PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 140mg tvrdé tobolky
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ibrutinibum 140mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolkaBílá neprůhledná, tvrdátobolka o délce 22 mm, označená „ibr 140mg“ černýminkoustem.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek IMBRUVICAje v monoterapiiindikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním lymfomem z plášťových buněk Přípravek IMBRUVICA je v monoterapiinebo vkombinaci srituximabem nebo obinutuzumabem
nebo venetoklaxem indikován kléčbě dospělých pacientůsdosud neléčenou chronickou lymfocytární
leukemií indikován kléčbě dospělých pacientů sCLL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii.
Přípravek IMBRUVICA je v monoterapii indikován kléčbě dospělých pacientů sWaldenströmovou
makroglobulinemií pacientů, u nichž není vhodná chemo-imunoterapie.Přípravek IMBRUVICA vkombinaci
srituximabem je indikován kléčbě dospělých pacientů s WM.
4.2Dávkování a způsob podání
Léčba tímto léčivým přípravkem musí být zahájena a monitorovánalékařem, který má zkušenosti s
používáním protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
MCL
Doporučená dávka k léčběMCL je 560mg CLLa WM
Doporučená dávka k léčběCLLa WM,buď vmonoterapii nebo vkombinaci,je 420mg jednou denněLéčba přípravkem IMBRUVICA mápokračovat až do progrese onemocnění nebo dokud nepřestane
býtpacientemtolerována.Vkombinaci svenetoklaxem při léčbě CLLse mápřípravek IMBRUVICA
podávat vmonoterapiipo dobu 3cyklů IMBRUVICA plus venetoklax. Úplnéinformaceo dávkování venetoklaxu naleznete v Souhrnuúdajů
o přípravku Při podávání přípravku IMBRUVICA v kombinaci s anti-CD20terapiísedoporučuje podatpřípravek
IMBRUVICA předanti-CD20 terapií, pokud se podávají ve stejný den.
Úpravy dávkování
Středně silnéa silnéinhibitoryCYP3A4zvyšujíexpozici ibrutinibu Dávkuibrutinibuje nutné omezit na 280mg jednou denně užíván společně se středně silnými inhibitory CYP3ADávku ibrutinibuje nutné omezit na 140mg jednou denně vpřípadě, že je přípravek užíván společně se silnými inhibitory CYP3ALéčba přípravkem IMBRUVICA mábýt přerušena při každém novém výskytunebo zhoršení
srdečního selhání na stupeň2, srdeční arytmie na stupeň3,nehematologické toxicity na stupeň ≥3,
neutropenie s infekcí nebo horečkou na stupeň3 nebo vyšší nebo hematologických toxicit na stupeň4.
Jakmile příznakytoxicityustoupí na 1.stupeň nebo kvýchozímu stavu přípravkem IMBRUVICA vdoporučené dávce podle níže uvedenýchtabulek.
Doporučené úpravy dávkypřinekardiálníchpříhodáchjsou popsány níže:
PříhodyVýskyt
toxicity
Úprava dávky u MCL po
odeznění toxicity
Úprava dávky u CLL/WM po
odeznění toxicity
Nehematologické
toxicity
stupně3neboNeutropenie
sinfekcí nebo
horečkou
stupně3 neboHematologické
toxicity stupněPrvní*obnovte léčbu dávkou 560mg
denně
obnovte léčbu dávkou 420mg
denně
Druhýobnovte léčbu dávkou 420mg
denně
obnovte léčbu dávkou 280mg
denně
Třetíobnovte léčbu dávkou 280mg
denně
obnovte léčbu dávkou 140mg
denně
Čtvrtýpřípravek IMBRUVICA
vysaďte
přípravek IMBRUVICA
vysaďte
*Při obnovení léčby začněte znovu se stejnou nebo nižší dávkou na základě vyhodnocení přínosu a rizika. Pokud se
toxicita opakuje, snižte denní dávku o 140mg.
Doporučené úpravy dávky připříhodách srdečníhoselhánínebo srdečních arytmiíjsou popsány níže:
PříhodyVýskyt
toxicity
Úprava dávky u MCL po
odeznění toxicity
Úprava dávky u CLL/WM po
odeznění toxicity
Srdeční selhání
stupněPrvníobnovte léčbu dávkou 420mg denněobnovte léčbu dávkou 280mg denně
Druhýobnovte léčbu dávkou 280mg denněobnovte léčbu dávkou 140mg denně
Třetípřípravek IMBRUVICA vysaďte
Srdeční arytmie
stupněPrvníobnovte léčbu dávkou 420mg denně†obnovte léčbu dávkou 280mg denně†
Druhýpřípravek IMBRUVICA vysaďte
Srdeční selhání
stupně3 nebo Srdeční arytmie
stupněPrvnípřípravek IMBRUVICA vysaďte
†Před obnovením léčbyvyhodnoťtepřínos a riziko.
Vynechaná dávka
Vpřípadě, že není dávka užita v plánovaném čase, lze ji užítco nejdříve tentýž den a následující den
pokračovat vnormálním rozvrhudávkování. Pacient však nesmí užít tobolky navíc, aby nahradil
vynechanou dávku.
Zvláštní populace
Starší osoby
U starších pacientů Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické klinické studie. V klinických
studiích hodnotících přípravek IMBRUVICA byli léčeni pacienti s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce ledvin. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu vyšší než 30ml/minmonitorovat hladinu kreatininu vplazmě. Pacientům se těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu <30ml/minjejí rizika, a u pacientajsou pečlivě sledoványznámky toxicity. U pacientů se těžou poruchou funkce
ledvin nebo u pacientů na dialýze nejsou k dispozici žádné údaje Porucha funkce jater
Ibrutinib je metabolizován v játrech. Údaje ze studie u pacientů s poruchou funkcejater prokázaly
nárůst expozice ibrutinibu Ajater sledovat na příznaky toxicity přípravku IMBRUVICA a podle potřeby postupovatpodle pokynů pro
úpravu dávkování. Podávání přípravku IMBRUVICA pacientům se těžkou poruchou funkce jater
Závažné onemocnění srdce
Pacienti se těžkým kardiovaskulárním onemocněním byli vyloučeni z klinických studií přípravku
IMBRUVICA.
Pediatrická populace
Přípravek IMBRUVICA se u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18let nedoporučuje, protože jeho
účinnost nebyla dosud stanovena. Vsoučasnosti dostupné údaje u pacientů snon-Hodgkinským
lymfomem ze zralých B-buněk jsou popsány vbodech4.8, 5.1 a 5.Způsob podání
Přípravek IMBRUVICA se užívá perorálně jednou denně a zapíjí se sklenicí vody, každý den
přibližně ve stejnou dobu. Tobolky se polykajícelé svodou a nesmí se otevírat, lámat nebo kousat.
Přípravek IMBRUVICA se nesmí užívat s grapefruitovou šťávounebo plodypomerančovníku
hořkého4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě 6.Použití přípravků s obsahem třezalky tečkovanépacientů léčených přípravkem IMBRUVICA.
4.4Zvláštní upozornění aopatření pro použití
Příhody související s krvácením
U pacientů léčených přípravkemIMBRUVICA byly hlášeny krvácivépříhodys trombocytopenií i bez
trombocytopenie. Mezi tyto příhody patří drobné krvácivé příhody, jako jsou kontuze, epistaxe a
petechie; a velké krvácivé příhody, některé fatální, včetně gastrointestinálního krvácení,
intrakraniálního krvácení a hematurie.
Warfarin a další antagonisté vitaminu K se nemají podávat současně s přípravkem IMBRUVICA.
Souběžné užívání přípravku IMBRUVICA spolus antikoagulancii nebo s léčivými přípravky, které
inhibují funkci tromobocytů závažného krvácení bylo pozorováno uantikoagulancií než u antiagregancií. Při současném podávání
spřípravkemIMBRUVICA je třeba zvážit rizika a přínosy antikoagulační nebo antiagregační léčby.
Sledujte známky a příznaky krvácení.
Je třeba vyhnout se některým doplňkům stravy, jako jsou rybí olej a přípravky obsahující vitamin E.
Podávání přípravku IMBRUVICA je třeba přerušit na dobu alespoň 3-7dnů před operací a po operaci
v závislosti na druhu chirurgického zákroku a riziku krvácení.
Mechanismus vzniku krvácivých příhod není zcela objasněn.Pacienti svrozeným sklonem ke
krvácení nebyli studováni.
Leukostáza
U pacientů léčených přípravkemIMBRUVICA byly hlášeny případy leukostázy. Vysoký počet
cirkulujících lymfocytů přípravkem IMBRUVICA. Pacienty je třeba pečlivě sledovat. Zajistěte podpůrnou péči, včetně
hydratace a/nebo cytoredukce, pokud je indikována.
Ruptura sleziny
Po vysazení léčby přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy ruptury sleziny. Při přerušení nebo
ukončení léčby přípravkem IMBRUVICA je nutno pečlivě sledovat stav onemocněnía velikost
sleziny části břicha nebo v ramenu, musí být vyšetřeni, přičemž je nutno uvažovat o diagnóze ruptury sleziny.
Infekce
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly pozorovány infekce sepse,bakteriálních, virových nebo mykotických infekcíhospitalizací a úmrtím pacienta. Většina pacientů sfatální infekcí měla taktéž neutropenii. U pacientů
mábýt sledován výskyt horečky, abnormálních výsledků jaterních testů,neutropeniea infekce, a dle
indikace má být zahájena odpovídající protiinfekční terapie.U pacientů se zvýšeným rizikem
oportunních infekcí zvažte profylaxi podlestandardůpéče.
Po použití ibrutinibu byly hlášeny případy invazivních mykotických infekcí, včetně případů
aspergilózy, kryptokokózy a infekcí vyvolaných Pneumocystis jiroveci. Hlášené případy invazivních
mykotických infekcí byly spojeny sfatálníminásledky.
Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie ibrutinibu vsouvislosti spředcházejícínebo současnouimunosupresivní terapií. Lékaři by měli
uvažovat o PML při diferenciální diagnóze u pacientů snovýminebo zhoršujícími se neurologickými,
kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky. Jestliže je podezření na PML,musí být
provedena příslušná diagnostická zhodnocení a léčba odložena až do vyloučení PML. Vpřípadě, že
existují jakékolipochybnosti,je nutné zvážitodeslání kneurologovi a příslušná diagnostická PML
vyšetření včetně zobrazení MRI preferenčně spoužitím kontrastní látky, vyšetření mozkomíšního
moku na JC virovou DNA a opakovaná neurologická vyhodnocení.
Jaterní příhody
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA se vyskytly případy hepatotoxicity, reaktivace
hepatitidy B a případy hepatitidy E, která může být chronická. U pacientů léčených přípravkem
IMBRUVICA se vyskytlo selhání jater, včetně fatálníchpříhod. Před zahájením léčby přípravkem
IMBRUVICA se mají vyhodnotit funkce jater a stav virové hepatitidy. U pacientů mají být během
léčby pravidelně sledovány změny parametrů jaterních funkcí. Pokud je klinicky indikováno, mábýt
podle místních lékařských doporučení provedeno stanovení virové zátěže a sérologické testování,
týkající se infekční hepatitidy. U pacientů s diagnostikovanou jaterní příhodou zvažte konzultaci
sodborníkem na onemocnění jater.
Cytopenie
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny cytopenie stupně3 nebo 4 vzniklé při
léčbě Intersticiální plicní onemocněníU pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy ILD. U pacientů je třeba sledovat
rozvoj plicních příznaků svědčících o ILD. Pokud se příznaky rozvinou, je třeba přerušit léčbu
přípravkem IMBRUVICA a odpovídajícím způsobem léčit ILD. Pokud příznaky přetrvávají, je třeba
zvážit poměr rizik a přínosů léčby přípravkem IMBRUVICA a dodržovat pokyny pro úpravu
dávkování.
Srdeční arytmiea srdeční selhání
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA se vyskytlyfatálnía závažnésrdeční arytmiea srdeční
selhání. Pacienti vpokročilém věku, svýkonnostním stavem dle Eastern Cooperative Oncology Group
fatálnísrdeční příhody. Byly hlášeny fibrilace síní,flutter síní,ventrikulární tachyarytmiea srdeční
selhání,zejména u pacientů s akutnímiinfekcemi nebo srdečními rizikovými faktory zahrnujícími
hypertenzi, diabetes mellitus a srdeční arytmiiv anamnéze.
Před nasazením přípravku IMBRUVICA je nutno provést příslušné klinické vyhodnocení kardiální
anamnézy a srdečních funkcí. Pacientyje nutno během léčby pečlivě sledovat sohledem na známky
klinického zhoršení srdečních funkcí a adekvátněje léčit. U pacientů skardiovaskulárními problémy
zvažte dle indikací další vyšetření U pacientů srelevantními rizikovými faktory srdečních příhod pečlivě vyhodnoťte poměr přínosů a
rizik před zahájením léčby přípravkem IMBRUVICA; lze zvážit alternativní léčbu.
U pacientů,u nichž se vyvinou známky a/nebo příznaky ventrikulární tachyarytmie, musí být
podávání přípravkuIMBRUVICA dočasně přerušeno a musí být provedeno důkladné zhodnocení
poměru rizik a přínosů před možnýmnovým zahájením terapie.
U pacientů s fibrilací síní v anamnéze, kteří vyžadují antikoagulační léčbu, je nutné zvážit možnost
alternativní léčby k přípravku IMBRUVICA. U pacientů, u nichž došlo k rozvoji fibrilace síní na
základě léčby přípravkem IMBRUVICA,je třeba provést pečlivé zhodnocení rizika
tromboembolického onemocnění. U pacientů s vysokým rizikem, a u nichž není možné použít
alternativní léčbu k přípravku IMBRUVICA,je nutné zvážit přísně kontrolovanou léčbu
antikoagulancii.
Pacientyje nutnéběhem léčby přípravkem IMBRUVICA monitorovat kvůliznámkáma příznakům
srdečního selhání. Vněkterých ztěchto případů srdeční selhání po vysazení nebo snížení dávky
přípravku IMBRUVICA odeznělonebo se zlepšilo.
Cévní mozkové příhody
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICAbyly hlášeny případy cévních mozkových příhod,
tranzitorních ischemických atak a ischemických cévních mozkových příhod včetně fatálních případů, a
to souběžně s fibrilací síní a/nebo hypertenzí nebo bez nich. Mezipřípadyshlášenou latencí byla doba
mezi zahájením léčby přípravkem IMBRUVICA a vznikem ischemie v centrálním nervovém systému
ve většině případů několik měsíců hypertenze a bod 4.8Syndrom nádorového rozpadu
Vsouvislosti sléčbou přípravkem IMBRUVICA byl hlášen syndrom nádorového rozpadulysis syndrome,TLSmají velkou masunádorupřed léčbou. Pacienty je třeba pečlivě sledovat a přijmout náležitá
preventivní opatření.
Nemelanomový karcinom kůže
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA bylyčastěji hlášenynemelanomovékarcinomykůže
ve srovnání s pacientyléčenýmisrovnávacím přípravkemve sdružených, randomizovaných,
srovnávacíchklinickýchstudiíchfáze 3. U pacientů je třeba sledovatvýskyt nemelanomového
karcinomu kůže.
Hypertenze
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICAse vyskytla hypertenzeléčených přípravkem IMBRUVICA pravidelně sledujte krevní tlak a vprůběhu léčby přípravkem
IMBRUVICA podle potřeby zahajte antihypertenzní léčbu nebo ji upravte.
