše zraku, má
jim být doporučeno, aby neřídili vozidla a neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou hlavně spojeny s prodlouženou dobou léčby nebo podáváním vysokých dávek.
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnují nauzeu, abnormální chuťové vjemy a genitální
kandidovou superinfekci. Mezi nejzávažnější pozorované nežádoucí účinky patří anafylaxe, včetně
anafylaktického šoku, závažné kožní reakce, encefalopatie, křeče, pseudomembranózní kolitida a
v případě dlouhotrvající léčby je nezbytné pomýšlet na riziko neuropatie a možný útlum krvetvorby.

V následujícím seznamu je k určení frekvence nežádoucích účinků použito následujících označení:

Velmi časté: ≥ Časté: ≥ 1/100 až < Méně časté: ≥ 1/1 000 až < Vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 Velmi vzácné: < 1/10 Není známo: (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: Pokles počtu leukocytů a trombocytů během léčby metronidazolem (leukopenie,
granulocytopenie, agranulocytóza, trombocytopenie), pancytopenie.
Není známo: Aplastická anémie.

Poruchy nervového systému
Velmi vzácné: Encefalopatie, bolest hlavy, ospalost, závrať, subakutní cerebrální syndrom (poruchy
rovnováhy a pohybu, ataxie, dysartrie, nystagmus, třes), aseptická meningitida.
Není známo: Somnolence nebo insomnie, myoklonus, křeče, periferní neuropatie projevující se
jako parestezie, bolest, abnormální pocity na kůži, brnění končetin.

Poruchy oka
Velmi vzácné: Poruchy vidění (diplopie, myopie).
Není známo: Okulogyrická krize, optická neuropatie/neuritida.

Poruchy ucha
Není známo: Porucha sluchu / ztráta sluchu (včetně senzorineurální), tinitus.
Srdeční poruchy
Vzácné: Změny na EKG například prodloužení QT intervalu.

Gastrointestinální poruchy
Není známo: Zvracení, nauzea, průjem, glositida a stomatitida, říhání s pocitem hořkosti v ústech,
tlak v epigastriu, kovová pachuť, povlak jazyka.
Dysfagie (způsobená účinkem metronidazolu na centrální nervovou soustavu),
pankreatitida.

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Tmavé zbarvení moče (způsobené metabolity metronidazolu).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné: Artralgie, myalgie.

Infekce a infestace
Časté: Genitální superinfekce kmeny Candida.

Vzácné: Pseudomembranózní kolitida, která se může objevit během léčby nebo po léčbě
a která se projevuje jako těžký přetrvávající průjem (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo: Iritace žíly (až tromboflebitida) po intravenózní aplikaci.
Stavy slabosti, horečka.

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné: Zvýšení hladiny aminotransferáz a bilirubinu v séru.
Není známo: Hepatitida, žloutenka.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: Alergické kožní reakce, např. pruritus, kopřivka.
Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (viz bod 4.4).
Není známo: Erythema multiforme.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Závažné akutní systémové hypersenzitivní reakce: anafylaxe až anafylaktický šok.
Není známo: Lehké až středně těžké hypersenzitivní reakce, např. kožní reakce, angioedém.

Poruchy metabolizmu a výživy
Není známo: Anorexie.

Psychiatrické poruchy
Velmi vzácné: Psychotické poruchy, včetně stavů zmatenosti, halucinace.
Není známo: Deprese.

U pacientů s Cockayneovým syndromem byly hlášeny případy závažné ireverzibilní
hepatotoxicity/akutního jaterního selhání, včetně případů s fatálními následky s velmi rychlým
nástupem po zahájení systémového podávání metronidazolu (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Jako známky a příznaky předávkování se mohou objevit nežádoucí účinky, které jsou uvedeny
v bodě 4.8.
Humánní letální dávka není známa.
V ojedinělých případech po perorálním podávání metronidazolu v dávce 6 - 10,4 g každý druhý den
po dobu 5–7 dní byly pozorovány neurotoxické projevy včetně křečí a periferní neuropatie.
Po jednorázovém podání 15 g metronidazolu se objevila nauzea, zvracení a ataxie.

Léčba

Neexistuje žádná specifická léčba nebo antidota při předávkování metronidazolem. V případě nutnosti
může být metronidazol účinně eliminován hemodialýzou. Peritoneální dialýza není účinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, imidazolové deriváty
ATC kód: J0IXD0l

Mechanismus účinku
Metronidazol sám o sobě je neúčinný. Jedná se o stabilní sloučeninu schopnou pronikat do
mikroorganismů. Za anaerobních podmínek se působením mikrobiální pyruvát-ferredoxin
oxidoreduktázy metronidazol mění na nitroso-radikály, které působí na DNA, přičemž dochází
k oxidaci ferredoxinu a flavodoxinu. Nitroso-radikály tvoří adukty se základními páry DNA, čímž
dochází ke štěpení řetězce DNA a následně k buněčné smrti mikroorganismu.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Účinnost metronidazolu závisí zejména na kvocientu maximální koncentrace v séru (Cmax) minimální
inhibiční koncentrace (MIC) relevantní pro příslušný mikroorganismus.

