MALARONE JUNIOR - souhrn údajů a příbalový leták

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Malarone Junior potahované tablety
62,5 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje:
62,5 mg atovaquonum,
25 mg proguanili hydrochloridum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Kulaté bikonvexní růžové potahované tablety, na jedné straně vyraženo GX CG7.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Malarone Junior je fixní kombinace léčivých látek atovachonu a proguanil-hydrochloridu s účinkem
proti krevním a taktéž jaterním schizontům Plasmodium falciparum (tropická malárie).

Malarone Junior je indikován:
• k profylaxi tropické malárie u jedinců s tělesnou hmotností 11-40 kg.
• k léčbě akutní nekomplikované tropické malárie u dětí s tělesnou hmotností 5 kg až < 11 kg.

Informace týkající se léčby akutní nekomplikované tropické malárie u jedinců s tělesnou hmotností
11-40 kg najdete v souhrnu údajů o přípravku pro léčivý přípravek Malarone.

Malarone může být účinný proti Plasmodium falciparum rezistentním na jedno nebo více antimalarik.
Proto se Malarone zvláště doporučuje k profylaxi a léčbě tropické malárie v oblastech, o nichž je
známo, že je patogen rezistentní na jedno nebo více jiných antimalarik, a také k léčbě pacientů
postižených tropickou malárií v těchto oblastech.

Při léčbě je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny a místní informace o výskytu rezistence
na antimalarika. Oficiální pokyny obvykle zahrnují doporučení Světové zdravotnické organizace
a orgánů ochrany veřejného zdraví.

4.2. Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Denní dávka má být užívána současně s jídlem nebo mléčným nápojem (k zajištění maximální
absorpce), a to každý den přibližně ve stejnou denní dobu.

Jestliže pacient netoleruje potravu, může být přípravek Malarone Junior podán, avšak systémová
expozice atovachonu bude snížená. Pokud dojde v průběhu jedné hodiny po podání ke zvracení, má
být podána opakovaná dávka.

Tablety Malarone Junior je vhodné spolknout celé. Vzniknou-li potíže při dávkování malým dětem,
lze tablety rozdrtit a smíchat s potravou nebo mléčným nápojem těsně před podáním.

Dávkování

Dávkování pro profylaxi i léčbu akutní nekomplikované tropicé malárie u dětí je založeno na tělesné
hmotnosti.

Profylaxe

Dávka u jedinců s tělesnou hmotností od 11 do 40 kg

Dávka /den
Tělesná hmotnost
(kg)
Atovachon
(mg)
Proguanil
(mg)
Počet potahovaných tablet
11-20 62,5 25 Jedna potahovaná tableta přípravku
Malarone Junior
21-30 125 50 Dvě potahované tablety přípravku Malarone
Junior
31-40 187,5 75 Tři potahované tablety přípravku Malarone
Junior
> 40 250 100 Jedinci >40 kg dostanou jednu potahovanou
tabletu přípravku Malarone (250 mg/mg) denně
Viz SPC pro potahované tablety Malarone
(250 mg/100 mg)

Bezpečnost a účinnost přípravku Malarone Junior pro profylaxi tropické malárie u dětí s tělesnou
hmotností nižší než 11 kg nebyly stanoveny.

Profylaktické podávání se má:
• zahájit 24 nebo 48 hodin před odjezdem do oblasti s endemickým výskytem malárie,
• pokračovat během celého pobytu,
• pokračovat ještě 7 dnů po návratu z této oblasti.

Bezpečnost a účinnost přípravku Malarone Junior byly u rezidentů (semi-imunních) z endemických
oblastí stanoveny ve studiích trvajících až 12 týdnů (viz bod 5.1).
U neimunních jedinců byla průměrná doba expozice v klinických studiích 27 dní.

Léčba

Dávkování u jedinců s tělesnou hmotností od 5 do <11 kg

Dávka /den
Tělesná
hmotnost (kg)
Atovachon
(mg)
Proguanil
(mg)
Dávkovací režim
5-8 125 50 Dvě potahované tablety přípravku Malarone
Junior denně po dobu 3 po sobě jdoucích dnů
9-10 187,5 75 Tři potahované tablety přípravku Malarone
Junior denně po dobu 3 po sobě jdoucích dnů
≥ 11 Viz SPC přípravku Malarone (250 mg/100 mg)

Bezpečnost a účinnost přípravku Malarone Junior pro léčbu tropické malárie u dětí s tělesnou
hmotností nižší než 5 kg nebyly stanoveny.