Hemofagocytární lymfohistiocytóza U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy HLH život ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, vyznačující se klinickými známkami a
příznaky extrémního systémového zánětu. HLH se vyznačuje horečkou, hepatosplenomegalií,
hypertriglyceridemií, vysokými hladinami feritinu vséru a cytopeniemi. Pacienty je nutnéopříznacích
HLH informovat. Pacienty, u kterých se vyvinou časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba
ihned vyšetřitaje nutnézvážitdiagnózu HLH.
Lékové interakce
Souběžné podání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 spřípravkem IMBRUVICA může
vést ke zvýšené expozici ibrutinibu a současně kvyššímu riziku toxicity. Naopak, souběžné podání
induktorů CYP3A4 může vést ke snížené expozici přípravkuIMBRUVICA a současně kriziku ztráty
účinnosti. Proto je třeba vyhnout se současnému užívání přípravku IMBRUVICA se silnými inhibitory
CYP3A4a silnými nebo středně silnými induktoryCYP3A4. Současné podání lze zvážit pouze
vpřípadě, že prospěch zléčby zcela převáží možná rizika. Vpřípadě, že je nezbytné použít středně
silný nebo silný inhibitor CYP3A toxicity přípravku IMBRUVICA. Jestliže je nutné použít induktor CYP3A4, je třeba u pacientů
pečlivě sledovat příznaky nedostatečnéúčinnosti.
Ženy ve fertilnímvěku
Ženy ve fertilnímvěku musí během léčby přípravkem IMBRUVICA používat vysoce účinnou metodu
antikoncepcePomocné látkyse známým účinkem
Jedna tobolkaobsahuje méně než 1mmol 4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ibrutinib je primárně metabolizován cytochromem P450 3A4Léky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace ibrutinibu
Současné užívání přípravku IMBRUVICA a léků, které silně nebo středně silně inhibují CYP3A4,
může zvýšit expozici ibrutinibu, proto je třeba se silným inhibitorům CYP3A4vyhnout.
Silné inhibitory CYP3ASoučasné podávánívelmisilného inhibitoru CYP3A4ketokonazolu u 18 zdravých subjektů nalačno
zvýšilo expozici ibrutinibu naznačila, žesilnýinhibitor CYP3A4klarithromycin můžezvýšit AUC ibrutinibu 14krát. Současné
podávání silného inhibitoru CYP3A4 vorikonazolu pacientůmsB-buněčnými malignitami, kteří
užívají přípravek IMBRUVICA sjídlem, zvýšilo Cmax6,7krát a AUC 5,7krát. Je třebase vyhnout
silným inhibitorům CYP3A4klarithromycin, telithromycin, itrakonazol, nefazodon,kobicistat, vorikonazol a posakonazolpřínos převažuje riziko a silný inhibitor CYP3A4jenezbytné použít, je nutné snížit dávku přípravku
IMBRUVICA na 140mg dočasně vysaditpokud je třeba, postupovat dle pokynů k úpravědávkování Středně silné inhibitory CYP3ASoučasné podávání silného inhibitoru CYP3A4 erythromycinu pacientům sB-buněčnými malignitami,
kteříužívají přípravek IMBRUVICA sjídlem, zvýšilo Cmax3,4krát a AUC 3,0krát. Pokud je nezbytné
použít středně silný inhibitor CYP3A4 atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron a
dronedaroninhibitoru. Je třeba pečlivě sledovat u pacientapříznaky toxicity a podle potřeby postupovat podle
pokynů pro úpravu dávkováníSlabé inhibitory CYP3ASimulace za použití podání nalačno naznačila, že slabé inhibitory CYP3A4 azithromycin a fluvoxamin
mohou zvýšit AUC ibrutinibu <2krát. Není třeba žádná úprava dávkování vkombinaci se slabými
inhibitory. Je třeba pečlivě sledovatupacienta příznaky toxicity a podle potřebypostupovat podle
pokynů pro úpravu dávkování.
Současné podávání grapefruitové šťávy, která obsahuje inhibitory CYP3A4, osmi zdravým
dobrovolníkůmzvýšiloexpozici Během léčby přípravkem IMBRUVICA se nesmí užívat grapefruitovášťávaa plodypomerančovníku
hořkého, protože obsahují středně silnéinhibitory CYP3A4Léky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace ibrutinibu
Podání přípravku IMBRUVICA s induktory CYP3A4může snížit plazmatické koncentrace ibrutinibu.
Současné podávání silného induktoru CYP3A4rifampicinu u 18 zdravých subjektů nalačno snížilo
expozici ibrutinibu nebo středně silných induktorůCYP3A4přípravkem IMBRUVICA je kontraindikovánopoužívat přípravky sobsahem třezalky tečkované
slabší indukcí CYP3A4.Vpřípadě, že musí být použit silný nebo středně silný induktor CYP3A4 a
prospěch převáží nad rizikem, je nutné u pacienta pečlivě sledovat ztrátu účinnosti 4.4avšakpacienty je nutné sledovat na možnounedostatečnouúčinnost přípravku.
Rozpustnost ibrutinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnostnižší. U zdravýchjedinců po
užívání omeprazolu vdávce 40 mg jedenkrát denně po dobu 5 dní bylapři podání jedné dávky 560 mg
ibrutinibu nalačno pozorovánanižší Cmaxklinickyvýznamnáa léčivé přípravky zvyšující pH žaludku vpivotníchklinických studiíchužívány bez omezení.
Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny ibrutinibem
Ibrutinib je in vitroinhibitoremglykoproteinu P proteinby ibrutinib po podání terapeutické dávky mohl inhibovat intestinální P-gpa BCRP. Pro minimalizaci
potenciálních interakcí v GI traktu je třeba užívat substráty P-gpnebo BCRPs úzkým perorálním
terapeutickým rozmezím, jako například digoxinnebo methotrexát, nejméně 6 hodin před podáním
nebo 6 hodin po podání přípravku IMBRUVICA.Ibrutinib může také inhibovat BCRPv játrecha
zvýšit tak expozici léčivým přípravkům, které jsou substrátem hepatálního efluxního transportéru
BCRP,napříkladrosuvastatinu.
Ve studiích s ibrutinibemvporovnání súdaji o monoterapii venetoklaxem pozorováno zvýšení expozice venetoklaxu1,8násobné na základěAUCVe studii lékových interakcí u pacientů s malignitami B-buněk neměla jednorázová dávka 560mg
ibrutinibu klinicky významný vliv na expozici midazolamu, což je substrát CYP3A4. Ve stejné studii
neměly 2 týdny léčby ibrutinibem v dávce560mg denně žádný klinicky relevantní vliv na
farmakokinetiku perorální antikoncepce4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy vefertilnímvěku/antikoncepce u žen
Z nálezů u zvířat vyplývá, že přípravek IMBRUVICA může způsobit poškození plodu, pokud by byl
podán těhotné ženě. Ženy se majívyvarovat těhotenství vprůběhu užívání přípravku IMBRUVICA a
další 3 měsíce po ukončení léčby. Ženy ve fertilnímvěku proto musí během léčby přípravkem
IMBRUVICA a další 3 měsíce po ukončení léčby používat vysoce účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Přípravek IMBRUVICA se nemá používat během těhotenství. Údaje o použití přípravku
IMBRUVICA u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Kojení
Není známo, zda se ibrutinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
kojené dětinelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkemIMBRUVICA přerušeno.
Fertilita
Nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu nebo reprodukční schopnostu samcůnebo samic
potkanů, kteří byli testováni maximální dávkou 100mg/kg/den 16mg/kg/den4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
IMBRUVICA má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Někteří pacienti užívající přípravek IMBRUVICA si stěžovali na únavu, závratě a slabost a tuto
možnost je třeba zohlednit při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky bolest,krvácení cest dýchacích.Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3/4 trombocytopenie, hypertenzea pneumonie.
Tabulkový přehled nežádoucíchúčinků
Bezpečnostní profil je založen na údajích získaných od 1981pacientů léčených přípravkem
IMBRUVICA ve čtyřechklinických studiích fáze2 a osmirandomizovaných klinických studiích
fáze3 a zpostmarketingového sledování. Pacienti s MCL užívali vklinických studiích 560mg
přípravku IMBRUVICA jednou denně a pacienti s CLL nebo WM užívali vklinických studiích
420mg přípravku IMBRUVICA jednou denně. Všichni pacienti užívali vklinických studiích
přípravek IMBRUVICA do progrese onemocnění nebo do doby, kdy již přípravek IMBRUVICA
nebyl tolerován, kromě studií s přípravkemIMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem, kde pacienti
byli léčeni po pevně stanovenou dobu přípravkem IMBRUVICAv rámci tohoto souboru datbyl 14,7měsíce. Medián trvání léčby CLL/SLL
byl 14,7měsíce 37měsícůNežádoucí účinky u pacientů smalignitami B-buněk léčených ibrutinibema nežádoucí účinky hlášené
zpostmarketingového sledováníjsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a četností. Četnosti
jsou definovány následovně: velmi časté <1/100skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka1:Nežádoucí účinky hlášené vklinických studiích nebo z postmarketingového sledování u
pacientů smalignitami B-buněk†
Třídy orgánových
systémů
Frekvence
stupně)
Nežádoucí účinkyVšechny
stupněInfekce a infestaceVelmi častéPneumonie*#
Infekce horních cest dýchacích
Kožní infekce*
ČastéSepse*#
Infekce močových cest
Sinusitida*
Méně častéKryptokokové infekce*
Pneumocystické infekce* #
Aspergilové infekce*
Reaktivace hepatitidy B@#
<<<<<<
a blíže neurčené cysty a polypy)
ČastéNemelanomový karcinom kůže*
Bazocelulární karcinom
Spinocelulární karcinom
<
lymfatického systému
Velmi častéNeutropenie*
Trombocytopenie*
Lymfocytóza*
ČastéFebrilní neutropenie
Leukocytóza
VzácnéSyndrom leukostázy<1
systému
ČastéIntersticiální plicní onemocnění*,#2výživy
ČastéHyperurikemieMéně častéSyndrom nádorového rozpaduPoruchy nervového
systému
Velmi častéZávrať
Bolest hlavy
<ČastéPeriferní neuropatie*7Tranzitorní ischemická ataka
Ischemická cévní mozková
příhoda#
<<<<<Fibrilace síní
Méně častéVentrikulární tachyarytmie*,#
Srdeční zástava#
<<Tvorba modřin*
Hypertenze*
<ČastéEpistaxe
Petechie
Zvracení
Stomatitida*
Nauzea
Zácpa
Dyspepsie
<
cest
Méně častéJaterní selhání*,#<1
tkáně
Velmi častéVyrážka*ČastéKopřivka
Erytém
Lomivost nehtů
<Panikulitida*
Neutrofilnídermatózy*
Pyogenní granulom
<<<<<<soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéArtralgie
Svalové křeče
Muskuloskeletální bolest*

cest
ČastéAkutní selháníledvin#<2
místě aplikace
Velmi častéPyrexie
Periferní otok
VyšetřeníVelmi častéZvýšení kreatininu v krvi10*Zahrnuje více termínů pro nežádoucí účinek.
‡Vněkterých případech spojené se ztrátou zraku.
#Zahrnuje příhody s fatálními následky.
@Pro výběr užitý termín nižší úrovně Popis vybraných nežádoucích účinků
Ukončení léčby a úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Z1981pacientů sB-buněčnými malignitami léčených přípravkem IMBRUVICAukončilo6%léčbu
primárně vdůsledku výskytu nežádoucích účinků. Ty zahrnovaly pneumonii,fibrilacisíní,
neutropenii, vyrážku, trombocytopeniiakrvácení. Nežádoucí účinky, které vedly ke snížení dávky, se
vyskytly přibližně u 8%pacientů.
Starší pacienti
Z1981pacientů léčených přípravkemIMBRUVICA bylo 50%ve věku65letnebo starších.
Pneumoniestupně 3 a vyššíhotrombocytopenie častěji u starších pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA.
Dlouhodobá bezpečnost
U 1284pacientů běhemdlouhodobé léčby přípravkem IBMRUVICApřesahující 5 let. Medián trvání léčby CLL/SLL
byl 51 měsíců pacientůbylo léčeno déle než 4 roky. Medián trvání léčby MCL byl 11 měsíců léčeno déle než 2 roky a 46%pacientůbylo léčeno déle než 4roky. Celkový známý bezpečnostní
profil zůstal u pacientů exponovaných přípravku IMBRUVICA konzistentní, kromě zvyšující se
prevalence hypertenze, přičemž nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy. Prevalence
hypertenze stupně 3 nebo vyššího byla 4% až 4. rokPediatrická populace
Hodnocení bezpečnosti je založeno na údajích ze studie fáze 3 přípravku IMBRUVICA vkombinaci
buď srežimem rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid a dexamethason rituximab, vinkristin, ifosfamid, karboplatina, idarubicin a dexamethason terapií nebo základní terapií samotnou u pediatrických a mladých dospělých pacientů 19letbod5.1Hlášení podezřenína nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
K dispozici jsou pouze omezené údaje o účincích předávkování přípravkem IMBRUVICA. Ve studii
fáze 1, ve které pacienti užívali až 12,5mg/kg/den tolerované dávky. Vjiné studii, u jednoho zdravého subjektu, který užíval dávku 1680 mg,došlo
kreverzibilnímu zvýšení jaterních enzymů stupně4 [aspartátaminotransferáza alaninaminotransferáza Pacienty, kteří užijívětší množství, než je doporučená dávka, je třeba pečlivě sledovat a poskytovat
jim vhodnou podpůrnou léčbu.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ELMechanismus účinku
Ibrutinib je silný inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy vazbu s cysteinovým zbytkem enzymatické aktivity BTK. BTK je člen rodiny Tec kináz a představuje důležitou signální molekulu
drah B-buněčného receptoru některých B-buněčných malignit, včetně MCL, difúzního velkobuněčného B-lymfomu folikulárního lymfomu a chronické lymfocytární leukemie signalizaci přes povrchové receptory B-buněk, která vede k aktivaci drah nezbytných pro prostup
maligní proliferaci a přežívání B-buněk in vivo, stejně jako migraci buněk a adhezi k substrátu in vitro.
Vpreklinických modelech nádorů vedlakombinace ibrutinibu a venetoklaxuke zvýšené buněčné
apoptóze a protinádorové aktivitěve srovnání skteroukolilátkousamostatně. Inhibice BTK
ibrutinibem zvyšuje závislost leukemické buňky na BCL-2, signální drázepřežití buněk, přičemž
venetoklax inhibujeBCL-2, což vede kapoptóze.
Lymfocytóza
Po zahájení léčby bylo přibližně u tří čtvrtin pacientů s CLL léčených přípravkem IMBRUVICA
pozorováno reverzibilní zvýšení počtu lymfocytů absolutní počet >5000/μlasi u jedné třetiny pacientů s relabující nebo refrakterní MCL, kteří byli léčeni přípravkem
IMBRUVICA. Pozorovaná lymfocytóza s farmakodynamickým účinkem a při absenci jiných
klinických nálezů nemábýt považována za progresivní onemocnění. U obou typů onemocnění se
lymfocytóza typicky objevuje během prvníhoměsíceléčby přípravkem IMBRUVICA a obvykle
vymizí během mediánu doby 8,0 týdnů u pacientů s MCL a 14týdnů u pacientů s CLL. U některých
pacientůbylo pozorováno velké zvýšení počtu cirkulujících lymfocytů Lymfocytóza nebyla pozorována u pacientů sWM léčených přípravkem IMBRUVICA.
Agregace trombocytůin vitro
Ve studiiin vitroprokázal ibrutinib inhibici kolagenem vyvolanéagregace trombocytů. Ibrutinib při
použití jiných agonistů agregace trombocytůneukázal žádnou významnou inhibici agregace.