Hraniční hodnoty
K testování metronidazolu se používají obvyklé série ředění. K rozlišení citlivých mikroorganismů od
mikroorganismů rezistentních byly stanoveny následující minimální inhibiční koncentrace:

EUCAST (Evropská komise pro testování antimikrobiální citlivosti, verze 11) hraniční hodnoty
oddělující citlivé (S) od rezistentních organizmů (R) jsou následující:
Organismus Citlivý Rezistentní
Clostridium difficile1 ≤ 2 mg/ml > 2 mg/l
Ostatní gram pozitivní anaeroby (mimo Clostridioides
difficle) ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Gram negativní anaeroby ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Helicobacter pylori ≤ 8 mg/l > 8 mg/
Body zlomu, které nesouvisí s druhem IE2 IE1 Hraniční hodnota je založena na epidemiologické mezní hodnotě (ECOFF), která odlišuje populaci divokého typu od
izolátů se získanou rezistencí.
IE = Insufficient Evidence (nedostatečné důkazy), že organismus nebo skupina je vhodným cílem pro léčbu daným
přípravkem. MIC s komentářem, ale bez doprovodné kategorizace S, I nebo R může být hlášena.

Seznam citlivých a rezistentních mikroorganismů:

Obecně citlivé druhy
Anaeroby
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile°
Clostridium perfringens°∆
Fusobacterium spp.°
Peptoniphilus spp.°
Peptostreptococcus spp.°

Porphyromonas spp.°
Prevotella spp.
Veillonella spp. °
Ostatní mikroorganismy
Entamoeba histolytica°

Giardia lamblia°
Trichomonas vaginalis°

Druhy, u kterých může být problém se získanou rezistencí
Gramnegativní aeroby
Garnerella vaginalis
Helicobacter pylori
Inherentně rezistentní organismy
Všechny obligátní aeroby
Grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus spp.
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
Gramnegativní mikroorganismy
Enterobacteriaceae
Haemophilus spp.
° V době uveřejnění těchto tabulek nebyla k dispozici novější data. V základní literatuře,
publikovaných standardních odkazech a doporučeních terapie se citlivost příslušných kmenů
předpokládá.
Míra rezistence u pacientů po jedné předchozí léčbě již ≥ 50 %.
Δ Používají se pouze u pacientů alergických na penicilin.

Mechanismus rezistence na metronidazol
Mechanismus rezistence na metronidazol je známý pouze zčásti.

Předpokládané mechanismy rezistence k metronidazolu zahrnují:

1. pozměněné membránové proteiny ovlivňující permeabilitu
2. snížená aktivity pyruvát/ferredoxin oxidoreduktázy
3. přeměna metronidazolu pomocí nitroimidazol-reduktázy na méně toxické sloučeniny (netvoří se
nitroso radikály) -nižší interakce s DNA
4. produkce inaktivujících enzymů

U H. pylori je rezistence na metronidazol způsobena mutacemi genu, který kóduje NADPH
nitroreduktázu. Tyto mutace vedou k výměně aminokyselin, přičemž dochází k inaktivaci enzymu.
Proto se krok aktivace metronidazolu na aktivní nitroso-radikál neuskuteční.
Kmeny Bacteroides, které jsou rezistentní na metronidazol, mají geny kódující nitroimidazolové
reduktázy, které konvertují nitroimidazoly na aminoimidazoly. Proto je tvorba antibakteriálně
účinných nitroso-radikálů inhibována.
Existuje plná zkřížená rezistence mezi metronidazolem a jinými deriváty nitroimidazolu (tinidazol,
ornidazol, nimorazol).
Prevalence získané rezistence jednotlivých druhů se může lišit v závislosti na regionu a čase. Proto
zejména pro odpovídající léčbu závažných infekcí mají být k dispozici specifické místní informace
týkající se rezistence. Pokud existují pochybnosti o účinnosti metronidazolu z důvodu lokální
rezistence, je třeba vyhledat odbornou radu. Zvláště v případě závažných infekcí nebo selhání léčby je

nutná mikrobiologická diagnostika včetně stanovení druhu mikroorganismu a jeho citlivosti na
metronidazol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Metronidazol se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu a perorální biologická dostupnost po
perorálním podání je > 90 %. V důsledku toho stejná dávka v mg podaná i.v. a perorálně vede k
podobné expozici (AUC) při změně mezi intravenózním a perorálním podáváním.
Jelikož se Metronidazol B. Braun podává intravenózně, jeho biologická dostupnost je 100 %.