U jedinců s tělesnou hmotností 11 kg a více je první volbou léčby akutní nekomplikované tropické
malárie léčivý přípravek Malarone (250 mg/100 mg). Doporučené dávkování v tomto rozpětí tělesné
hmotnosti viz SPC přípravku Malarone. Tablety Malarone jsou čtyřikrát silnější než tablety Malarone
Junior.

V případě, že nejsou dostupné potahované tablety Malarone, lze použít potahované tablety Malarone
Junior.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater

U dětí s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné studie. Z farmakokinetických studií u dospělých
však vyplývá, že u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava
dávkování. Ačkoliv u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly žádné studie prováděny, nejsou
pravděpodobně zapotřebí žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávkování (viz bod 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

U dětí s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné studie. Z farmakokinetických studií
u dospělých však vyplývá, že u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není
nutná úprava dávkování. Vzhledem k nedostatku informací o vhodném dávkování je Malarone Junior
kontraindikován k profylaxi malárie u dospělých a dětí s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu <30 ml/min; viz body 4.3 a 5.2).

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Profylaktická léčba tropické malárie přípravekm Malarone Junior je u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) kontraindikována.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Osoby užívající přípravek Malarone Junior k profylaxi nebo léčbě tropické malárie mají opakovaně
užít dávku, došlo-li v průběhu jedné hodiny po požití ke zvracení. V případě průjmu je možné
pokračovat v běžném dávkování. U jedinců s průjmem nebo zvracením může být snížena absorpce
atovachonu. V klinických studiích profylaxe malárie však u osob s průjmy nebo zvracením nebylo
zaznamenáno snížení účinnosti přípravku Malarone. Podobně jako u jiných antimalarik se doporučuje
osobám s průjmy nebo zvracením pokračovat v prevenci malárie užíváním osobních ochranných
prostředků (repelenty, ochranné sítě proti komárům).

U pacientů s akutní tropickou malárií, kteří mají průjem nebo zvracejí, má být zvážena alternativní
léčba. Je-li přípravek Malarone použit k léčbě těchto pacientů, má být pečlivě monitorována
parazitemie a klinické projevy pacienta.

Hodnocení přípravku Malarone v léčbě mozkové malárie nebo dalších závažných manifestací
komplikujících malárii jako hyperparazitemie, plicní edém nebo renální selhání nebylo prováděno.

U pacientů užívajících Malarone byly ojediněle hlášeny závažné alergické reakce (včetně
anafylaktické reakce). U pacientů, u kterých se alergické reakce (viz bod 4.8) vyskytnou, má být
podávání přípravku Malarone ihned ukončeno a má být zahájena odpovídající léčba.

Bylo prokázáno, že přípravek Malarone není účinný proti hypnozoitům Plasmodium vivax, protože
k relapsu onemocnění došlo obvykle v případech, kdy malárie vyvolaná Plasmodium vivax byla léčena
pouze samostatným přípravkem Malarone. U osob cestujících do oblastí s výrazným nebezpečím
nákazy malárie způsobenou Plasmodium vivax nebo Plasmodium ovale a také u pacientů, u kterých
došlo k nákaze malárií způsobenou jedním z těchto parazitů, je nutná případná léčba dalšími léčivy,
která jsou účinná proti hypnozoitům.

V případě recidivy tropické malárie po léčbě přípravkem Malarone Junior nebo při selhání
chemoprofylaxe přípravkem Malarone Junior, mají být pacienti léčeni jiným krevním schizonticidem,
protože tyto případy mohou naznačovat rezistenci parazita.

U pacientů užívajících současně tetracykliny musí být parazitemie pečlivě monitorována (viz bod 4.5).

Je-li to možné, je nutno se vyhnout současnému podávání přípravku Malarone a látky efavirenz nebo
potencovaného inhibitoru proteázy (viz bod 4.5).

Současné podávání přípravku Malarone a rifampicinu nebo rifabutinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současné podávání s metoklopramidem se nedoporučuje. Má být podáno jiné antiemetikum (viz bod
4.5).

Opatrnosti je třeba, když se zahajuje nebo ukončuje profylaxe nebo léčba malárie přípravkem
Malarone u pacientů chronicky léčených warfarinem a jinými antikoagulancii na bázi kumarinu (viz
bod 4.5).