Vliv na QT/QTc interval a srdečníelektrofyziologii
Vliv ibrutinibu naQTc interval byl hodnocen u 20 zdravých mužů a žen vrandomizované, dvojitě
zaslepené podrobnéQT studii splacebem a pozitivními kontrolami. Vsupraterapeutické dávce
1680mg neprodloužilibrutinibQTc interval vžádném klinicky významnémrozsahu. Nejvyšší horní
hranice oboustranného 90% CI prorozdíl průměrů mezi ibrutinibem a placebem upravené pro výchozí
hodnoty byl pod 10ms. Vtéto stejné studii bylopozorováno zkrácení QTc intervalu vzávislosti na
koncentraci Klinická účinnost a bezpečnost
MCL
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL byly
hodnoceny v jediné otevřené, multicentrické studii fáze 2 věku byl 68 let rasy. Pacienti s hodnotou ECOG performance status 3 nebo vyšší byli ze studie vyloučeni. Medián
doby od diagnózy činil 42 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 3 terapie bortezomibem, 24%s předchozí léčbou lenalidomidem a 11%s předchozí transplantací autologních
nebo allogenních kmenových buněk. Při screeningu mělo 39%pacientů uzlinové postižení diseaseprognostického indexu MCL postižení a/nebo postižení kostní dřeněPřípravek IMBRUVICA byl podáván perorálně v dávce 560mg jednou denně až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Byla hodnocena odpověď nádoru podle kritérií revidované
Mezinárodní pracovní skupiny parametremv této studii byl celkovývýskytléčebné odpovědiOdpovědi na léčbu přípravkem IMBRUVICA jsou uvedeny v tabulce Tabulka2:ORR a DOR u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL PCYC-1104-CA)
Celkem
n=ORR Medián doby do úvodní odpovědi, měsíce odpovědi; PR=částečná odpověď; NR=nebylo dosaženo
Údaje o účinnosti byly dále hodnoceny nezávislou hodnotící komisí ORR 69%, výskyt kompletní odpovědi DOR podle odhadu komise IRC činil 19,6měsíců.
Celková odpověď na přípravek IMBRUVICA byla nezávislá na předchozí léčbě, včetně bortezomibu a
lenalidomidu, nebo na základních rizikových/prognostických faktorech, bulkydisease, pohlaví nebo
věku.
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA bylaprokázánav randomizované otevřené
multicentrické studiifáze3, kterése účastnilo 280pacientů s MCL, kteří předtím absolvovali alespoň
jednu předchozí léčbu užívající perorálně přípravek IMBRUVICA v dávce 560mg jednou denně po dobu 21 dnů nebo
temsirolimus intravenózně v dávce 175mg v den1,8, 15 prvního cyklu následované 75mg v den1, 8,
15 každého následujícího 21denního cyklu. Léčba v obou ramenech pokračovala až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věkučinil68let byli muži, 87% účastníků bylo bílé mediánpočtu předchozích terapií činil2terapievysokodávkovou chemoterapií, 18% s předchozí léčbou bortezomibem, 5% s předchozí léčbou
lenalidomidem a 24% po předchozí transplantaci kmenových buněk. V úvodu mělo 53% pacientů
lymfomové masy 60% mělo extranodální onemocnění a 54% trpělo postiženímkostní dřeně při screeningu.
Přežitíbez progrese mezinárodní pracovní skupiny studiiMCL3001 jsouuvedenyvtabulce3 aKaplanova-Meierova křivka pro PFS je naobrázkuTabulka3:Výsledkyúčinnostiu pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL MCLCílový parametrIMBRUVICA
n=Temsirolimus
n=PFSa
Medián PFSprogrese
aHodnoceno IRC.
Menší procentopacientů léčených ibrutinibem měloklinicky významné zhoršení příznaků lymfomu
oprotiskupině užívající temsirolimus u ibrutinibu než u temsirolimu Obrázek1:Kaplanova-Meierova křivka PFS Dosud neléčenípacientisCLL
Monoterapie
U pacientů ve věku 65let a starších dosud neléčených s CLL byla provedena randomizovaná,
multicentrická, otevřená studie fáze 3 hodnotící přípravek IMBRUVICA oproti chlorambucilu
předem vyloučila vprvní linii použití chemo-imunoterapie fludarabinem, cyklofosfamidem a
rituximabem. Pacienti IMBRUVICA 420mg denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo
chlorambucilem spočáteční dávkou 0,5mg/kg ve dnech 1a 15 každého 28denního cyklu po dobu
maximálně 12cyklů, spovoleným zvýšenímdávky až na 0,8 mg/kg vzávislosti na snášenlivosti.
Pacienti léčení chlorambucilem mohli být převedeni na ibrutinib po potvrzení progrese onemocnění.
Medián věku činil 73let 9% mělo vstupní hodnotu ECOG skóre 2. Do studie bylo zařazeno 269 pacientů sCLL.Na počátku
studie mělo 45 % pokročilé klinické stadium jeden tumor ≥5cm, 39 % se vstupní anemií, 23 % se vstupní trombocytopenií, 65 % mělo zvýšený βmikroglobulin >3500mcg/l, 47 % mělo Clcr<60ml/min, 20 % pacientů mělo del11q, 6 % pacientů
vykazovalo mutaci del17p/tumor protein 53 variabilní část těžkého řetězceimunoglobulinuPřežití bez progrese Workshop on CLL u pacientů v rameni spřípravkemIMBRUVICA. Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1115-CA jsou
uvedeny v tabulce 4a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS a OS jejednotlivě uvedena na obrázku 2a
U ITT populace došlo ke statisticky významnému trvalému zlepšení krevních destiček nebo
hemoglobinu ve prospěch ibrutinibu oprotichlorambucilu.U pacientů svýchozí cytopenií bylotrvalé
hematologické zlepšení: trombocyty77,1% oproti 42,9%; hemoglobin 84,3% oproti 45,5% pro
inbrutinib a chlorambucil,vuvedeném pořadí.
Tabulka4:Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1115-CA
Cílový parametrIMBRUVICA
n=Chlorambucil
n=PFSa
Počet případů Počet úmrtí OS=celkové přežití;PFS=přežitíbez progrese; PR=částečná odpověď
ahodnocení IRC, medián sledování18,4měsíců.
bMedián OS nebyl dosažen u obou ramen. p<0,005 pro OS.
Obrázek2:Kaplanova-Meierova křivka PFSNv riziku
Obrázek3:Kaplanova-Meierova křivkaOS48měsíční sledování
Při mediánu doby sledování v rámci studie trvající 48 měsíců ve studii PCYC-1115-CA a v rámci
jejího prodloužení bylo u pacientů vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA pozorováno 86%
snížení rizika úmrtí nebo progrese podle vyhodnocení zkoušejícího. Mediánu zkoušejícím
vyhodnoceného PFS nebylo vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA dosaženo, přičemž vrameni
léčenémchlorambucilem byl 15měsíců [95% interval spolehlivosti 0,14 [95% interval spolehlivosti přípravkem IMBRUVICA a 15,5% vrameniléčenémchlorambucilem. Aktualizovaná Kaplanova-
Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 4. Zkoušejícím hodnocené ORR bylo 91,2% v
rameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA versus 36,8% vrameniléčenémchlorambucilem. Výskyt
CR podle kritérií IWCLL byl16,2% vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA versus 3,0% v
rameniléčenémchlorambucilem. V době dlouhodobého sledování dostalo 73subjektů původně randomizovaných do rameneléčenéhochlorambucilem jako překříženou léčbu následně
ibrutinib. Kaplanův-Meierův hraniční odhad OS po 48 měsících vrameniléčenémpřípravkem
IMBRUVICA byl 85,5%.
Léčebné účinky ibrutinibu ve studii PCYC-1115-CA byly konzistentní u všechvysoce rizikových
pacientů smutací del17p/TP53, del11q a/nebo nemutovaným stavem IGHV.
Nv riziku
Obrázek4:Kaplanova-Meierova křivka PFS 48měsíčním sledováním
Kombinovaná léčba
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů sdosud neléčenouCLLnebo neléčeným
SLL byla dále hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 přípravku IMBRUVICA v kombinaci s obinutuzumabem versus chlorambucil v kombinaci s
obinutuzumabem. Tato studii zařazovala pacienty, kteří byli ve věku 65 let nebo starší nebo ve věku
<65let s koexistující chorobou, sníženourenální funkcídle měření clearance kreatininu <70ml/min
nebo s přítomností del17p/mutace TP53. Pacienti skupiny léčené přípravkem IMBRUVICA v dávce 420mg denně do progrese onemocnění nebo do
nepřijatelné toxicity,nebo chlorambucilem v dávce 0,5mg/kg 1. a 15. den každého 28denního cyklu
po 6 cyklů. V obou ramenechpacienti dostali 1000mg obinutuzumabu 1., 8. a 15. den prvního cyklu,
následovala léčba první den v 5 následujících cyklech dávka obinutuzumabu byla rozdělena mezi 1. Medián věku byl 71let měli výchozí stav výkonnostidle ECOG 0 pokročilé klinické stadium 44 % s výchozí anémií, 22% s výchozí trombocytopenií, 28 % mělo Clcr<60ml/min a medián
kumulativní škály přidružených onemocnění pro geriatrické pacienty for Geriatrics -CIRS-GCLL/SLL s vysoce rizikovými faktory stavIGHV [54%]Přežitíbez progrese onemocnění léčenémpřípravkem IMBRUVICA 77% statisticky významné snížení rizika úmrtí nebo progrese. Při
mediánu dobysledování ve studii trvající 31měsíců nebylo mediánu PFS vrameniléčeném
přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem dosaženo a vrameniléčenémchlorambucilem +
obinutuzumabem byl 19 měsíců. Výsledky účinnosti ze studie PCYC-1130-CA jsou uvedeny v tabulce
a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázkuN v riziku
Tabulka5:výsledky účinnosti ve studii PCYC-1130-CA
Cílový paramet
IMBRUVICA+Obinutuzumab
n=Chlorambucil+Obinutuzumab
n=Přežitíbez progrese onemocněnía
Počet příhod 88,573,CRb19,57,PRc69,065,CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď.
aHodnoceno IRC.
bZahrnuje 1 pacienta vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA+obinutuzumabem s úplnou odpovědí a neúplnou
úpravou kostní dřeně cPR = PR+nPR.
Obrázek5:Kaplanova-Meierova křivka pro PFS Léčebné účinky ibrutinibu byly v rámci celé vysoce rizikové populace s CLL/SLL TP53, del11q nebo nemutovanýstavIGHVspolehlivosti onemocnění po 2 letech u vysoce ohrožené populace s CLL/SLL byly 78,8% [95% interval
spolehlivosti [95% interval spolehlivosti Tabulka6:analýza PFS u podskupin nPoměr rizik95% interval
spolehlivosti
Všechny subjekty2290,2310,145;0,dšP2TAno1480,1540,087;0,Ne810,5210,221;1,tiWoYp5eI-a
Ano410,1090,031;0,Ne1880,2750,166;0,FISH
Del17p320,1410,039;0,Del11q350,1310,030;0,Jiné1620,3020,176;0,miďýz2,ÚAno1230,1500,084;0,Ne910,3000,120;0,dxT
<65460,2930,122;0,≥651830,2150,125;0,HýWTš ícPiÚPi
<5cm1540,2890,161;0,≥5cm740,1840,085;0,0Úc2,2 PzÚícýď
0/I/II1100,2210,115;0,III/IV1190,2460,127;0,yjUK p2íWi j0s
01100,2260,110;0,1-21190,2390,130;0,Poměr rizik založený na nestratifikované analýze
Reakce související s infuzí jakéhokoli stupně byly pozorovány u 25% pacientů léčených přípravkem
IMBRUVICA + obinutuzumabem a u 58% pacientů léčených chlorambucilem + obinutuzumabem.
Reakce související s infuzí stupně 3 nebo vyššího nebo závažné reakce související s infuzí byly
pozorovány u 3 % pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem a u 9 % pacientů
léčených chlorambucilem + obinutuzumabem.
Bezpečnost a účinnostpřípravku IMBRUVICA u pacientů s dosud neléčenouCLL neboneléčeným
SLL byla dále hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 IMBRUVICA vkombinaci s rituximabemcyklofosfamidema rituximabemneboSLLve věku 70let nebo mladší. Pacienti s del17p byli ze studie vyloučeni. Pacientirandomizováni vpoměru 2:1 do skupiny léčené buď IRneboFCR. Přípravek IMBRUVICA se
podával vdávce 420mg denně do progrese nemoci nebo nepřijatelnétoxicity. Fludarabin se podával
vdávce 25mg/m2a cyklofosfamid se podával vdávce 250mg/m2, oba1., 2. a 3. den 1. až 6. cyklu.
Léčba rituximabembyla zahájenavrameni léčeném IR ve 2. cyklu a vrameni léčeném FCR v1. cyklu
a podával se vdávce 50mg/m21. den prvního cyklu, 325mg/m22. den prvního cyklu a 500mg/m21.
den v5 následujících cyklech, celkem v6 cyklech. Každý cyklus trval 28 dní.
Medián věku byl 58letměli výchozí stav výkonnosti dle ECOG 0 nebo1 43%pacientůstadiumdle RaieIII neboIV a 59% pacientů měloCLL/SLL svysocerizikovými
faktory Smediánem doby sledování 37 měsíců jsou výsledky účinnosti ve studii E1912 uvedeny vtabulce 7.
Kaplanovy-Meierovy křivky PFS, hodnoceného podle kritérií IWCLL, a OS jsou znázorněnyna
obrázcích 6, respektive Tabulka7:Výsledky účinnosti ve studi ECílový parametr
Ibrutinib+rituximab
n=Fludarabin,
cyklofosfamid a
rituximab n=Přežití bez progrese onemocnění
Počet příhodHR Počet úmrtíbHodnocenozkoušejícím.
HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné
Obrázek6:Kaplanova-Meierova křivka PFS TP53, del11qnebo nemutovanýstav IGHVp<0,0001, jak je uvedeno v tabulce8. Odhad výskytuPFS po 3 letech provysoce rizikovouCLL/SLL
populacibyl 90,4% [95% interval spolehlivosti interval spolehlivostiTabulka8:Analýza PFS u podskupin spolehlivosti
Všechny subjekty5290,3400,222;0,dšP2TAno3130,2310,132;0,Ne2160,5680,292;1,íiWooO
Ano1170,1990,088;0,Ne4100,4330,260;0,miďýz2,ÚAno2810,2330,129;0,No1120,7410,276;1,Bulky disease
<5cm3160,3930,217;0,≥5cm1940,2570,134;0,0Úc2,2 PzÚícýď
0/I/II3010,3980,224;0,III/IV2280,2810,148;0,yjUK
03350,2420,138;0,1-21940,5510,271;1,Poměr rizik je založen na nestratifikovanéanalýze
Uř.ů„iTY:éÚpWÚKombinovaná léčba sfixní dobou trvání
V randomizované, otevřené studii fáze3 sfixní dobou trvánípřípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem vporovnání
schlorambucilem vkombinaci sobinutuzumabem u pacientů sdosud neléčenouCLL. Do studie byli
zařazeni pacienti sdosud neléčenou CLLve věku 65let nebo vícea dospělí pacienti ve věku <65let
seskóre CIRS >6 neboClcr≥30 až<70ml/min. Pacienti s del 17p nebo známými mutacemiTPbyli vyloučeni. Pacientipřípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem nebo do skupiny léčené chlorambucilem
vkombinaci s obinutuzumabem. Pacienti ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA plus
venetoklax dostali 3cykly přípravkuIMBRUVICA vmonoterapii, po kterýchnásledovalo12cyklů
přípravku IMBRUVICA vkombinaci s venetoklaxemJeden cyklus trval 28 dní. Přípravek IMBRUVICA se podával vdávce 420mg denně. Venetoklax se
podával každý den, zahajovalo se dávkou 20mg po dobu 1 týdne, následoval 1týden sdávkou 50mg,
týden sdávkou 100mga týden s dávkou200mg, poté se podávala doporučená denní dávka 400mg.