Distribuce
Po injekčním podání je metronidazol do tělesných tkání distribuován ve velkém rozsahu. Metronidazol
se objeví ve většině tělesných tkání a tekutin včetně žluči, kostí, cerebrálního abscesu,
cerebrospinálního moku, jater, slin, ejakulátu a vaginálního sekretu a dosahuje podobných koncentrací
jako v plazmě. Také prostupuje přes placentu a je přítomen v mléce kojících matek v koncentracích
odpovídajících sérovým koncentracím. Vazba na bílkoviny je nižší než 20 zdánlivý distribuční objem
se pohybuje od 0,65 do 0,71 l/kg u novorozenců a 0,51 až 1,1 l/kg u dospělých.

Biotransformace
Metronidazol je metabolizován v játrech oxidací postranních řetězců a tvorbou glukuronidů. Mezi jeho
metabolity patří produkty oxidace kyselin, hydroxyderiváty a glukuronidy. Hlavním metabolitem
v séru je hydroxylovaný metabolit, hlavním metabolitem v moči je metabolit kyseliny. Hlavní
metabolit metronidazolu 2-hydroxy methyl-5-nitroimidazol (hydroxymetabolit) vykazuje 30–68%
antimikrobiální aktivitu ve srovnání s metronidazolem.

Eliminace
Močí je vyloučeno asi 80 % látky; méně než 10 % v nezměněné formě. Malá množství jsou vyloučena
játry. Eliminační poločas je přibližně 8 (6-10) hodin.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin vede ke zpomalenému vylučování pouze nevýznamného stupně.
Poločas eliminace metronidazolu zůstává v přítomnosti renálního selhání nezměněn, avšak u
těchto pacientů dochází k hromadění metabolitů metronidazolu. Klinický význam této
skutečnosti v současné době není znám.

Opožděnou plazmatickou clearance a prodloužený poločas v séru (až 30 hodin) lze očekávat při
těžkých poruch funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podávání
U psů se toxický účinek po opakovaných dávkách projevil ataxií a třesem. Při výzkumech na opicích,
po podávání delším než 1 rok, byl prokázán nárůst hepatocelulární degenerace závislý na dávce.

Mutagenní a tumorigenní potenciál
Metronidazol měl prokazatelně karcinogenní účinky u myší a potkanů po dlouhodobém perorálním
podávání, podobné studie u křečků však přinesly negativní výsledky. Epidemiologické studie
nepřinesly žádný jednoznačný důkaz zvýšeného karcinogenního rizika u člověka.
Byl prokázán mutagenní účinek metronidazolu na bakterie in vitro. Studie prováděné na buňkách
savců in vitro a na buňkách hlodavců nebo lidských buňkách in vivo však nepřinesly dostatečný důkaz
mutagenních účinků. Některé studie vykazovaly mutagenní účinky, jiné byly negativní.

Reprodukční toxicita

Po opakovaném podávání metronidazolu potkanům po dobu 26 až 80 týdnů, byla dystrofie varlat a
prostaty pozorována pouze v případě vysokých dávek.
Při výzkumu u potkanů a králíků nebyl pozorován žádný teratogenní nebo embryotoxický účinek.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný.
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného.
Monohydrát kyseliny citronové.
Voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti před otevřením
roky

Doba použitelnosti po prvním otevření
Veškerý nepoužitý obsah musí být zlikvidován a nesmí být uchováván pro pozdější použití.

Doba použitelnosti po zředění podle návodu
Z mikrobiologického hlediska musí být roztok použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření, rekonstituci a naředění
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě
°C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání zředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

LDPE lahvička s víčkem se dvěma otvory vyplněnými pryžovou zátkou a uzavřenými hliníkovou fólií.
Velikost balení: 10 x 100 ml, 20 x 100 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky

Ostatní doporučení pro použití:
Pouze pro jednorázové použití. Lahvičku a veškerý nespotřebovaný obsah po použití zlikvidujte.

Pro přípravu infuzního roztoku může být přípravek zředěn roztokem 0,9 % chloridu sodného nebo 5%
glukózy.

Při přípravě je nutné dodržovat všechna pravidla aseptické přípravy.

Roztok při použití musí být čirý a bezbarvý nebo lehce nažloutlý a lahvička ani její uzávěr nesmí jevit
viditelné známky poškození.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Strasse 1
34212 Melsungen
Německo

Poštovní adresa:
34209 Melsungen, Německo
Telefon: +49/5661/71-Fax: +49/5661/71-
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/406/99-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 5.