Atovachon může zvýšit plazmatické hladiny etoposidu a jeho metabolitů (viz bod 4.5).

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje, pokud je
to možné, použít k léčbě akutní tropické malárie jinou alternativní léčbu než léčbu přípravkem
Malarone (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Malarone Junior v profylaxi malárie u dětí s tělesnou
hmotností nižší než 11 kg, nebo v léčbě malárie u dětí s tělesnou hmotností nižší než 5 kg nebyly
stanoveny.

Malarone Junior není indikován k léčbě akutní nekomplikované tropické malárie u jedinců s tělesnou
hmotností 11-40 kg. U těchto jedinců se má použít léčivý přípravek Malarone (atovachon 250 mg/
proguanil-hydrochlorid 100 mg) (viz bod 4.2).

Malarone Junior obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, je tedy téměř
„bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání rifampicinu nebo rifabutinu se nedoporučuje, jelikož vede k poklesu
plazmatických koncentrací atovachonu o přibližně 50 %, resp. 34 % (viz bod 4.4).

Současná léčba s metoklopramidem byla spojena s výrazným snížením (přibližně 50 %) plazmatické
koncentrace atovachonu (viz bod 4.4). Má být podána jiná antiemetická léčba.

Ačkoli některé děti dostávaly současně přípravek Malarone Junior a metoklopramid v klinických
studiích bez průkazu snížené ochrany proti malárii, možnost klinicky závažné lékové interakce nelze
vyloučit.

Bylo pozorováno snížení koncentrace atovachonu až o 75 % při podání s efavirenzem nebo
potencovaným inhibitorem proteázy. Této kombinaci je třeba se vyhnout, kdykoliv je to možné (viz
bod 4.4).

Proguanil může zvýšit antikoagulační účinek warfarinu a příbuzných antikoagulancií na bázi
kumarinu, což může vést ke zvýšení rizika vzniku hemoragií. Mechanismus této možné lékové
interakce nebyl zjištěn. Opatrnosti je třeba, když se zahajuje nebo ukončuje profylaxe nebo léčba
malárie kombinací atovachon-proguanil u pacientů na kontinuální perorální léčbě antikoagulancii.
V průběhu léčby kombinací atovachon-proguanil nebo po ukončení léčby má být dávka perorálního
antikoagulancia přizpůsobena dle výsledku INR.

Současná léčba s tetracyklinem byla spojena se snížením plazmatické koncentrace atovachonu.

Souběžné podání atovachonu v dávkách 45 mg/kg/den dětem (n = 9) s akutní lymfoblastickou
leukemií v profylaxi PCP bylo spojeno se zvýšením plazmatických koncentrací (AUC) o medián
8,6 % (p = 0,055) u etoposidu a o 28,4 % (p = 0,031) u jeho metabolitu etoposid katecholu (ve
srovnání se souběžným podáním etoposidu a kombinace sulfamethoxazolu a trimethoprimu).
U pacientů, kteří jsou současně léčeni etoposidem, je třeba opatrnosti (viz bod 4.4).

Proguanil je primárně metabolizován enzymem CYP2C19. Avšak potenciální farmakokinetické
interakce s jinými substráty, inhibitory (např. moklobemidem, fluvoxaminem), nebo induktory (např.
artemisinem, karbamazepinem) enzymu CYP2C19 nejsou známé (viz bod 5.2).

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost současného podávání atovachonu a proguanil-hydrochloridu těhotným ženám nebyla
stanovena a možné riziko není známo.

Studie reprodukční toxicity u zvířat neodhalily u této kombinace žádné teratogenní účinky. Jednotlivé
složky neměly vliv na průběh porodu nebo pre- a postnatální vývoj. V průběhu studie teratogenity
u gravidních králičích samic byly pozorovány známky toxicity u matek (viz bod 5.3).

Podání přípravku Malarone Junior v období těhotenství má být zvažováno jen tehdy, kdy
předpokládaný prospěch pro matku převáží možná rizika pro plod.

Účinek proguanilu je zprostředkován inhibicí dihydrofolátreduktázy v těle parazita. Neexistují žádné
klinické údaje naznačující, že by užívání doplňků s obsahem folátů ovlivňovalo účinnost přípravku.
Ženy ve fertilním věku užívající doplňky s obsahem folátů k prevenci vzniku defektů nervového
systému u plodu mohou v užívání pokračovat i během léčby přípravkem Malarone Junior.