Pacientirandomizovaní do skupiny léčené chlorambucilemplus obinutuzumabem byli léčeni 6cykly.
Obinutuzumab se podával vdávce 1000mg 1., 8. a 15.den 1. cyklu. Ve 2. až 6. cyklu se 1. den
podávalo 1000mg obinutuzumabu. Chlorambucil se podával v dávce0,5mg/kg tělesné hmotnosti 1.
a 15. den 1. až 6. cyklu. Pacientispotvrzenou progresí podle kritérií IWCLLpo dokončení kteréhokoli
režimusfixnídoboutrvánímohli být léčeni přípravkem IMBRUVICAv monoterapii.
Medián věku byl 71letměli výchozí výkonnostní stav dle ECOG 0 pacientů CLL del 11q a 52%nemutovanýstavIGHV.
Při výchozím hodnocenírizika syndromu nádorového rozpadu mělo25% pacientů vysokou
nádorovou zátěž. Po 3cyklech zaváděcí monoterapie přípravkem IMBRUVICA měla vysokou
nádorovou zátěž 2% pacientů. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako jakákoli lymfatická uzlina
≥10cm nebo jakákoli lymfatická uzlina≥5cm a absolutní početlymfocytů≥25×109/l.
Při mediánu doby sledování vrámci studie 28měsíců jsou vtabulce9 uvedeny výsledkyúčinnosti ve
studiiCLL3011, hodnoceno IRC podle kritérií IWCLL, Kaplanova-Meierova křivka PFS je uvedena
na obrázku8 a výskytnegativity minimálníreziduální choroby uveden v tabulceTabulka9:Výsledky účinnostive studiiCLLCílový parametraIMBRUVICA + venetoklax
n=Chlorambucil +
obinutuzumab
n=Přežití bez progrese onemocnění
Počet příhodbHodnota p pochází ze stratifikovaného log-rank testu
cZahrnuje 3pacientyve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA + venetoklax súplnou odpovědí sneúplnou úpravou
kostní dřenědHodnota p pochází zCochranova-Mantelova-Haenszelovachí-kvadrát testu
eCelková odpověď= CR+CRi+nPR+PR
CR = úplná odpověď; CRi = úplná odpověď sneúplnou úpravoukostní dřeně; HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné; nPR
= nodulární částečná odpověď; PR = částečná odpověď
Obrázek8:Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese onemocněnípacientů s CLL ve studiiCLLTerapeutické účinky přípravku IMBRUVICA plus venetoklax byly u celé populace pacientů s CLL s
vysokým rizikem PFSbyl0,23 [95% interval spolehlivostiÚdaje o celkovém přežití nebyly úplné. Při mediánu sledování28měsíců nebyl mezi léčebnými
ramenypři celkovém počtu úmrtí 23 žádný významný rozdíl: 11 přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax a 12 obinutuzumabem při poměru rizik OS 1,048 [95% interval spolehlivostidodatečného sledování bylo ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax hlášenorizik OSodhadovaném na hodnotu 0,760 [95% interval spolehlivostiTabulka10:Výskyt negativity minimální reziduální choroby ve studiiCLLStanovení NGSaPrůtoková cytometrieb
IMBRUVICA +
venetoklax
n=Chlorambucil +
obinutuzumab
n=IMBRUVICA +
venetoklax
n=Chlorambucil +
obinnutuzumab
n=Výskyt negativity MRD
Kostní dřeň, n Kostní dřeň, n dřeni stanovená pomocí NGSbyla primární analýzou MRD.
aNazákladě prahu 10-4pomocí next-generation sekvenováníbMRD byla hodnocena průtokovou cytometriíperiferní krve nebo kostní dřeně vústřednílaboratoři. Definicí negativního
stavu bylo <1 CLL buňkana 10000 leukocytůCI = intervalspolehlivosti; NGS = next-generation sekvenování
Dvanáct měsíců po dokončení léčby byl výskyt negativity MRD vperiferní krvi 49,1% stanovení pomocí NGS a54,7% přípravkemIMBRUVICA plus venetoklax a, vodpovídajícím časovém bodě, 12,4% stanovení pomocí NGS a 16,2% chlorambucilemplus obinutuzumabem.
Syndrom nádorového rozpadu byl hlášen u 6 pacientů léčených chlorambucilemplus
obinutuzumabem, přičemž u pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA vkombinaci
svenetoklaxem nebyl hlášen žádný.
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem sfixní dobou
trváníu pacientů sdosud neléčenou CLL byla dále hodnocena u kohorty studie fáze 2, multicentrické,
dvoukohortové studievěku 70let nebo mladší. Do studie bylo zařazeno 323pacientů,znichž 159bylo zařazenodo skupiny
podstupující léčbu s fixní dobou trvánísestávající ze3cyklů monoterapie přípravkem IMBRUVICA
následované terapií přípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem po 12 cyklů5týdenního schématu titrace dávkyvdávce 420mg denně. Venetoklax se podával každý den, zahajovalo se dávkou 20mg po dobu týdne, následoval 1týden sdávkou 50mg, týden sdávkou 100mg a týden s dávkou 200mg, poté se
podávala doporučená denní dávka 400mg.Pacienti spotvrzenou progresí podle kritérií IWCLLpo
dokončení kteréhokoli režimu sfixní dobou trvánímohli být znovu léčeni přípravkem IMBRUVICA
vmonoterapii.
Medián věkubyl 60letměli výchozí hodnotu výkonnostního stavu dle ECOG 0 13% pacientůmutaci del 17p, 18% mělomutaci del 11q, 17% mutaci del 17p/TP53, 56% mělo
nemutovanýstav IGHV a 19% mělo komplexníkaryotyp. Při výchozím vyšetření ohledně rizika
syndromu nádorového rozpadu mělo 21% pacientů vysokou nádorovou zátěž.
Po 3cyklech zaváděcí léčby přípravkem IMBRUVICA vmonoterapii mělo vysokounádorovou zátěž
1% pacientů. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako jakákoli lymfatická uzlina ≥10cm nebo
jakákoli lymfatická uzlina ≥5cm a absolutní počet lymfocytů ≥25×109/l.
Při mediánu doby sledování vrámci studie 28měsíců jsou vtabulce11uvedeny výsledky účinnosti ve
studii PCYC-1142-CA, hodnoceno IRC podle kritérií IWCLL, a výskyt negativity minimální
reziduální choroby Cílový parametraIMBRUVICA + venetoklax
BezDel 17p
aHodnoceno IRC
bCelková odpověď= CR + CRi + nPR + PR
cZahrnuje 3pacienty súplnou odpovědí sneúplnou úpravoukostní dřeně dSymbol„+“ označujecenzorované pozorování
CR = úplná odpověď; CRi = úplná odpověď sneúplnou úpravoukostní dřeně; nPR = nodulární částečná odpověď;
PR=částečná odpověď; NE = nehodnotitelné
Tabulka12:Výskyt negativity minimální reziduální choroby vestudiiPCYC 1142-CA
Cílový parametrIMBRUVICA + venetoklax
BezDel 17p
Kostní dřeň, n Kostní dřeň, n statutu bylo<1 CLL buňka na10000 leukocytůCI = intervalspolehlivosti
U pacientů smutací del 17p/TP53 podle hodnocení IRC 96,3%; výskyt úplné odpovědi byl 55,6%, přičemžmediánutrvání úplné
odpovědi nebylo dosaženo del 17p/TP53 3 měsíce po dokončení léčby vkostní dřeni byl 40,7% avperiferní krvi 59,3%.
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem nebyl hlášen žádný
syndrom nádorového rozpadu.
Pacienti s CLL, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s CLL byla prokázána v jedné
nekontrolované studii a v jedné randomizované kontrolované studii. Otevřená multicentrická studie
dávka 420mg jednou denně. Přípravek IMBRUVICA byl podáván až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Medián věku činil 68 let 86,3%s předchozí léčbou alkylačním činidlem, 39,2%s předchozí léčbou bendamustinem a 19,6%s
předchozí léčbou ofatumumabem. Na počátku mělo 39,2%pacientů klinické stadium Rai IV; 45,pacientů mělo bulkydiseaseCelkovývýskyt léčebné odpovědinezávislou hodnotící komisí hodnotící komise při následném sledování s mediánem doby 16,4 měsíců u 51 pacientů s relabujícím
nebo refrakterním onemocněnímbyl 64,7%o parciální odpověď.Celkovývýskytléčebné odpovědizahrnující výskytčástečných odpovědí slymfocytózoubyl 70,6%. Medián doby do odpovědi činil 1,9 měsíce.Hodnota DORse pohybovala
vrozmezí 3,9 až 24,2 měsíce. Mediánu DOR nebylo dosaženo.
U pacientů s relabující nebo refrakterní CLL byla provedena randomizovaná, multicentrická, otevřená
studie fáze 3 hodnotící přípravek IMBRUVICA oproti ofatumumabu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo ofatumumabem po dobu až 12dávek
progresi převedeno na přípravek IMBRUVICA. Medián věku činil 67 let účastníků byli muži a 90% účastníků bylo bílé hodnotu ECOG performance status 0 nebo 1. Medián doby od diagnózy činil 91 měsíců amedián
počtu předchozích terapií činil 2 terapie pacientů minimálně jeden tumor ≥5cm. Třicet dva procent 50% pacientů mělo mutaci spočívající v deleci 17p/mutaci TP53pacientů mělo nemutovanýstavIGHV.
Přežití bez progrese statisticky významné 78%snížení rizika úmrtí nebo progrese u pacientů v rameni užívajícím
přípravek IMBRUVICA. Analýza OSprokázala statisticky významné 57%snížení rizika úmrtí u
pacientů v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA. Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1112-CA
jsou uvedeny v tabulce Tabulka13:Výsledky účinnosti u pacientů s CLLCílový parametrIMBRUVICA
n=Ofatumumab
n=Medián PFSNedosaženo8,1měsíců
HR=0,215 [95%CI: 0,146; 0,OSaHR=0,434 [95%CI: 0,238; 0,789]b
HR=0,387 [95%CI: 0,216; 0,695]cORRd,elymfocytózoudOS = celkové přežití;PFS = přežitíbez progresePR=částečná odpověď
aMedián OS nebyl dosažen u obou ramen.p<0,005 proOS.
bPacienti randomizovaní k léčbě ofatumumabembyli vpřípadě potřeby při zahájení léčby přípravkem IMBRUVICA
vyloučeni.
cAnalýzasenzitivity, ve které nebyli pacienti převedení z ramene s ofatumumabem vyloučenik datu první dávky
přípravku IMBRUVICA.
dPodle IRC. Ke konfirmaci odpovědi je zapotřebí opakované CT vyšetření.
eVšechny dosažené PR; p<0,0001 pro ORR.
Medián sledování ve studii = 9 měsíců
Účinnost byla obdobná v rámci všech zkoumaných podskupin, včetně pacientů s delecí a bez delece
17p, předem stanoveným stratifikačním faktoremTabulka14:Analýza podskupinys ohledem na PFSnPoměr rizika95%CI
Všichni jedinci3910,210Ano1270,247onemocnění na léčbu
na bázi purinových
analogů
Ano1750,178<651520,166léčení
<31980,189<5cm1630,237Na obrázku 9jsou znázorněny Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS.
Obrázek9:Kaplanova-Meierova křivka PFSFinální analýza při 65měsíčnímsledování
Při mediánu doby sledování v rámci studie trvající 65měsíců ve studii PCYC-1112-CA bylo u
pacientů vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA pozorováno 85% snížení rizika úmrtí nebo
progrese onemocnění podle hodnocení zkoušejícího. Medián zkoušejícím hodnoceného PFS podle
kritérií IWCLL byl 44,1měsíce [95% interval spolehlivosti přípravkem IMBRUVICA a 8,1měsíce [95% interval spolehlivosti ofatumumabem; poměr rizik = 0,15[95% interval spolehlivosti Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 10. Zkoušejícím hodnocené ORR v
rameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA bylo 87,7% versus 22,4% vrameniléčeném
ofatumumabem. V době finální analýzy,133 skupiny léčené ofatumumabem přešlo na léčbu ibrutinibem.Medián zkoušejícím hodnoceného PFSIWCLL byl 65,4 měsíců [95% interval spolehlivosti přípravkem IMBRUVICA a 38,5 měsíců [95% interval spolehlivosti ofatumumabem; poměr rizik = 0,54 [95% interval spolehlivosti IMBRUVICA.
Léčebné účinky ibrutinibu ve studii PCYC-1112-CA byly u všech vysoce rizikových pacientů s delecí
17p/mutace TP53, delecí 11q a/nebo nemutovanýmstavem IGHV konzistentní.
Nv riziku
Obrázek10:Kaplanova-Meierova křivka PFS finální analýze se 65měsíčním sledováním
Kombinovaná léčba
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů, po předchozí léčběCLL, byly dále
hodnocenyv randomizované multicentrické dvojitě zaslepené studiifáze 3 s přípravkem
IMBRUVICA v kombinaci s BR ve srovnání s kombinací placebo + BR užívaným denně nebo placebem v kombinaci s BR až do progrese onemocnění nebo rozvoje
nepřijatelné toxicity. Všichni pacienti dostávali BR v maximálně šesti 28denních cyklech.
Bendamustin byl podáván v dávce 70mg/m2intravenózně po dobu 30 minut v cyklu 1, v dnech 2 a 3 a
v cyklech 2 až 6 v dnech 1 a 2. Celkem bylo podáno maximálně 6 cyklů. Rituximab byl podáván v
dávce 375mg/m2první den prvního cyklu a vdávce 500mg/m2vždy první denv cyklech 2 až Devadesátpřípravkem IMBRUVICA v návaznosti na progresi potvrzenou IRC. Medián věkubyl 64 let 31 až 86lethodnotu ECOG performance status 0 nebo 1. Mediándoby od diagnózy činil6 let, medián počtu
předchozích terapií činil2terapietumor ≥5cm, 26 % mělo deleci 11q.
Přežitíbez progrese účinnostive studiiCLL3001 jsou uvedenyvtabulceTabulka15:Výsledkyúčinnostiu pacientů s CLLIMBRUVICA + BR
n=Placebo + BR
n=PFSa
Medián OS = celkové přežití;PFS = přežitíbez progrese
aHodnoceno IRC.
bHodnoceno IRC, ORR odpověď, částečná odpověďcMedián OS nebyl dosaženu obou ramen.
WM
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u WM byla vyhodnocena votevřené, multicentrické, jednoramenné studii u63 již léčených pacientů.Medián
věku činil 63 let diagnózy činil 74 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 2 terapie Na počátku studie byl medián hodnoty IgM vséru 3,5g/dl a 60%pacientů bylo anemických hemoglobinu ≤11g/dlnebo 6,8 mmol/lPřípravek IMBRUVICA byl podáván perorálně v dávce 420mg jednou denně až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem v této studii byl celkový
výskyt léčebné odpovědi zThird International Workshop of WM. Odpovědi na přípravek IMBRUVICA jsou uvedeny vtabulce
Tabulka16:ORRa DOR u pacientů s WM
Celkem CI=interval spolehlivosti; DOR = doba trvání odpovědi; NR=nebylo dosaženo; MR=malá léčebnáodpověď;
PR=částečná odpověď; VGPR=velmi dobrá částečná odpověď; ORR=MR + PR + VGPR
Medián doby pozorování ve studii = 14,8 měsíce
Medián doby do odpovědibyl 1,0 měsíce Výsledky účinnosti léčbybyly taktéž posouzenyIRCa ukázaly 83%ORR, přičemž velmi dobrá
částečná odpověďKombinovaná terapie
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA přiWM byla dále hodnocena u pacientů sdosud
neléčenou nebo již léčenou WM v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii přípravku
IMBRUVICA fáze 3 vkombinaci s rituximabemversus placebo vkombinaci s rituximabem
přípravkemIMBRUVICA 420mg denně nebo placebemvkombinacisrituximabem do progrese
onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Rituximab byl podáván jednou týdně vdávce375mg/mpo sobě jdoucí týdnysobě jdoucí týdnyMedián věku byl 69 letpacientů měla výchozí výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo1 a 7% pacientů mělo výchozí stav
výkonnosti dle ECOG 2. Čtyřicet pět procent pacientů bylo dosud neléčených a 55% již léčeno bylo.
