Malarone junior Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

V doporučeném dávkování nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi atovachonem
a proguanilem.

V profylaktických klinických studiích, kde byly dávky přípravku Malarone podány dětem podle
tělesné hmotnosti, jsou nejnižší plazmatické hladiny atovachonu, proguanilu a cykloguanilu u dětí
obecně v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých (viz následující tabulka).

Nejnižší koncentrace atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v plazmě [průměr  SD, (rozpětí)]
během profylaxe přípravkem Malarone u dětí* a dospělých
Denní dávka kombinace
atovachon – proguanil-
HCl
[Tělesná hmotnost]
62,5 mg/25 mg
[11-20 kg]
125 mg/50 mg
[21-30 kg]
187,5 mg/75 mg
[31-40 kg]
250 mg/100 mg
Dospělí (>40 kg)
Atovachon (μg/ml)

Počet jedinců
2,2 + 1,1
(0,2-5,8)
n = 3,2 + 1,(0,2-10,9)
n = 4,1 + 1,(0,7-8,8)
n = 2,1 + 1,(0,1-5,7)
n = Proguanil (ng/ml)

Počet jedinců
12,3 + 14,(< 5,0-14,3)
n = 18,8 + 11,(< 5,0-87,0)
n = 26,8 +17,(5,1-55,9)
n = 26,8 + 14,(5,2-73,2)
n = Cykloguanil (ng/ml)
Počet jedinců
7,7 +7,(< 5,0-43,5)
n = 8,1 + 6,(< 5,0-44,1)
n = 8,7+7,(6,4-17,0)
n = 10,9 + 5,(5,0-37,8)
n = * Souhrnné údaje ze dvou studií

Absorpce

Atovachon je vysoce lipofilní sloučenina s nízkou rozpustností ve vodě. Přestože nejsou dostupné
žádné údaje o biologické dostupnosti u zdravých jedinců, u pacientů infikovaných HIV je absolutní
biologická dostupnost jednotlivé dávky 750 mg atovachonu užité s jídlem 21 % (90 % interval
spolehlivosti: 17 %-27 %).

Při užívání atovachonu zároveň s tučným jídlem dochází ke zvýšení rychlosti a rozsahu absorpce;
AUC se zvyšuje dvakrát až třikrát a Cmax pětkrát ve srovnání s užitím na lačno. Doporučuje se, aby
pacienti užívali přípravek Malarone Paediatric zároveň s jídlem nebo mléčným nápojem (viz bod 4.2).

Proguanil-hydrochlorid je rychle a extenzivně absorbován, a to bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem atovachonu a proguanilu je funkcí tělesné hmotnosti.

Atovachon se ve zvýšené míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %). Ve studiích in vitro však
nedochází k vytěsnění dalších léčiv vysoce vázaných na plazmatické proteiny, a proto lze interakce
vyplývající z vytěsnění z této vazby považovat za nepravděpodobné.

Po perorálním podání je distribuční objem atovachonu u dětí a dospělých přibližně 8,8 l/kg.

Proguanil je vázán na plazmatické bílkoviny ze 75 %. Po perorálním podání je distribuční objem
proguanilu u dospělých a dětí (> 5 kg) v rozsahu od 20 do 79 l/kg.

V lidské plazmě nebyla v přítomnosti jiné látky ovlivněna vazba ani atovachonu, ani proguanilu.

Biotransformace

Neexistuje žádný důkaz o tom, že by byl atovachon metabolizován. Většina látky (> 90 %) je
vylučována v nezměněné formě stolicí, pouze zanedbatelné množství látky je vylučováno močí.

Proguanil-hydrochlorid je částečně metabolizován, primárně cestou polymorfního cytochromu Pisoenzymu 2C19. Méně než 40 % je vyloučeno močí v nezměněné formě. Metabolity proguanil-
hydrochloridu, cykloguanil a 4-chlorfenylbiguanid, jsou také vylučovány močí.

Během podávání přípravku Malarone Junior v doporučených dávkách nemá rychlost proguanilového
metabolismu vliv na léčbu nebo profylaxi tropické malárie.

Eliminace

Eliminační poločas atovachonu u dětí je 1 až 2 dny.

Eliminační poločasy proguanilu a cykloguanilu jsou u dětí přibližně 12 až 15 hodin.

Po perorálním podání vzrůstá clearance atovachonu a proguanilu s rostoucí tělesnou hmotností a je
o téměř 70 % vyšší u 40kg jedinců ve srovnání se 20kg jedinci. Průměrná clearance se po perorálním
podání u pediatrických a dospělých pacientů s tělesnou hmotností 5 až 40 kg pohybuje od 0,5 do 6,l/h u atovachonu a od 8,7 do 64 l/h u proguanilu.

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin

U dětí s poruchou funkce ledvin nejsou žádné studie.

U dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou po perorálním podání
clearance a AUC atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů
s normální funkcí ledvin.

U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (< 30 ml/min/1,73 m2 jsou Cmax a AUC
atovachonu snížené o 64 %, resp. 54 %. U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je
eliminační poločas proguanilu (t1/2 39 hodin) a cykloguanilu (t1/2 37 hodin) prodloužen, což při
opakovaném podávání dávky může vést ke kumulaci léčiva (viz body 4.2 a 4.4).

Farmakokinetika u poruchy funkce jater

U dětí s poruchou funkce jater nejsou žádné studie.

Při expozici atovachonu ve srovnání se zdravými jedinci nedochází u dospělých pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce jater ke klinicky významným změnám.

U dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater dochází k 85 % zvýšení AUC
proguanilu, aniž by došlo ke změnám eliminačního poločasu, a dále dochází k 65 až 68 % snížení Cmax
a AUC cykloguanilu

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod
4.2).