Kojení

V preklinických studiích na potkanech odpovídala koncentrace atovachonu v mléce 30 % koncentrací
naměřených v plazmě samic. Dosud není známo, zda se atovachon vylučuje do lidského mateřského
mléka.

Proguanil je v malém množství vylučován do mateřského mléka.

Kojící ženy nemají přípravek Malarone Junior užívat.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po podání přípravku byl hlášen výskyt závratí. Pacienti mají být varováni, že v případě výskytu
závratí, nesmí řídit motorové vozidlo, obsluhovat stroje nebo vykonávat jinou činnost, která by mohla
ohrozit je nebo jiné osoby.

4.8. Nežádoucí účinky

V klinických studiích hodnotících přípravek Malarone Junior v profylaxi tropické malárie dostávalo
357 dětí nebo dospívajících s tělesnou hmotností 11 až 40 kg tablety Malarone Junior. Většina z nich
byli rezidenti z endemických oblastí a užívali Malarone Junior po dobu přibližně 12 týdnů. Ostatní
byli jedinci cestující do endemických oblastí a většinou užívali tablety Malarone Junior po dobu 2-týdnů.

Otevřené klinické studie zkoumající léčbu dětí s tělesnou hmotností 5 kg až <11 kg naznačily, že
profil bezpečnosti je podobný bezpečnostnímu profilu u dětí s tělesnou hmotností mezi 11 kg a 40 kg
a profilu u dospělých.

Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u dětí jsou omezené. Zejména nebyl studován dlouhodobý vliv
přípravku Malarone na růst, pubertu a celkový vývoj.

V klinických studiích přípravku Malarone v léčbě tropické malárie byly nejčastěji hlášenými
nežádoucí účinky bolest břicha, bolest hlavy, anorexie, nauzea, zvracení, průjem a kašel.

V klinických studiích hodnotících přípravek Malarone v profylaxi tropické malárie byly nejčastěji
hlášenými nežádoucí účinky bolest hlavy, bolest břicha a průjem.

Následující tabulka uvádí souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny jako podezřelé (alespoň
možné) v souvislosti s léčbou kombinací atovachon-proguanil v rámci klinických studií, a spontánních
postmarketingových hlášení. Následující výčet je seřazen podle klasifikace četnosti výskytu: velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); méně časté (≥ 1/1000 až <1/100) vzácné (≥ 1/10000 až
<1/1000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).



Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Není známoPoruchy krve
a lymfatického
systému
anemie
neutropenie pancytopenie
Poruchy
imunitního
systému
alergické
reakce
angioedémanafylaxe (viz
bod 4.4)
vaskulitidaPoruchy
metabolismu
a výživy
hyponatremieanorexie

zvýšení
hladin
amyláz
Psychiatrické
poruchy
abnormální
sny
deprese
úzkost halucinace

panické ataky
pláč
noční můry
psychotické
poruchy
Poruchy
nervového
systému
bolest
hlavy
nespavost
závratě
záchvaty
Srdeční poruchy palpitace tachykardie
Gastrointestinální
poruchy
nauzeazvracení
průjem
bolesti
břicha

stomatitida žaludeční
nevolnostulcerace v dutině
ústníPoruchy jater
a žlučových cest
zvýšení hladin
jaterních
enzymů hepatitida
cholestázaPoruchy kůže
a podkožní tkáně
pruritus
vyrážka
vypadávání
vlasů
kopřivka
Stevens-Johnsonův
syndrom
erythema
multiforme
puchýře
olupování kůže
reakce
fotosensitivity
Celkové poruchy
a reakce v místě
podání
horečka


Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
kašel



Četnost získaná z informací o atovachonu. Pacienti účastnící se klinických studií s atovachonem
obdrželi vyšší dávky a často měli komplikace spojené s pokročilou infekcí virem lidské
imunodeficience (HIV). Tyto příhody by mohly být pozorovány s nižší četností nebo vůbec
v klinických studiích s kombinací atovachon-proguanil.
Pozorované u postmarketingových spontánních hlášení, jejichž četnost je proto neznámá.
Pozorované u proguanilu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

S předávkováním přípravku Malarone je nedostatek zkušeností k předpovědi následků nebo k navržení
specifické léčby. Avšak u hlášených případů předávkování atovachonem byly pozorované účinky
v souladu se známými nežádoucími účinky přípravku. Pokud dojde k předávkování, pacient má být
monitorován a léčen standardní podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimalarikum
ATC kód: P01BB
Mechanismus účinku

Léčivé látky obsažené v přípravku Malarone Junior, atovachon a proguanil-hydrochlorid, zasahují
dvěma odlišnými způsoby do biosyntézy pyrimidinů a tím i do syntézy nukleové kyseliny.