Medián doby od diagnózy byl 52,6měsíceléčených =94,3měsíce6terapiípacientůbyla anemickápřítomny u77% pacientů, nepřítomny u 13% pacientů a u9% pacientůnebylo možno stav mutace
vyhodnotit.
Vprimární analýze smediánem dobysledování 26,5 měsíce byl poměr rizik PFS hodnocený IRC 0,[95% CI pacientů smutacemi MYD88 L265P nebo bez nich byly konzistentní spoměry rizik proPFS
vpopulaciITT.
Reakce související s infuzí stupně 3 nebo4 byly pozorovány u 1% pacientůléčených přípravkem
IMBRUVICA+rituximabema u 16% pacientůléčených placebem+rituximabem.
Vzplanutí nádoru ve formě vzestupu IgM se vyskytlo u 8,0% subjektů ve skupině léčené přípravkem
IMBRUVICA+rituximabem a u46,7% subjektů ve skupině léčené placebem+rituximabem.
Závěrečnáanalýza po 63měsících
Výsledky účinnosti hodnocené IRC v době závěrečné analýzy scelkovou délkou sledování 63měsíců
jsou pro PCYC-1127-CA uvedeny v tabulce17a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na
obrázku11. Poměry rizika PFS pro léčbu dosud neléčených pacientů dříve léčených pacientů Tabulka17:Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1127-CA Cílový parametr
IMBRUVICA+R
n=Placebo+R
n=Přežití bez progrese onemocněnía, b
Počet příhod Medián CR1,31,VGPR29,34,PR45,325,MR16,013,jiWT2,ť ,ťPTšz 2íp2,xíccVGPR, PR, MR69 měsíce Nebyl dosažen Výskyt odpovědi PR57 Nebyl dosaženVýskyt setrvalého zlepšení
hemoglobinuc, e77,342,CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizik; MR = malá léčebná odpověď; PR = částečná odpověď;
R = rituximab; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď
*Medián doby sledování ve studii = 49,7měsíce.
aHodnoceno IRC.
bOdhady PFS ve4 letechbyly 70,6 % [95 % CI cHodnota p související s výskytem odpovědi byla <0,dČetnosti dosaženíodpovědi byly76 % oproti 41 % u dosud neléčených pacientů a 76 % oproti 22 % u dříve léčených
pacientů ve skupináchléčenýchpřípravkem IMBRUVICA + R oproti skupinámléčenýmplacebem+ R.
eDefinováno jako zvýšení o ≥2g/dl oproti výchozí hodnotě bez ohledu na výchozí hodnotu nebo jako zvýšení na >11g/dl
se zlepšením o≥0,5g/dl, pokud výchozí hodnota byla ≤11 g/dl.
Obrázek11:Kaplanova-Meierova křivka pro PFS StudiePCYC-1127-CA měla separátní ramenos 31pacientemsjiž léčenou WM, u kterých selhala
předchozí léčba zahrnující rituximaba kteří dostávali přípravek IMBRUVICAv monoterapii. Medián
věku byl67letvýkonnosti dle ECOG 0 nebo1 a 19% mělo výchozí výkonnostní stav dle ECOG 2. Medián počtu
předchozích terapií byl 4 61měsíců byla četnost odpovědí,pozorovaná ve studii PCYC-1127-CA vrameni s monoterapií 77%
60,2+měsíceCR, 29% VGPR, 48 % PR,10% MR2,07 do 60,2+měsícePediatrická populace
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku IMBRUVICA u pediatrických a mladých
dospělých pacientů srelabovaným nebo refrakterním non-Hodgkinským lymfomem ze zralých B-
buněkbyly hodnoceny ve dvojdílné, multicentrické, otevřené studii fáze 3 IMBRUVICA vkombinaci buď srežimem rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid a
dexamethason dexamethason Část1studie Včásti2 byli pacienti randomizováni vpoměru 2:1 buď do skupiny, které se podával přípravek
IMBRUVICA v dávce 440mg/m2denně základní terapií, nebo základní terapie samotná do dokončení 3 cyklů terapie, transplantace, progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primární cílový parametr spočívající vsuperioritě přežití bez
příhody nebo RVICI neznamená žádný dodatečný přínos5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Ibrutinib je po perorálním podání rychle absorbován s mediánem hodnoty Tmax1 až 2 hodiny.
Absolutní biologická dostupnost nalačno vpřípadě kombinace sjídlem. Farmakokinetika ibrutinibu se významně neliší u pacientů s různými B-
buněčnými malignitami. Expozice ibrutinibu se zvyšuje s dávkou až do 840mg. Hodnota AUC v
rovnovážném stavu pozorovaná u pacientů při dávce 560 mg činila 953 ± 705ng h/ml směrodatná odchylkaporovnání se stavem 30minut před, 30minut po obsahem tuků.
Rozpustnost ibrutinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnostnižší. U zdravýchjedinců,
kterým byla podána jedna dávka 560 mg ibrutinibu nalačnopo užívání omeprazolu vdávce 40 mg
jedenkrát denně po dobu 5 dní, vporovnání se samotným ibrutinibem, byly geometrické střední
poměry AUClast, a Cmax.
Distribuce
Reverzibilní vazba ibrutinibu na lidské plazmatické proteiny in vitročinila 97,3%, bez závislosti na
koncentraci v rozmezí od 50 do1000ng/ml. Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu
Metabolismus
Ibrutinib je primárně metabolizován enzymem CYP3A4 za vzniku dihydrodiolového metabolitu s
inhibiční aktivitou vůči BTK přibližně 15krát nižší,nežje aktivita ibrutinibu. Podíl CYP2D6 na
metabolizmu ibrutinibu je minimální.
Z tohoto důvodu nejsou nutná žádná bezpečnostní opatření u pacientů s různými genotypy CYP2DEliminace
Zdánlivá clearance Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značeného [14C]-ibrutinibu zdravým jedincům bylo
přibližně 90%radioaktivity vyloučeno do 168 hodin, přičemž většina <10%močí. Nezměněný ibrutinib tvořil přibližně 1%radioaktivně značeného exkrečního produktu
ve stolici a v moči nebyl přítomen.
Zvláštní populace
Starší osoby
Populační farmakokinetika ukázala, že věk nemá významný vliv na clearance ibrutinibu z cirkulace.
Pediatrická populace
Farmakokinetické údaje ukazují, že expozice ibrutinibu u dětí srelabovaným nebo refrakterním non-
Hodgkinským lymfomem ze zralých B-buněkve věku 12let a starších léčených denní dávkou
329mg/m2 a u dětí ve věku 3roky až méně než 12let léčených denní dávkou 440mg/m2byly obecně
vrozmezí expozic pozorovaných u dospělých pacientů, jimž se podávala denní dávka 560mg.
Pohlaví
Údaje z populační farmakokinetiky ukázaly, že pohlaví nemá významný vliv na clearance ibrutinibu z
cirkulace.
Rasa
Nejsou kdispozici dostatečná data kvyhodnocení vlivu rasy na farmakokinetiku ibrutinibu.
Tělesná hmotnost
Údaje z populační farmakokinetiky ukazují, že tělesná hmotnost 83 [19 kg]Porucha funkce ledvin
Ibrutinib má minimální renální clearance; vylučování metabolitů močí činí <10%dávky. U pacientů s
poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické studie. U pacientů se těžkou poruchou
funkce ledvin nebo u pacientů na dialýze nejsou k dispozici žádné údajePorucha funkce jater
Ibrutinib je metabolizován v játrech. Byla provedena studie u neonkologickýchpacientůsporuchou
funkcejater, kterým byla nalačno podána jednorázová dávka 140mg léčivého přípravku. Vlivporuchy
funkce jater se podstatně lišil mezi jednotlivci, ale vprůměru bylopozorováno2,7násobné,
8,2násobné, respektive 9,8násobnézvýšení expoziceporuchou funkcejater. Volná frakce ibrutinibu se zvyšovala s mírou poruchy funkce, a dosáhla
hodnoty 3,0,3,8,resp. 4,8%u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater oproti
3,3%v plazmě odpovídajících zdravých kontrol v rámci této studie. Odpovídající zvýšení expozice
jater se odhaduje na 4,1násobek,9,8násobek,resp. 13násobek původní hodnotySpolečné podání s transportními substráty/inhibitory
In vitrostudie ukázaly, že ibrutinib není substrátem P-gpani jinýchvýznamných transportérůvyjma
OCT2. Dihydrodiolovýmetabolit a jiné metabolityjsousubstrátyP-gp. Ibrutinib je in vitro
inhibitorem P-gpa BCRP5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány ve studiích trvajících13 týdnů u potkanů a psů. Bylo
zjištěno, že ibrutinib vyvolává gastrointestinální účinky lymfoidní deplece u potkanů a psů užívajících dávku, při které ještě nebyl pozorován škodlivý účinek
Observed Adverse Effect Levelsamců a samic psů. Nejnižší dávka s pozorovatelným negativním účinkem LOELEffect Leveldávky. U potkanů byla pozorována středně těžká atrofie acinárních buněk pankreatu nežádoucí účineknebyla tato atrofie pozorována při dávkách až do 300mg/kg/den U samic potkanů, kterým byla podána dávka >100mg/kg/den byl pozorován mírný úbytek trabekulární a kortikální kosti. Všechny gastrointestinální, lymfatické a
kostní potíže se upravily po rekonvalescenci v délce 6-13 týdnů. Nálezy na pankreatu se částečně
upravily po srovnatelné rekonvalescenční periodě.
Studie juvenilní toxicity nebyly provedeny.
Kancerogenita/genotoxicita
Ibrutinib nebyl kancerogenní v 6měsíční studii u transgenních až 2000 mg/kg/den shranicí expozice odpovídající přibližně 23-ibrutinibu u člověkapři denní dávce 560 mg.
Ibrutinib neměl genotoxické vlastnosti při experimentech na bakteriích, savčích buňkách nebo myších.
Reprodukční toxicita
U březích samic potkanů byl ibrutinib v dávce 80mg/kg/den spojen se zvýšeným výskytem
postimplantačních ztrát, viscerálních malformací expozici odpovídající 14násobku AUC u pacientů s denní dávkou 560mg. Při dávce ≥40mg/kg/den
byl ibrutinib spojen se sníženou fetální tělesnou hmotností dávkou 560mg u pacientů10mg/kg/den U březích králíků byl ibrutinib vdávce 15 mg/kg/den nebo vyšší spojován se skeletálními
malformacemi postimplantační ztrátou. Ibrutinib vdávce 15 mg/kg/den způsobilmalforamce u králíků 2násobek AUC ibrutinibu u pacientů sMCL sdenní dávkou 560mg a 2,8násobek expozice u pacientů
sCLL nebo WM užívající ibrutinib vdenní dávce 420mgdenněFertilita
Nebyly pozoroványžádnéúčinky na fertilitu nebo reprodukční schopnost samcůnebo samic potkanů
při maximálních testovaných dávkách 100mg/kg/den 6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Natrium-lauryl-sulfátŽelatina
Oxid titaničitý Šelak
Černý oxid železitý Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
HDPE lahvičky s polypropylenovým sdětským bezpečnostním uzávěrem.
Každá krabička obsahuje jednu lahvičku obsahující buď 90,nebo 120tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/945/001 EU/1/14/945/002 9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. října Datum posledního prodlouženíregistrace:25.června 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 140mg potahované tablety
IMBRUVICA 280mg potahované tablety
IMBRUVICA 420mg potahované tablety
IMBRUVICA 560mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
IMBRUVICA 140mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 140 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 28 mg monohydrátu laktózy.
IMBRUVICA 280mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 280 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 56 mg monohydrátu laktózy.
IMBRUVICA 420mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 420 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 84 mg monohydrátu laktózy.
IMBRUVICA 560mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 560 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 112 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tabletaIMBRUVICA 140mg potahované tablety
Žlutozelené až zelené kulaté tablety straně.
IMBRUVICA 280mg potahované tablety
Nachové, podlouhlé tablety na druhé straně.
IMBRUVICA 420mg potahované tablety
Žlutozelené až zelené, podlouhlé tablety jedné straně a „420“ na druhé straně.
IMBRUVICA 560mg potahované tablety
Žluté až oranžové, podlouhlé tablety straně a „560“ na druhé straně.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek IMBRUVICA je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním lymfomem z plášťových buněk Přípravek IMBRUVICA je v monoterapii nebo vkombinaci srituximabem nebo obinutuzumabem
nebo venetoklaxem indikován kléčbě dospělých pacientů sdosud neléčenou chronickou lymfocytární
leukemií indikován kléčbě dospělých pacientů sCLL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii.
Přípravek IMBRUVICA je v monoterapii indikován kléčbě dospělých pacientů sWaldenströmovou
makroglobulinemií pacientů, u nichž není vhodná chemoimunoterapie.Přípravek IMBRUVICA vkombinaci
srituximabem je indikován kléčbě dospělých pacientů s WM.
4.2Dávkování a způsob podání
Léčba tímto léčivým přípravkem musí být zahájena a monitorována lékařem, který má zkušenosti s
používáním protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
MCL
Doporučená dávka kléčběMCL je 560mg jednou denně.
CLL a WM
Doporučená dávka k léčbě CLL a WM, buď vmonoterapii nebo vkombinaci, je 420mg jednou denně
Léčba přípravkem IMBRUVICA má pokračovat až do progrese onemocnění nebo dokud nepřestane
být pacientem tolerována. Vkombinaci svenetoklaxem při léčbě CLL se mápřípravek IMBRUVICA
podávat vmonoterapii po dobu 3cyklů IMBRUVICA plus venetoklax. Úplnéinformaceo dávkování venetoklaxu naleznete vSouhrnuúdajů
o přípravku Při podávání přípravku IMBRUVICA v kombinaci s anti-CD20 terapií se doporučuje podat přípravek
IMBRUVICA před anti-CD20 terapií, pokud se podávají ve stejný den.
Úpravy dávkování
Středně silné a silné inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici ibrutinibu Dávku ibrutinibu je nutné omezit na 280mg jednou denně vpřípadě, že je přípravek užíván společně
se středně silnými inhibitory CYP3ADávku ibrutinibu je nutné omezit na 140mg jednou denně nebo vysadit až na 7 dní vpřípadě, že je
přípravek užíván společně se silnými inhibitory CYP3ALéčba přípravkem IMBRUVICA mábýt přerušena při každémnovém výskytunebo zhoršení
srdečního selhání na stupeň2, srdeční arytmie na stupeň3,nehematologické toxicity na stupeň ≥3,
neutropenie s infekcí nebo horečkou na stupeň3 nebo vyšší nebo hematologických toxicit na stupeň4.
Jakmile příznakytoxicity ustoupí na 1. stupeň nebo kvýchozímu stavu přípravkem IMBRUVICA v doporučené dávce podle níže uvedených tabulek.
