Imbruvica Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Ibrutinib je po perorálním podání rychle absorbován s mediánem hodnoty Tmax1 až 2 hodiny.
Absolutní biologická dostupnost nalačno vpřípadě kombinace sjídlem. Farmakokinetika ibrutinibu se významně neliší u pacientů s různými B-
buněčnými malignitami. Expozice ibrutinibu se zvyšuje s dávkou až do 840mg. Hodnota AUC v
rovnovážném stavu pozorovaná u pacientů při dávce 560 mg činila 953 ± 705ng h/ml směrodatná odchylkaporovnání se stavem 30minut před, 30minut po obsahem tuků.
Rozpustnost ibrutinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnostnižší. U zdravýchjedinců,
kterým byla podána jedna dávka 560 mg ibrutinibu nalačnopo užívání omeprazolu vdávce 40 mg
jedenkrát denně po dobu 5 dní, vporovnání se samotným ibrutinibem, byly geometrické střední
poměry AUClast, a Cmax.
Distribuce
Reverzibilní vazba ibrutinibu na lidské plazmatické proteiny in vitročinila 97,3%, bez závislosti na
koncentraci v rozmezí od 50 do1000ng/ml. Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu
Metabolismus
Ibrutinib je primárně metabolizován enzymem CYP3A4 za vzniku dihydrodiolového metabolitu s
inhibiční aktivitou vůči BTK přibližně 15krát nižší,nežje aktivita ibrutinibu. Podíl CYP2D6 na
metabolizmu ibrutinibu je minimální.
Z tohoto důvodu nejsou nutná žádná bezpečnostní opatření u pacientů s různými genotypy CYP2DEliminace
Zdánlivá clearance Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značeného [14C]-ibrutinibu zdravým jedincům bylo
přibližně 90%radioaktivity vyloučeno do 168 hodin, přičemž většina <10%močí. Nezměněný ibrutinib tvořil přibližně 1%radioaktivně značeného exkrečního produktu
ve stolici a v moči nebyl přítomen.
Zvláštní populace
Starší osoby
Populační farmakokinetika ukázala, že věk nemá významný vliv na clearance ibrutinibu z cirkulace.
Pediatrická populace
Farmakokinetické údaje ukazují, že expozice ibrutinibu u dětí srelabovaným nebo refrakterním non-
Hodgkinským lymfomem ze zralých B-buněkve věku 12let a starších léčených denní dávkou
329mg/m2 a u dětí ve věku 3roky až méně než 12let léčených denní dávkou 440mg/m2byly obecně
vrozmezí expozic pozorovaných u dospělých pacientů, jimž se podávala denní dávka 560mg.
Pohlaví
Údaje z populační farmakokinetiky ukázaly, že pohlaví nemá významný vliv na clearance ibrutinibu z
cirkulace.
Rasa
Nejsou kdispozici dostatečná data kvyhodnocení vlivu rasy na farmakokinetiku ibrutinibu.
Tělesná hmotnost
Údaje z populační farmakokinetiky ukazují, že tělesná hmotnost 83 [19 kg]Porucha funkce ledvin
Ibrutinib má minimální renální clearance; vylučování metabolitů močí činí <10%dávky. U pacientů s
poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické studie. U pacientů se těžkou poruchou
funkce ledvin nebo u pacientů na dialýze nejsou k dispozici žádné údajePorucha funkce jater
Ibrutinib je metabolizován v játrech. Byla provedena studie u neonkologickýchpacientůsporuchou
funkcejater, kterým byla nalačno podána jednorázová dávka 140mg léčivého přípravku. Vlivporuchy
funkce jater se podstatně lišil mezi jednotlivci, ale vprůměru bylopozorováno2,7násobné,
8,2násobné, respektive 9,8násobnézvýšení expoziceporuchou funkcejater. Volná frakce ibrutinibu se zvyšovala s mírou poruchy funkce, a dosáhla
hodnoty 3,0,3,8,resp. 4,8%u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater oproti
3,3%v plazmě odpovídajících zdravých kontrol v rámci této studie. Odpovídající zvýšení expozice
jater se odhaduje na 4,1násobek,9,8násobek,resp. 13násobek původní hodnotySpolečné podání s transportními substráty/inhibitory
In vitrostudie ukázaly, že ibrutinib není substrátem P-gpani jinýchvýznamných transportérůvyjma
OCT2. Dihydrodiolovýmetabolit a jiné metabolityjsousubstrátyP-gp. Ibrutinib je in vitro
inhibitorem P-gpa BCRP