Mechanismus účinku atovachonu proti Plasmodium falciparum spočívá v inhibici mitochondriálního
transportu elektronů na úrovni komplexu cytochromu bc1, což vede k rozpadu mitochondriální
membrány.

Jedním z mechanismů účinku proguanilu je působení prostřednictvím jeho aktivního metabolitu
cykloguanilu, který inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, čímž je zabráněno syntéze
deoxythymidylátu. Samotný proguanil je účinný i proti Plasmodium falciparum, nezávisle na účinku
jeho metabolitu cykloguanilu. Na rozdíl od cykloguanilu může proguanil potencovat účinek
atovachonu na rozpad mitochondriální membrány. Tento mechanismus může přispívat
k synergickému účinku proti Plasmodium falciparum, pokud se atovachon a proguanil podávají
v kombinaci.

Mikrobiologie

Atovachon vykazuje účinnost proti Plasmodium spp. (in vitro IC50 proti Plasmodium falciparum je
0,23 až 1,43 ng/ml).

Zkřížená rezistence mezi atovachonem a antimalariky z jiných skupin léčiv nebyla zjištěna u více než
30 izolátů Plasmodium falciparum, u nichž byla prokázána in vitro rezistence proti chlorochinu (41 %
izolátů), chininu (32 % izolátů), meflochinu (29 % izolátů) a halofantrinu (48 % izolátů).

IC50 primárního metabolitu proguanilu (cykloguanilu) proti různým kmenům Plasmodium falciparum
in vitro je 4 až 20 ng/ml; in vitro byla pozorována i určitá aktivita proguanilu a dalšího metabolitu
4-chlorfenylbiguanidu, a to 600 až 3000 ng/ml).

V in vitro studiích s Plasmodium falciparum měla kombinace atovachonu a proguanilu synergický
účinek. Tato zvýšená účinnost oproti samostatným jednotlivým složkám byla prokázána v klinických
studiích u pacientů s normální i narušenou imunitou.

Klinická účinnost

Profylaxe

Účinnost u neimunních pediatrických cestovatelů nebyla stanovena přímo, ale lze ji odvodit
extrapolací výsledků bezpečnosti a účinnosti ze studií trvajících až 12 týdnů u pediatrických rezidentů
(semi-imunních) z endemických oblastí a z výsledků bezpečnosti a účinnosti jak u semi-imunních tak
i neimunních dospělých.

Údaje pro pediatrickou populaci jsou dostupné ze dvou klinických studií, které primárně hodnotily
bezpečnost přípravku Malarone Junior u (neimunních) cestovatelů do endemických oblastí. V těchto
studiích byl celkem 93 cestovatelům s tělesnou hmotností <40 kg podáván Malarone Junior a dalším
93 cestovatelům jiný profylaktický antimalarický režim (81 chlorochin / proguanil a 12 meflochin).
Většina cestovatelů jela do Afriky a průměrná délka pobytu byla mezi 2 a 3 týdny. U jedinců ve studii
nebyly zaznamenány žádné případy malárie.

Léčba

Otevřená randomizovaná studie s paralelním uspořádáním byla provedena v Gabonu u 200 dětí
s tělesnou hmotností 5 kg až < 11 kg s potvrzenou nekomplikovanou tropickou malárií. Léčba byla
prováděna buď tabletami Malarone Junior nebo suspenzí amodiachinu. V populaci intent-to-treat
(ITT) byl podíl vyléčení po 28 dnech ve skupině s přípravkem Malarone 87 % (87/100 jedinců).
V populaci per-protokol (PP) byl podíl vyléčení po 28 dnech ve skupině s přípravkem Malarone 95 %
(87/92 jedinců). Podíl vyléčených podle parazitologie byl ve skupině s přípravkem Malarone 88 %
u ITT populace, resp. 95 % u PP populace.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

V doporučeném dávkování nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi atovachonem
a proguanilem.

