Malarone junior Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimalarikum
ATC kód: P01BB
Mechanismus účinku

Léčivé látky obsažené v přípravku Malarone Junior, atovachon a proguanil-hydrochlorid, zasahují
dvěma odlišnými způsoby do biosyntézy pyrimidinů a tím i do syntézy nukleové kyseliny.

Mechanismus účinku atovachonu proti Plasmodium falciparum spočívá v inhibici mitochondriálního
transportu elektronů na úrovni komplexu cytochromu bc1, což vede k rozpadu mitochondriální
membrány.

Jedním z mechanismů účinku proguanilu je působení prostřednictvím jeho aktivního metabolitu
cykloguanilu, který inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, čímž je zabráněno syntéze
deoxythymidylátu. Samotný proguanil je účinný i proti Plasmodium falciparum, nezávisle na účinku
jeho metabolitu cykloguanilu. Na rozdíl od cykloguanilu může proguanil potencovat účinek
atovachonu na rozpad mitochondriální membrány. Tento mechanismus může přispívat
k synergickému účinku proti Plasmodium falciparum, pokud se atovachon a proguanil podávají
v kombinaci.

Mikrobiologie

Atovachon vykazuje účinnost proti Plasmodium spp. (in vitro IC50 proti Plasmodium falciparum je
0,23 až 1,43 ng/ml).

Zkřížená rezistence mezi atovachonem a antimalariky z jiných skupin léčiv nebyla zjištěna u více než
30 izolátů Plasmodium falciparum, u nichž byla prokázána in vitro rezistence proti chlorochinu (41 %
izolátů), chininu (32 % izolátů), meflochinu (29 % izolátů) a halofantrinu (48 % izolátů).

IC50 primárního metabolitu proguanilu (cykloguanilu) proti různým kmenům Plasmodium falciparum
in vitro je 4 až 20 ng/ml; in vitro byla pozorována i určitá aktivita proguanilu a dalšího metabolitu
4-chlorfenylbiguanidu, a to 600 až 3000 ng/ml).

V in vitro studiích s Plasmodium falciparum měla kombinace atovachonu a proguanilu synergický
účinek. Tato zvýšená účinnost oproti samostatným jednotlivým složkám byla prokázána v klinických
studiích u pacientů s normální i narušenou imunitou.

Klinická účinnost

Profylaxe

Účinnost u neimunních pediatrických cestovatelů nebyla stanovena přímo, ale lze ji odvodit
extrapolací výsledků bezpečnosti a účinnosti ze studií trvajících až 12 týdnů u pediatrických rezidentů
(semi-imunních) z endemických oblastí a z výsledků bezpečnosti a účinnosti jak u semi-imunních tak
i neimunních dospělých.

Údaje pro pediatrickou populaci jsou dostupné ze dvou klinických studií, které primárně hodnotily
bezpečnost přípravku Malarone Junior u (neimunních) cestovatelů do endemických oblastí. V těchto
studiích byl celkem 93 cestovatelům s tělesnou hmotností <40 kg podáván Malarone Junior a dalším
93 cestovatelům jiný profylaktický antimalarický režim (81 chlorochin / proguanil a 12 meflochin).
Většina cestovatelů jela do Afriky a průměrná délka pobytu byla mezi 2 a 3 týdny. U jedinců ve studii
nebyly zaznamenány žádné případy malárie.

Léčba

Otevřená randomizovaná studie s paralelním uspořádáním byla provedena v Gabonu u 200 dětí
s tělesnou hmotností 5 kg až < 11 kg s potvrzenou nekomplikovanou tropickou malárií. Léčba byla
prováděna buď tabletami Malarone Junior nebo suspenzí amodiachinu. V populaci intent-to-treat
(ITT) byl podíl vyléčení po 28 dnech ve skupině s přípravkem Malarone 87 % (87/100 jedinců).
V populaci per-protokol (PP) byl podíl vyléčení po 28 dnech ve skupině s přípravkem Malarone 95 %
(87/92 jedinců). Podíl vyléčených podle parazitologie byl ve skupině s přípravkem Malarone 88 %
u ITT populace, resp. 95 % u PP populace.