Doporučené úpravy dávky přinekardiálníchpříhodáchjsou popsány níže:
PříhodyVýskyt
toxicity
Úprava dávky u MCLpo
odeznění toxicity
Úprava dávky u CLL/WM po
odeznění toxicity
Nehematologické
toxicity
stupně3neboNeutropenie
sinfekcí nebo
horečkou
stupně3 neboHematologické
toxicity stupněPrvní*obnovte léčbu dávkou 560mg
denně
obnovte léčbu dávkou 420mg
denně
Druhýobnovte léčbu dávkou 420mg
denně
obnovte léčbu dávkou 280mg
denně
Třetíobnovte léčbu dávkou 280mg
denně
obnovte léčbu dávkou 140mg
denně
Čtvrtýpřípravek IMBRUVICA
vysaďte
přípravek IMBRUVICA
vysaďte
*Při obnovení léčby začněte znovu se stejnou nebo nižší dávkou na základě vyhodnocení přínosu a rizika. Pokud se
toxicita opakuje, snižte denní dávku o 140mg.
Doporučené úpravy dávky připříhodách srdečníhoselhání nebo srdečních arytmií jsou popsány níže:
PříhodyVýskyt
toxicity
Úprava dávky u MCL po
odeznění toxicity
Úprava dávky u CLL/WM po
odeznění toxicity
Srdeční selhání
stupněPrvníobnovte léčbu dávkou 420mg denněobnovte léčbu dávkou 280mg denně
Druhýobnovte léčbu dávkou 280mg denněobnovte léčbu dávkou 140mg denně
Třetípřípravek IMBRUVICA vysaďte
Srdeční arytmie
stupněPrvníobnovte léčbu dávkou 420mg denně†obnovte léčbu dávkou 280mg denně†
Druhýpřípravek IMBRUVICA vysaďte
Srdeční selhání
stupně3 nebo Srdeční arytmie
stupněPrvnípřípravek IMBRUVICA vysaďte
†Před obnovením léčbyvyhodnoťtepřínos a riziko.
Vynechaná dávka
Vpřípadě, že není dávka užita v plánovaném čase, lze ji užít co nejdříve tentýž den a následující den
pokračovat v normálním rozvrhu dávkování. Pacient však nesmí užít tablety navíc, aby nahradil
vynechanou dávku.
Zvláštní populace
Starší osoby
U starších pacientů Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické klinické studie. V klinických
studiích hodnotících přípravek IMBRUVICA byli léčeni pacienti s lehkounebo středně těžkou
poruchou funkce ledvin. U pacientů s lehkouaž středně těžkouporuchou funkce ledvin kreatininu vyšší než 30ml/minmonitorovat hladinu kreatininu vplazmě. Pacientům stěžkouporuchou funkce ledvin kreatininu <30ml/minjejí rizika,a u pacientajsoupečlivě sledoványznámky toxicity. U pacientů stěžkouporuchou funkce
ledvin nebo u pacientů na dialýze nejsou k dispozici žádné údaje Porucha funkce jater
Ibrutinib je metabolizován v játrech. Údaje ze studie u pacientůsporuchou funkce jater prokázaly
nárůst expozice ibrutinibu APugh třídy Bpřípravku IMBRUVICA a podle potřeby postupovat podle pokynů pro úpravu dávkování. Podávání
přípravku IMBRUVICA pacientům stěžkouporuchou funkce jater nedoporučuje.
Závažné onemocnění srdce
Pacienti se těžkým kardiovaskulárním onemocněním byli vyloučeni z klinických studií přípravku
IMBRUVICA.
Pediatrická populace
PřípravekIMBRUVICAseu dětí a dospívajících ve věku 0 až18 let nedoporučuje, protože jeho
účinnost nebyla dosud stanovena. Vsoučasnosti dostupné údaje u pacientů snon-Hodgkinským
lymfomem ze zralých B-buněkjsou popsány vbodech4.8, 5.1 a 5.Způsob podání
Přípravek IMBRUVICA se užívá perorálně jednou denně a zapíjí se sklenicí vody, každý den
přibližně ve stejnou dobu. Tablety se polykají celé s vodou a nesmí se lámat nebo kousat. Přípravek
IMBRUVICA se nesmí užívat s grapefruitovou šťávou nebo plody pomerančovníku hořkého bod4.54.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě 6.Použití přípravků s obsahem třezalky tečkované pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Příhody související skrvácením
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny krvácivé příhody s trombocytopenií i bez
trombocytopenie. Mezi tyto příhody patří drobné krvácivé příhody, jako jsou kontuze, epistaxe a
petechie; a velké krvácivé příhody, některé fatální, včetně gastrointestinálního krvácení,
intrakraniálního krvácení a hematurie.
Warfarin a další antagonisté vitaminu K se nemají podávat současně s přípravkem IMBRUVICA.
Souběžné užívání přípravku IMBRUVICA spolu s antikoagulancii nebo s léčivými přípravky, které
inhibují funkci tromobocytů závažného krvácení bylo pozorováno uantikoagulancií než u antiagregancií. Při současném podávání
spřípravkem IMBRUVICA je třeba zvážit rizika a přínosy antikoagulační nebo antiagregační léčby.
Sledujte známky a příznaky krvácení.
Je třeba vyhnout se některým doplňkům stravy, jako jsou rybí olej a přípravky obsahující vitamin E.
Podávání přípravku IMBRUVICA je třeba přerušit na dobu alespoň 3-7dnů před operací a po operaci
v závislosti na druhu chirurgického zákroku a riziku krvácení.
Mechanismus vzniku krvácivých příhod není zcela objasněn. Pacienti svrozeným sklonem ke
krvácení nebyli studováni.
Leukostáza
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy leukostázy. Vysoký počet
cirkulujících lymfocytů přípravkemIMBRUVICA. Pacienty je třeba pečlivě sledovat. Zajistěte podpůrnou péči, včetně
hydratace a/nebo cytoredukce, pokud je indikována.
Ruptura sleziny
Po vysazení léčby přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy ruptury sleziny. Při přerušení nebo
ukončení léčby přípravkem IMBRUVICA je nutno pečlivě sledovat stav onemocnění a velikost
sleziny části břicha nebo v ramenu, musí být vyšetřeni, přičemž je nutno uvažovat o diagnóze ruptury sleziny.
Infekce
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly pozorovány infekce sepse, bakteriálních, virových nebo mykotických infekcíhospitalizací a úmrtím pacienta. Většina pacientů sfatální infekcí měla taktéž neutropenii. U pacientů
mábýt sledován výskyt horečky,abnormálních výsledků jaterních testů,neutropenie a infekcea dle
indikace mábýt zahájena odpovídající protiinfekční terapie.U pacientů se zvýšeným rizikem
oportunních infekcí zvažte profylaxi podle standardů péče.
Po použití ibrutinibu byly hlášeny případy invazivních mykotických infekcí, včetně případů
aspergilózy, kryptokokózy a infekcí vyvolaných Pneumocystis jiroveci. Hlášené případy invazivních
mykotických infekcí byly spojeny sfatálníminásledky.
Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie ibrutinibu vsouvislosti spředcházející nebo současnou imunosupresivní terapií. Lékaři by měli
uvažovat o PML při diferenciální diagnóze u pacientů snovými nebo zhoršujícími se neurologickými,
kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky. Jestliže je podezření na PML, musí být
provedena příslušná diagnostická zhodnocení a léčba odložena až do vyloučení PML. Vpřípadě, že
existují jakékoli pochybnosti, je nutné zvážit odeslání kneurologovi a příslušná diagnostická PML
vyšetření včetně zobrazení MRI preferenčně spoužitím kontrastní látky, vyšetření mozkomíšního
moku na JC virovou DNA a opakovaná neurologická vyhodnocení.
Jaterní příhody
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA se vyskytly případy hepatotoxicity, reaktivace
hepatitidy B a případy hepatitidy E, která může být chronická. U pacientů léčených přípravkem
IMBRUVICA se vyskytloselhání jater, včetně fatálníchpříhod. Před zahájením léčby přípravkem
IMBRUVICA se mají vyhodnotit funkce jater a stav virové hepatitidy. U pacientů mají být během
léčby pravidelně sledovány změny parametrů jaterních funkcí. Pokud je klinicky indikováno, mábýt
podle místních lékařských doporučení provedeno stanovení virové zátěže a sérologické testování,
týkající se infekční hepatitidy. U pacientů s diagnostikovanou jaterní příhodou zvažte konzultaci
sodborníkem na onemocnění jater.
Cytopenie
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny cytopenie stupně 3 nebo 4 vzniklé při
léčbě Intersticiální plicní onemocněníU pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy ILD. U pacientů je třeba sledovat
rozvoj plicních příznaků svědčících o ILD. Pokud se příznaky rozvinou, je třeba přerušit léčbu
přípravkem IMBRUVICA a odpovídajícím způsobem léčit ILD. Pokud příznaky přetrvávají, je třeba
zvážit poměr rizik a přínosů léčby přípravkem IMBRUVICA a dodržovat pokyny pro úpravu
dávkování.
Srdeční arytmiea srdeční selhání
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA se vyskytly fatální a závažné srdeční arytmie a srdeční
selhání. Pacienti vpokročilém věku, svýkonnostním stavem dle Eastern Cooperative Oncology Group
fatální srdeční příhody. Bylyhlášenyfibrilace síní, flutter síní, ventrikulární tachyarytmie a srdeční
selhání, zejména u pacientů s akutními infekcemi nebo srdečními rizikovými faktory zahrnujícími
hypertenzi, diabetes mellitus a srdeční arytmiiv anamnéze.
Před nasazením přípravku IMBRUVICA je nutno provést příslušné klinické vyhodnocení kardiální
anamnézy a srdečních funkcí. Pacienty je nutno během léčby pečlivě sledovat sohledem na známky
klinickéhozhoršení srdečních funkcí a adekvátněje léčit. U pacientů skardiovaskulárními problémy
zvažte dle indikací další vyšetření U pacientů srelevantními rizikovými faktory srdečních příhod pečlivě vyhodnoťte poměr přínosů a
rizik před zahájením léčby přípravkem IMBRUVICA; lze zvážit alternativní léčbu.
U pacientů,u nichž se vyvinou známky a/nebo příznaky ventrikulární tachyarytmie, musí být
podávání přípravku IMBRUVICA dočasně přerušeno a musí být provedeno důkladné zhodnocení
poměru rizik a přínosů před možným novým zahájením terapie.
U pacientů s fibrilací síní v anamnéze, kteří vyžadují antikoagulační léčbu, je nutné zvážit možnost
alternativní léčby k přípravku IMBRUVICA. U pacientů, u nichž došlo k rozvoji fibrilace síní na
základě léčby přípravkem IMBRUVICA, je třeba provést pečlivé zhodnocení rizika
tromboembolického onemocnění. U pacientů s vysokým rizikem, a u nichž není možné použít
alternativní léčbu k přípravku IMBRUVICA, je nutné zvážit přísně kontrolovanou léčbu
antikoagulancii.
Pacienty je nutnéběhem léčby přípravkem IMBRUVICA monitorovat kvůliznámkáma příznakům
srdečního selhání. Vněkterých ztěchto případů srdeční selhání po vysazení nebo snížení dávky
přípravku IMBRUVICA odeznělonebo se zlepšilo.
Cévní mozkové příhody
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy cévních mozkových příhod,
tranzitorních ischemických atak a ischemických cévních mozkových příhod včetně fatálních případů, a
to souběžně s fibrilací síní a/nebo hypertenzí nebo bez nich. Mezipřípadyshlášenou latencí byla doba
mezi zahájením léčby přípravkem IMBRUVICA a vznikem ischemie v centrálním nervovém systému
ve většině případů několik měsíců hypertenze a bod 4.8Syndrom nádorového rozpadu
Vsouvislosti sléčbou přípravkem IMBRUVICA byl hlášen syndrom nádorového rozpadulysis syndrome,TLSmají velkou masu nádoru před léčbou. Pacienty je třeba pečlivě sledovat a přijmout náležitá
preventivní opatření.
Nemelanomový karcinom kůže
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly častěji hlášeny nemelanomové karcinomy kůže
ve srovnání s pacienty léčenými srovnávacím přípravkem ve sdružených, randomizovaných,
srovnávacích klinických studiích fáze 3. U pacientů je třeba sledovat výskyt nemelanomového
karcinomu kůže.
Hypertenze
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA se vyskytla hypertenzeléčených přípravkem IMBRUVICA pravidelně sledujte krevní tlak a vprůběhu léčby přípravkem
IMBRUVICA podle potřeby zahajte antihypertenzní léčbu nebo ji upravte.
Hemofagocytární lymfohistiocytóza U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy HLH život ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, vyznačující se klinickými známkami a
příznaky extrémního systémového zánětu. HLH sevyznačuje horečkou, hepatosplenomegalií,
hypertriglyceridemií, vysokými hladinami feriitinu vséru a cytopeniemi. Pacienty je nutné
opříznacíchHLH informovat. Pacienty, u kterých se vyvinou časné projevy patologické imunitní
aktivace, je třebaihned vyšetřit aje nutnézvážitdiagnózu HLH.
Lékové interakce
Souběžné podání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 spřípravkem IMBRUVICA může
vést ke zvýšené expozici ibrutinibu a současně kvyššímu riziku toxicity. Naopak, souběžné podání
induktorů CYP3A4 může vést ke snížené expozici přípravku IMBRUVICA a současně kriziku ztráty
účinnosti. Proto je třeba vyhnout se současnému užívání přípravku IMBRUVICA se silnými inhibitory
CYP3A4 a silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4. Současné podání lzezvážit pouze
vpřípadě, že prospěch zléčby zcela převáží možná rizika. Vpřípadě, že je nezbytné použít středně
silný nebo silný inhibitor CYP3A toxicity přípravku IMBRUVICA. Jestliže jenutné použít induktor CYP3A4, je třeba u pacientů
pečlivě sledovat příznaky nedostatečné účinnosti.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem IMBRUVICA používat vysoce účinnou metodu
antikoncepce Pomocné látky se známým účinkem
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancígalaktózy, úplným nedostatkemlaktózy nebo
malabsorpcíglukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1mmol „bez sodíku“.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ibrutinib je primárně metabolizován cytochromem P450 3A4 Léky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace ibrutinibu
Současné užívání přípravku IMBRUVICA a léků, které silně nebo středně silně inhibují CYP3A4,
může zvýšit expozici ibrutinibu, proto je třeba se silným inhibitorům CYP3A4vyhnout.
Silné inhibitory CYP3ASoučasné podávání velmi silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu u 18 zdravýchsubjektů nalačno
zvýšilo expozici ibrutinibu naznačila, že silný inhibitor CYP3A4 klarithromycin může zvýšit AUC ibrutinibu 14krát. Současné
podávání silného inhibitoru CYP3A4 vorikonazolu pacientům sB-buněčnými malignitami, kteří
užívají přípravek IMBRUVICA sjídlem, zvýšilo Cmax6,7krát a AUC 5,7krát. Je třeba se vyhnout
silným inhibitorům CYP3A4 klarithromycin, telithromycin, itrakonazol, nefazodon, kobicistat, vorikonazol a posakonazolpřínos převažuje riziko a silný inhibitor CYP3A4 je nezbytné použít, je nutné snížit dávku přípravku
IMBRUVICA na 140mg po dobu užívání inhibitoru nebo přípravek IMBRUVICA dočasně vysadit
postupovat dle pokynů k úpravě dávkování Středně silné inhibitory CYP3ASoučasné podávání silného inhibitoru CYP3A4 erythromycinu pacientům sB-buněčnými malignitami,
kteří užívají přípravek IMBRUVICA sjídlem, zvýšilo Cmax3,4krát a AUC 3,0krát. Pokud je nezbytné
použít středně silný inhibitor CYP3A4 atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron a
dronedarontřeba pečlivě sledovat u pacientapříznaky toxicity a podle potřeby postupovat podle pokynů pro
úpravu dávkování Slabé inhibitory CYP3ASimulace za použití podání nalačno naznačila, že slabé inhibitory CYP3A4 azithromycin a fluvoxamin
mohou zvýšit AUC ibrutinibu <2krát. Není třeba žádná úprava dávkování vkombinaci se slabými
inhibitory. Je třeba pečlivě sledovat u pacientapříznaky toxicity a podle potřeby postupovat podle
pokynů pro úpravu dávkování.