V profylaktických klinických studiích, kde byly dávky přípravku Malarone podány dětem podle
tělesné hmotnosti, jsou nejnižší plazmatické hladiny atovachonu, proguanilu a cykloguanilu u dětí
obecně v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých (viz následující tabulka).

Nejnižší koncentrace atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v plazmě [průměr  SD, (rozpětí)]
během profylaxe přípravkem Malarone u dětí* a dospělých
Denní dávka kombinace
atovachon – proguanil-
HCl
[Tělesná hmotnost]
62,5 mg/25 mg
[11-20 kg]
125 mg/50 mg
[21-30 kg]
187,5 mg/75 mg
[31-40 kg]
250 mg/100 mg
Dospělí (>40 kg)
Atovachon (μg/ml)

Počet jedinců
2,2 + 1,1
(0,2-5,8)
n = 3,2 + 1,(0,2-10,9)
n = 4,1 + 1,(0,7-8,8)
n = 2,1 + 1,(0,1-5,7)
n = Proguanil (ng/ml)

Počet jedinců
12,3 + 14,(< 5,0-14,3)
n = 18,8 + 11,(< 5,0-87,0)
n = 26,8 +17,(5,1-55,9)
n = 26,8 + 14,(5,2-73,2)
n = Cykloguanil (ng/ml)
Počet jedinců
7,7 +7,(< 5,0-43,5)
n = 8,1 + 6,(< 5,0-44,1)
n = 8,7+7,(6,4-17,0)
n = 10,9 + 5,(5,0-37,8)
n = * Souhrnné údaje ze dvou studií

Absorpce

Atovachon je vysoce lipofilní sloučenina s nízkou rozpustností ve vodě. Přestože nejsou dostupné
žádné údaje o biologické dostupnosti u zdravých jedinců, u pacientů infikovaných HIV je absolutní
biologická dostupnost jednotlivé dávky 750 mg atovachonu užité s jídlem 21 % (90 % interval
spolehlivosti: 17 %-27 %).

Při užívání atovachonu zároveň s tučným jídlem dochází ke zvýšení rychlosti a rozsahu absorpce;
AUC se zvyšuje dvakrát až třikrát a Cmax pětkrát ve srovnání s užitím na lačno. Doporučuje se, aby
pacienti užívali přípravek Malarone Paediatric zároveň s jídlem nebo mléčným nápojem (viz bod 4.2).

Proguanil-hydrochlorid je rychle a extenzivně absorbován, a to bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem atovachonu a proguanilu je funkcí tělesné hmotnosti.

Atovachon se ve zvýšené míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %). Ve studiích in vitro však
nedochází k vytěsnění dalších léčiv vysoce vázaných na plazmatické proteiny, a proto lze interakce
vyplývající z vytěsnění z této vazby považovat za nepravděpodobné.

Po perorálním podání je distribuční objem atovachonu u dětí a dospělých přibližně 8,8 l/kg.

Proguanil je vázán na plazmatické bílkoviny ze 75 %. Po perorálním podání je distribuční objem
proguanilu u dospělých a dětí (> 5 kg) v rozsahu od 20 do 79 l/kg.

V lidské plazmě nebyla v přítomnosti jiné látky ovlivněna vazba ani atovachonu, ani proguanilu.

Biotransformace

Neexistuje žádný důkaz o tom, že by byl atovachon metabolizován. Většina látky (> 90 %) je
vylučována v nezměněné formě stolicí, pouze zanedbatelné množství látky je vylučováno močí.

Proguanil-hydrochlorid je částečně metabolizován, primárně cestou polymorfního cytochromu Pisoenzymu 2C19. Méně než 40 % je vyloučeno močí v nezměněné formě. Metabolity proguanil-
hydrochloridu, cykloguanil a 4-chlorfenylbiguanid, jsou také vylučovány močí.

Během podávání přípravku Malarone Junior v doporučených dávkách nemá rychlost proguanilového
metabolismu vliv na léčbu nebo profylaxi tropické malárie.

Eliminace

Eliminační poločas atovachonu u dětí je 1 až 2 dny.

Eliminační poločasy proguanilu a cykloguanilu jsou u dětí přibližně 12 až 15 hodin.