Současné podávání grapefruitové šťávy, která obsahuje inhibitory CYP3A4, osmi zdravým
dobrovolníkům zvýšilo expozici Během léčby přípravkem IMBRUVICA se nesmí užívat grapefruitová šťáva a plodypomerančovníku
hořkého, protože obsahují středně silné inhibitory CYP3A4 Léky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace ibrutinibu
Podání přípravku IMBRUVICA s induktory CYP3A4 může snížit plazmatické koncentrace ibrutinibu.
Současné podávání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu u 18 zdravých subjektů nalačno snížilo
expozici ibrutinibu nebo středně silných induktorů CYP3A4 přípravkem IMBRUVICA je kontraindikováno používat přípravky sobsahem třezalky tečkované
slabší indukcí CYP3A4. Vpřípadě, že musí být použit silný nebo středně silný induktor CYP3A4 a
prospěch převáží nad rizikem, je nutné u pacienta pečlivě sledovat ztrátu účinnosti 4.4avšak pacienty je nutné sledovat na možnou nedostatečnou účinnost přípravku.
Rozpustnost ibrutinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnostnižší. U zdravých jedinců po
užívání omeprazolu vdávce 40 mg jedenkrát denně po dobu 5 dní byla při podání jedné dávky 560 mg
ibrutinibu nalačno pozorována nižší Cmaxklinicky významná a léčivé přípravky zvyšující pH žaludku vpivotních klinických studiích užívány bez omezení.
Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny ibrutinibem
Ibrutinib je in vitroinhibitorem glykoproteinu P proteinby ibrutinib po podání terapeutické dávky mohl inhibovat intestinální P-gp a BCRP. Pro minimalizaci
potenciálních interakcí v GI traktu je třeba užívat substráty P-gp nebo BCRP s úzkým perorálním
terapeutickým rozmezím, jako například digoxin nebo methotrexát, nejméně 6 hodin před podáním
nebo 6 hodin po podání přípravku IMBRUVICA. Ibrutinib může také inhibovat BCRP v játrech a
zvýšit tak expozici léčivým přípravkům, které jsou substrátem hepatálního efluxního transportéru
BCRP, například rosuvastatinu.
Ve studiích s ibrutinibemvporovnání súdaji o monoterapii venetoklaxem pozorováno zvýšení expozice venetoklaxu 1,8násobné na základě AUCVe studii lékových interakcí u pacientů s malignitami B-buněk neměla jednorázová dávka 560mg
ibrutinibu klinicky významný vliv na expozici midazolamu, což je substrát CYP3A4. Ve stejné studii
neměly 2 týdny léčby ibrutinibem v dávce 560mg denně žádný klinicky relevantní vliv na
farmakokinetiku perorální antikoncepce 4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Z nálezů u zvířat vyplývá, že přípravek IMBRUVICA může způsobit poškození plodu, pokud by byl
podán těhotné ženě. Ženy se majívyvarovat těhotenství vprůběhu užívání přípravku IMBRUVICA a
další 3 měsíce po ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku proto musí během léčby přípravkem
IMBRUVICA a další 3 měsíce po ukončení léčby používat vysoce účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Přípravek IMBRUVICA se nemápoužívat během těhotenství. Údaje o použití přípravku
IMBRUVICA u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Kojení
Není známo, zda se ibrutinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
kojené dětinelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem IMBRUVICA přerušeno.
Fertilita
Nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu nebo reprodukční schopnost u samců nebo samic
potkanů, kteří byli testováni maximální dávkou 100mg/kg/den 16mg/kg/den4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
IMBRUVICA má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Někteří pacienti užívající přípravek IMBRUVICA si stěžovali na únavu, závratě a slabost a tuto
možnost je třeba zohlednit při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějise vyskytující nežádoucí účinky bolest, krvácení cest dýchacích. Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3/4 trombocytopenie, hypertenze a pneumonie.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnostní profil je založen na údajích získaných od 1981pacientů léčených přípravkem
IMBRUVICA ve čtyřech klinických studiích fáze2 a osmi randomizovaných klinických studiích
fáze3 a zpostmarketingového sledování. Pacienti s MCL užívali vklinických studiích 560mg
přípravku IMBRUVICA jednou denně a pacienti s CLL nebo WM užívali vklinických studiích
420mg přípravku IMBRUVICA jednou denně. Všichni pacienti užívali vklinických studiích
přípravek IMBRUVICA do progrese onemocnění nebo do doby, kdy již přípravek IMBRUVICA
nebyl tolerován, kromě studií s přípravkemIMBRUVICA v kombinaci svenetoklaxem, kde pacienti
byli léčeni po pevně stanovenou dobu přípravkem IMBRUVICA v rámci tohoto souboru dat byl 14,7měsíce. Medián trvání léčby CLL/SLL
byl 14,7měsíce 37měsícůNežádoucí účinky u pacientů smalignitami B-buněk léčených ibrutinibem a nežádoucí účinky hlášené
zpostmarketingového sledování jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a četností. Četnosti
jsou definovány následovně: velmi časté <1/100skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka1:Nežádoucí účinky hlášené vklinických studiích nebo z postmarketingového sledování u
pacientů smalignitami B-buněk†
Třídy orgánových
systémů
Frekvence
stupně)
Nežádoucí účinkyVšechny
stupněInfekce a infestaceVelmi častéPneumonie*#
Infekce horních cest dýchacích
Kožní infekce*
ČastéSepse*#
Infekce močových cest
Sinusitida*
Méně častéKryptokokové infekce*
Pneumocystické infekce* #
Aspergilové infekce*
Reaktivace hepatitidy B@ #
<<<<<<
a blíže neurčené cysty a polypy)
ČastéNemelanomový karcinom kůže*
Bazocelulární karcinom
Spinocelulární karcinom
<
lymfatického systému
Velmi častéNeutropenie*
Trombocytopenie*
Lymfocytóza*
ČastéFebrilní neutropenie
Leukocytóza
VzácnéSyndrom leukostázy<1
systému
ČastéIntersticiální plicní onemocnění*,#2výživy
ČastéHyperurikemieMéně častéSyndrom nádorového rozpaduPoruchy nervového
systému
Velmi častéZávrať
Bolest hlavy
<ČastéPeriferní neuropatie*7Tranzitorní ischemická ataka
Ischemická cévní mozková
příhoda#
<<<<<Fibrilace síní
Méně častéVentrikulární tachyarytmie*,#
Srdeční zástava#
<<Tvorba modřin*
Hypertenze*
<ČastéEpistaxe
Petechie
Zvracení
Stomatitida*Nauzea
Zácpa
Dyspepsie
<
cest
Méně častéJaterní selhání*,#<1
tkáně
Velmi častéVyrážka*ČastéKopřivka
Erytém
Lomivost nehtů
<Panikulitida*
Neutrofilní dermatózy*
Pyogenní granulom
<<<<<<soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéArtralgie
Svalové křeče
Muskuloskeletální bolest*

cest
ČastéAkutní selháníledvin#<2
místě aplikace
Velmi častéPyrexie
Periferní otok
VyšetřeníVelmi častéZvýšení kreatininu v krvi10*Zahrnuje více termínů pro nežádoucí účinek.
‡Vněkterých případech spojené se ztrátou zraku.
#Zahrnuje příhody s fatálními následky.
@Pro výběr užitý termín nižší úrovně Popis vybraných nežádoucích účinků
Ukončení léčby a úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Z1981pacientů sB-buněčnými malignitami léčených přípravkem IMBRUVICA ukončilo 6% léčbu
primárně vdůsledku výskytu nežádoucích účinků. Ty zahrnovaly pneumonii, fibrilaci síní,
neutropenii, vyrážku, trombocytopenii a krvácení. Nežádoucí účinky, které vedly ke sníženídávky, se
vyskytly přibližně u 8% pacientů.
Starší pacienti
Z1981pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA bylo 50% ve věku 65let nebo starších.
Pneumonie stupně 3 a vyššího trombocytopenie častěji u starších pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA.
Dlouhodobá bezpečnost
U 1284pacientů relabujícím/refrakternímMCL n = 370a WM n=106běhemdlouhodobé léčby přípravkem IMBRUVICA přesahující 5 let. Medián trvání léčby CLL/SLL
byl 51 měsíců pacientů bylo léčeno déle než 4 roky. Medián trvání léčby MCL byl 11 měsíců léčeno déle než 2 roky a 46% pacientů bylo léčeno déle než 4 roky.Celkový známý bezpečnostní
profil zůstal u pacientů exponovaných přípravku IMBRUVICA konzistentní, kromě zvyšující se
prevalence hypertenze, přičemž nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy. Prevalence
hypertenze stupně 3 nebo vyššího byla 4 % až 4. rokPediatrická populace
Hodnocení bezpečnosti je založeno na údajích ze studie fáze 3 přípravku IMBRUVICA vkombinaci
buď srežimem rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid a dexamethason rituximab, vinkristin, ifosfamid, karboplatina, idarubicin a dexamethason terapií nebo základní terapií samotnou u pediatrických a mladých dospělých pacientů 19letbod5.1Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů arizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
K dispozici jsou pouze omezené údaje o účincích předávkování přípravkem IMBRUVICA. Ve studii
fáze 1, ve které pacienti užívali až 12,5mg/kg/den tolerované dávky. Vjiné studii, u jednoho zdravého subjektu, který užíval dávku 1680 mg, došlo
kreverzibilnímu zvýšeníjaterních enzymů stupně 4 [aspartátaminotransferáza alaninaminotransferáza Pacienty, kteří užijí větší množství, než je doporučená dávka, je třeba pečlivě sledovat a poskytovat
jim vhodnou podpůrnou léčbu.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ELMechanismus účinku
Ibrutinib je silný inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy vazbu s cysteinovým zbytkem enzymatické aktivity BTK. BTK je člen rodiny Tec kináz a představuje důležitou signální molekulu
drah B-buněčného receptoru některých B-buněčných malignit, včetně MCL, difúzního velkobuněčného B-lymfomu folikulárního lymfomu a chronické lymfocytární leukemie signalizaci přes povrchové receptory B-buněk, která vede k aktivaci drah nezbytných pro prostup
maligní proliferaci a přežívání B-buněk in vivo, stejně jako migraci buněk a adhezi k substrátu in vitro.
Vpreklinických modelech nádorů vedla kombinace ibrutinibu a venetoklaxu ke zvýšené buněčné
apoptóze a protinádorové aktivitě ve srovnání skteroukolilátkousamostatně. Inhibice BTK
ibrutinibem zvyšuje závislost leukemické buňky na BCL-2, signální dráze přežití buněk, přičemž
venetoklax inhibuje BCL-2, což vede k apoptóze.
Lymfocytóza
Po zahájení léčby bylo přibližně u tří čtvrtin pacientů s CLL léčených přípravkem IMBRUVICA
pozorováno reverzibilní zvýšení počtu lymfocytů absolutní počet >5000/μlasi u jedné třetiny pacientů s relabující nebo refrakterní MCL, kteří byli léčeni přípravkem
IMBRUVICA. Pozorovaná lymfocytóza s farmakodynamickým účinkem a při absenci jiných
klinických nálezů nemábýt považována za progresivní onemocnění. U obou typů onemocnění se
lymfocytóza typicky objevuje během prvního měsíce léčby přípravkem IMBRUVICA a obvykle
vymizí během mediánu doby 8,0 týdnů u pacientů s MCL a 14 týdnů u pacientů s CLL. U některých
pacientů bylo pozorováno velké zvýšení počtu cirkulujících lymfocytů Lymfocytóza nebyla pozorována u pacientů sWM léčených přípravkem IMBRUVICA.
Agregace trombocytůin vitro
Ve studii in vitroprokázal ibrutinib inhibici kolagenem vyvolané agregace trombocytů. Ibrutinib při
použití jiných agonistů agregace trombocytůneukázal žádnou významnou inhibici agregace.
Vliv na QT/QTc interval a srdeční elektrofyziologii
Vliv ibrutinibu na QTc interval byl hodnocen u 20 zdravých mužů a žen vrandomizované, dvojitě
zaslepené podrobné QT studii splacebem a pozitivními kontrolami. Vsupraterapeutické dávce
1680mg neprodloužil ibrutinib QTc interval vžádném klinicky významném rozsahu. Nejvyšší horní
hranice oboustranného 90% CI pro rozdíl průměrů mezi ibrutinibem a placebem upravené pro výchozí
hodnoty byl pod 10ms. Vtéto stejné studii bylo pozorováno zkrácení QTc intervalu vzávislosti na
koncentraci Klinická účinnost a bezpečnost
MCL
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s relabujícím nebo refrakternímMCL byly
hodnoceny v jediné otevřené, multicentrické studii fáze 2 věku byl 68 let rasy. Pacienti s hodnotou ECOG performance status 3 nebo vyšší byli ze studie vyloučeni. Medián
doby od diagnózy činil 42 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 3 terapie bortezomibem, 24% s předchozí léčbou lenalidomidem a 11% s předchozí transplantací autologních
nebo allogenních kmenových buněk. Při screeningu mělo 39% pacientů uzlinové postižení diseaseprognostického indexu MCL postižení a/nebo postižení kostní dřeněPřípravek IMBRUVICA byl podáván perorálně v dávce 560mg jednou denně až do progrese
onemocněnínebo nepřijatelné toxicity. Byla hodnocena odpověď nádoru podle kritérií revidované
Mezinárodní pracovní skupiny parametrem v této studii byl celkový výskyt léčebné odpovědi Odpovědi na léčbu přípravkem IMBRUVICA jsou uvedeny v tabulce Tabulka2:ORR a DOR u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL PCYC-1104-CA)
Celkem
n=ORR Medián doby do úvodní odpovědi, měsíce odpovědi;PR=částečná odpověď; NR=nebylo dosaženo
Údaje o účinnosti byly dále hodnoceny nezávislou hodnotící komisí ORR 69%, výskyt kompletní odpovědi DOR podle odhadu komise IRC činil 19,6měsíců.
Celková odpověď na přípravek IMBRUVICA byla nezávislá na předchozí léčbě, včetně bortezomibu a
lenalidomidu, nebo na základních rizikových/prognostických faktorech, bulky disease, pohlaví nebo
věku.
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA byla prokázána v randomizované otevřené
multicentrické studii fáze3, které se účastnilo 280pacientů s MCL, kteří předtím absolvovali alespoň
jednu předchozí léčbu užívající perorálně přípravek IMBRUVICA v dávce 560mg jednou denně po dobu 21 dnů nebo
temsirolimus intravenózně v dávce 175mg v den 1, 8, 15 prvního cyklu následované 75mg v den 1, 8,
15 každého následujícího 21denního cyklu. Léčba v obou ramenech pokračovala až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku činil 68let byli muži, 87% účastníků bylo bílé medián počtu předchozích terapií činil 2terapie vysokodávkovou chemoterapií, 18% s předchozí léčbou bortezomibem, 5% s předchozí léčbou
lenalidomidem a 24% po předchozí transplantaci kmenových buněk. V úvodu mělo 53% pacientů
lymfomové masy 60% mělo extranodální onemocnění a 54% trpělo postižením kostní dřeně při screeningu.
Přežitíbez progrese mezinárodní pracovní skupiny studii MCL3001 jsou uvedeny vtabulce3 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je na obrázkuTabulka3:Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím neborefrakterním MCL MCLCílový parametrIMBRUVICA
n=Temsirolimus
n=PFSa
Medián PFSprogrese
aHodnoceno IRC.