Po perorálním podání vzrůstá clearance atovachonu a proguanilu s rostoucí tělesnou hmotností a je
o téměř 70 % vyšší u 40kg jedinců ve srovnání se 20kg jedinci. Průměrná clearance se po perorálním
podání u pediatrických a dospělých pacientů s tělesnou hmotností 5 až 40 kg pohybuje od 0,5 do 6,l/h u atovachonu a od 8,7 do 64 l/h u proguanilu.

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin

U dětí s poruchou funkce ledvin nejsou žádné studie.

U dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou po perorálním podání
clearance a AUC atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů
s normální funkcí ledvin.

U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (< 30 ml/min/1,73 m2 jsou Cmax a AUC
atovachonu snížené o 64 %, resp. 54 %. U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je
eliminační poločas proguanilu (t1/2 39 hodin) a cykloguanilu (t1/2 37 hodin) prodloužen, což při
opakovaném podávání dávky může vést ke kumulaci léčiva (viz body 4.2 a 4.4).

Farmakokinetika u poruchy funkce jater

U dětí s poruchou funkce jater nejsou žádné studie.

Při expozici atovachonu ve srovnání se zdravými jedinci nedochází u dospělých pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce jater ke klinicky významným změnám.

U dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater dochází k 85 % zvýšení AUC
proguanilu, aniž by došlo ke změnám eliminačního poločasu, a dále dochází k 65 až 68 % snížení Cmax
a AUC cykloguanilu

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod
4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podání

Nálezy zjištěné ve studiích toxicity po opakovaném podávání kombinace atovachon
proguanil-hydrochlorid souvisely jen s proguanilem v dávkách, které se výrazně nelišily od
očekávaných dávek klinických. Vzhledem k tomu, že proguanil je široce a bezpečně používán k léčbě
a profylaxi malárie v dávkách podobných dávce v kombinaci, lze tento nález považovat pro klinické
použití za málo relevantní.

Studie reprodukční toxicity

Ve studiích hodnotících vliv kombinovaného přípravku na potkany a králíky nebyl prokázán
teratogenní účinek. Nejsou dostupné údaje týkající se působení této kombinace na fertilitu nebo
prenatální a postnatální vývoj, ale studie s jednotlivými složkami přípravku Malarone Junior
neprokázaly účinek na tyto parametry. Studie teratogenity u králíků, kterým byl podáván
kombinovaný přípravek, ukázaly nevysvětlitelnou toxicitu u matek pozorovanou po systémové
expozici obdobné expozici v klinických studiích na lidech.

Mutagenita

V širokém rozpětí studií hodnotících mutagenitu jednotlivých látek nebyly prokázány mutagenní
vlastnosti atovachonu ani proguanilu.

Studie hodnotící mutagenní vlastnosti obou látek podaných současně nebyly prováděny.

Cykloguanil, aktivní metabolit proguanilu, byl rovněž negativní v Amesově testu, ale byl pozitivní
v testu "myšího lymfomu" a v testu "myšího mikronukleu". Tyto pozitivní účinky cykloguanilu
(antagonisty dihydrofolátu) byly významně sníženy nebo zrušeny při suplementaci kyseliny listové.

Kancerogenita

Studie hodnotící onkogenicitu samotného atovachonu u myší prokázaly zvýšenou incidenci
hepatocelulárního adenomu a karcinomu. U potkanů nebyly podobné nálezy pozorovány a testy
mutagenity byly negativní. Tyto nálezy se zdají být následkem vrozené citlivosti myší na atovachon
a jsou pokládané za irelevantní v klinických situacích.

Studie onkogenicity samotného proguanilu neprokázaly kancerogenitu u potkanů a myší.

Studie onkogenicity proguanilu v kombinaci s atovachonem nebyly prováděny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Poloxamer Mikrokrystalická celulosa
Hyprolosa
Povidon KSodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) (Ph. Eur.)
Magnesium-stearát (Ph. Eur.)

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Makrogol Makrogol
6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

let.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC-hliníkový/papírový blistr zabezpečený proti otevření dětmi obsahující 12 tablet.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
80700 München
Service Tel.: 0800 1 22 33 Service Fax: 0800 1 22 33 E-Mail: produkt.info@gsk.com
http://www.glaxosmithkline.de


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

40274.01.

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum registrace přípravku: 24. 2. Datum prodloužení registrace: 11. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Září

11. VÝDEJ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.