Menší procento pacientů léčených ibrutinibem mělo klinicky významné zhoršení příznaků lymfomu
oproti skupině užívající temsirolimus u ibrutinibu než u temsirolimu Obrázek1:Kaplanova-Meierova křivka PFS Dosud neléčení pacienti s CLL
Monoterapie
U pacientů ve věku 65let a starších dosud neléčených s CLL byla provedena randomizovaná,
multicentrická, otevřená studie fáze 3 hodnotící přípravek IMBRUVICA oproti chlorambucilu
předem vyloučila vprvní linii použití chemo-imunoterapie fludarabinem, cyklofosfamidem a
rituximabem. Pacienti IMBRUVICA 420mg denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo
chlorambucilem spočáteční dávkou 0,5mg/kg ve dnech 1a 15 každého 28denního cyklu po dobu
maximálně 12cyklů, spovoleným zvýšením dávky až na 0,8 mg/kg vzávislosti na snášenlivosti.
Pacienti léčení chlorambucilem mohli být převedeni na ibrutinib po potvrzení progrese onemocnění.
Medián věku činil 73let 9% mělo vstupní hodnotu ECOG skóre 2. Do studie bylo zařazeno 269 pacientů sCLL.Na počátku
studie mělo 45 % pokročilé klinické stadium jeden tumor ≥5cm, 39 % se vstupní anemií, 23 % se vstupní trombocytopenií, 65 % mělozvýšený βmikroglobulin >3500mcg/l, 47 % mělo Clcr<60ml/min, 20 % pacientů mělo del11q, 6 % pacientů
vykazovalo mutaci del17p/tumor protein 53 variabilní částtěžkého řetězce imunoglobulinuPřežití bez progrese Workshop on CLL u pacientů v rameni s přípravkem IMBRUVICA. Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1115-CA jsou
uvedeny v tabulce 4 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS a OS je jednotlivě uvedena na obrázku 2 a
U ITT populace došlo ke statisticky významnému trvalému zlepšení krevních destiček nebo
hemoglobinu ve prospěch ibrutinibu oproti chlorambucilu. U pacientů svýchozí cytopenií bylo trvalé
hematologické zlepšení: trombocyty77,1% oproti 42,9%; hemoglobin 84,3% oproti 45,5% pro
inbrutinib a chlorambucil, vuvedeném pořadí.
Tabulka4:Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1115-CA
Cílový parametrIMBRUVICA
n=Chlorambucil
n=PFSa
Počet případů Počet úmrtí OS = celkové přežití;PFS = přežitíbez progrese; PR=částečná odpověď
ahodnocení IRC, medián sledování 18,4měsíců.
bMedián OS nebyl dosažen u obou ramen. p<0,005 pro OS.
Obrázek2:Kaplanova-Meierova křivka PFS Nv riziku
Obrázek3:Kaplanova-Meierova křivka OS48měsíční sledování
Při mediánu doby sledování v rámci studie trvající 48 měsíců ve studii PCYC-1115-CA a v rámci
jejího prodloužení bylo u pacientů vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA pozorováno 86%
snížení rizika úmrtí nebo progrese podle vyhodnocení zkoušejícího. Mediánu zkoušejícím
vyhodnoceného PFS nebylo vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA dosaženo, přičemž vrameni
léčenémchlorambucilem byl 15měsíců [95% interval spolehlivosti 0,14 [95% interval spolehlivosti přípravkem IMBRUVICA a 15,5% vrameniléčenémchlorambucilem. Aktualizovaná Kaplanova-
Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 4. Zkoušejícím hodnocené ORR bylo 91,2% v
rameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA versus 36,8% vrameniléčenémchlorambucilem. Míra CR
podle kritérií IWCLL byla 16,2% vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA versus 3,0% vrameni
léčenémchlorambucilem. V době dlouhodobého sledování dostalo 73subjektů randomizovaných do rameneléčenéhochlorambucilem jako překříženou léčbu následně ibrutinib.
Kaplanův-Meierův hraniční odhad OS po 48 měsících vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA
byl 85,5%.
Léčebné účinky ibrutinibu ve studii PCYC-1115-CA byly konzistentní u všech vysoce rizikových
pacientů sdel17p/mutacíTP53, del11q a/nebo nemutovaným stavem IGHV.
Nv riziku
Obrázek4:Kaplanova-Meierova křivka PFS 48měsíčním sledováním
Kombinovaná léčba
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů sdosud neléčenouCLLnebo neléčeným
SLL byla dále hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 přípravku IMBRUVICA v kombinaci s obinutuzumabem versuschlorambucil v kombinaci s
obinutuzumabem. Tato studii zařazovala pacienty, kteří byli ve věku 65 let nebo starší nebo ve věku
<65let s koexistující chorobou, sníženourenální funkcídle měření clearance kreatininu <70ml/min
nebo s přítomností del17p/mutace TP53. Pacienti skupiny léčené přípravkem IMBRUVICA vdávce 420mg denně do progrese onemocnění nebo do
nepřijatelné toxicity nebo chlorambucilem v dávce 0,5mg/kg 1. a 15. den každého 28denního cyklu
po6 cyklů. V obou ramenechpacienti dostali 1000mg obinutuzumabu 1., 8. a 15. den prvního cyklu,
následovala léčba první den v 5 následujících cyklech dávka obinutuzumabu byla rozdělena mezi 1. Medián věku byl 71let měli výchozí stav výkonnosti dle ECOG 0 pokročilé klinické stadium 44 % s výchozí anémií, 22% s výchozí trombocytopenií, 28 % mělo Clcr<60ml/min a medián
kumulativní škály přidružených onemocnění pro geriatrické pacienty for Geriatrics -CIRS-GCLL/SLL s vysoce rizikovými faktory stavIGHV [54%]Přežitíbez progrese onemocnění léčenémpřípravkem IMBRUVICA 77% statisticky významné snížení rizika úmrtí nebo progrese. Při
mediánu doby sledování ve studii trvající 31měsíců nebylo mediánu PFS vrameniléčeném
přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem dosaženo a vrameniléčenémchlorambucilem +
obinutuzumabem byl 19 měsíců. Výsledky účinnosti ze studie PCYC-1130-CA jsou uvedeny v tabulce
a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázkuN v riziku
Tabulka5:výsledky účinnosti ve studii PCYC-1130-CA
Cílový paramet
IMBRUVICA+Obinutuzumab
n=Chlorambucil+Obinutuzumab
n=Přežitíbez progrese onemocněnía
Počet příhod 88,573,CRb19,57,PRc69,065,CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď.
aHodnoceno IRC.
bZahrnuje 1 pacienta vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA+obinutuzumabem s úplnou odpovědí a neúplnou
úpravoukostní dřeně cPR = PR+nPR.
Obrázek5:Kaplanova-Meierova křivka pro PFS Léčebné účinky ibrutinibu byly v rámci celé vysoce rizikové populace s CLL/SLL TP53, del11q nebo nemutovaný stav IGHVspolehlivosti onemocnění po 2 letech u vysoce ohrožené populace s CLL/SLL byly 78,8% [95% interval
spolehlivosti [95% interval spolehlivosti Tabulka6:analýza PFS u podskupin nPoměr rizik95% interval
spolehlivosti
Všechny subjekty2290,2310,145;0,dšP2TAno1480,1540,087;0,Ne810,5210,221;1,N v riziku
Del17p/TPAno410,1090,031;0,Ne1880,2750,166;0,sA1V
Del17p320,1410,039;0,Del11q350,1310,030;0,Jiné1620,3020,176;0,miďýz2,ÚAno1230,1500,084;0,Ne910,3000,120;0,dxT
<65460,2930,122;0,≥651830,2150,125;0,HýWTš ícPiÚPi
<5cm1540,2890,161;0,≥5cm740,1840,085;0,0Úc2,2 Pzůícýď
0/I/II1100,2210,115;0,III/IV1190,2460,127;0,yjUK p2íWi j0s
01100,2260,110;0,1-21190,2390,130;0,Poměr rizik založený na nestratifikované analýze
Reakce související s infuzí jakéhokoli stupně byly pozorovány u 25% pacientů léčených přípravkem
IMBRUVICA + obinutuzumabem a u 58% pacientů léčených chlorambucilem + obinutuzumabem.
Reakce související s infuzí stupně 3 nebo vyššího nebo závažné reakce související s infuzí byly
pozorovány u 3 % pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem a u 9 % pacientů
léčených chlorambucilem + obinutuzumabem.
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů sdosud neléčenouCLL nebo neléčeným
SLL byla dále hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 IMBRUVICA vkombinaci s rituximabem cyklofosfamidema rituximabemnebo SLL ve věku 70let nebo mladší. Pacienti s del17p byli ze studie vyloučeni. Pacienti randomizováni vpoměru 2:1 do skupiny léčené buď IR, nebo FCR. Přípravek IMBRUVICA se
podával vdávce 420mg denně do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Fludarabin se podával
vdávce 25mg/m2a cyklofosfamid se podával vdávce 250mg/m2, oba 1., 2. a 3. den 1. až 6. cyklu.
Léčba rituximabembyla zahájenavrameni léčeném IR ve 2. cyklu a vrameni léčeném FCR v1. cyklu
a podával se vdávce 50mg/m21. den prvního cyklu, 325mg/m22. den prvního cyklu a 500mg/m21.
den v5 následujících cyklech, celkem v6 cyklech. Každý cyklus trval 28 dní.
Medián věku byl 58let měli výchozí stav výkonnosti dle ECOG 0 nebo 1 43 %pacientů stadium dle Raie III nebo IV a 59 % pacientů měloCLL/SLL svysocerizikovými
faktory Smediánem doby sledování 37 měsíců jsou výsledky účinnosti ve studii E1912 uvedeny vtabulce 7.
Kaplanovy-Meierovy křivky PFS, hodnoceného podle kritérií IWCLL, a OS jsou znázorněnyna
obrázcích 6, respektive Tabulka7:Výsledky účinnosti ve studiiECílový parametr
Ibrutinib+rituximab
n=Fludarabin,
cyklofosfamid a
rituximab n=Přežití bez progrese onemocnění
Počet příhod HR Počet úmrtí bHodnocenozkoušejícím.
HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné
Obrázek6:Kaplanova-Meierova křivka PFS TP53, del11q nebo nemutovanýstavIGHVp<0,0001, jak je uvedeno v tabulce8. Odhad výskytuPFS po 3 letech provysoce rizikovouCLL/SLL
populaci byl 90,4 % [95% interval spolehlivosti interval spolehlivosti Tabulka8:Analýza PFS u podskupin spolehlivosti
Všechny subjekty5290,3400,222;0,dšP2TAno3130,2310,132;0,Ne2160,5680,292;1,íiWooO
Ano1170,1990,088;0,Ne4100,4330,260;0,miďýz2,ÚAno2810,2330,129;0,No1120,7410,276;1,HýWTš ícPiÚPi
<5cm3160,3930,217;0,≥5cm1940,2570,134;0,0Úc2,Ú2 Pzůícýď
0/I/II3010,3980,224;0,III/IV2280,2810,148;0,yjUK
03350,2420,138, 0,1-21940,5510,271;1,Poměr rizik je založen na nestratifikované analýze
Uř.ů„iTY:éÚpWÚKombinovaná léčba sfixní dobou trvání
V randomizované, otevřené studii fáze3 sfixní dobou trvánípřípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem vporovnání
schlorambucilem vkombinaci sobinutuzumabem u pacientů sdosud neléčenou CLL. Do studie byli
zařazeni pacienti sdosud neléčenou CLLve věku 65let nebo více a dospělí pacienti ve věku <65let
se skóre CIRS >6 nebo Clcr≥30 až <70ml/min. Pacienti s del 17p nebo známými mutacemi TPbyli vyloučeni. Pacienti přípravkem IMBRUVICA v kombinaci svenetoklaxem nebo do skupiny léčené chlorambucilem
vkombinaci s obinutuzumabem. Pacienti ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA plus
venetoklax dostali 3cykly přípravku IMBRUVICA vmonoterapii, po kterýchnásledovalo 12cyklů
přípravku IMBRUVICA v kombinaci s venetoklaxem Jeden cyklus trval 28 dní. Přípravek IMBRUVICA se podával vdávce 420mg denně. Venetoklax se
podával každý den, zahajovalo se dávkou 20mg po dobu 1 týdne, následoval 1týden sdávkou 50mg,
týden sdávkou 100mg a týden s dávkou 200mg, poté se podávala doporučená denní dávka 400mg.
Pacienti randomizovaní do skupiny léčené chlorambucilem plus obinutuzumabem byli léčeni 6cykly.
Obinutuzumab se podával vdávce 1000mg 1., 8. a 15.den 1. cyklu. Ve 2. až 6. cyklu se 1. den
podávalo 1000mg obinutuzumabu. Chlorambucil se podával v dávce 0,5mg/kg tělesné hmotnosti 1.
a 15. den 1. až 6. cyklu. Pacienti spotvrzenou progresí podle kritérií IWCLLpo dokončení kteréhokoli
režimu sfixní dobou trvánímohli být léčeni přípravkem IMBRUVICA v monoterapii.
Medián věku byl 71let měli výchozí výkonnostní stav dle ECOG 0 pacientů CLL del 11q a 52%nemutovanýstavIGHV.
Při výchozím hodnocenírizika syndromu nádorového rozpadu mělo 25% pacientů vysokou
nádorovou zátěž. Po 3cyklech zaváděcí monoterapie přípravkem IMBRUVICA měla vysokou
nádorovou zátěž 2% pacientů. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako jakákolilymfatickáuzlina
≥10cm nebo jakákoli lymfatická uzlina ≥5cm a absolutní počet lymfocytů ≥25×109/l.
Při mediánu doby sledování vrámci studie 28měsíců jsou vtabulce9 uvedeny výsledky účinnosti ve
studii CLL3011, hodnoceno IRC podle kritérií IWCLL, Kaplanova-Meierova křivka PFS je uvedena
na obrázku8 a výskyt negativity minimální reziduální choroby uveden v tabulceTabulka9:Výsledky účinnosti ve studii CLLCílový parametraIMBRUVICA + venetoklax
n=Chlorambucil +
obinutuzumab
n=Přežití bez progrese onemocnění
Počet příhod bHodnota p pochází ze stratifikovaného log-rank testu
cZahrnuje 3pacienty ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA + venetoklax súplnou odpovědí sneúplnou úpravou
kostní dřeně dHodnota p pochází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chí-kvadrát testu
eCelková odpověď = CR+CRi+nPR+PR
CR = úplná odpověď; CRi = úplná odpověď sneúplnouúpravoukostní dřeně; HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné; nPR
= nodulární částečná odpověď; PR = částečná odpověď
Obrázek8:Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění pacientů s CLL ve studii CLLTerapeutické účinky přípravku IMBRUVICA plus venetoklax byly ucelé populace pacientů s CLL s
vysokým rizikem PFS byl 0,23 [95% interval spolehlivostiÚdaje o celkovém přežití nebyly úplné. Při mediánu sledování 28měsíců nebyl mezi léčebnými
ramenypři celkovém počtu úmrtí 23 žádný významný rozdíl: 11 přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax a 12 obinutuzumabem při poměru rizik OS 1,048 [95% interval spolehlivosti dodatečného sledování bylo ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax hlášeno rizik OS odhadovaném na hodnotu 0,760 [95% interval spolehlivosti Tabulka10:Výskyt negativity minimální reziduální choroby ve studii CLLStanovení NGSaPrůtoková cytometrieb
IMBRUVICA +
venetoklax
n=Chlorambucil +
obinutuzumab
n=IMBRUVICA +
venetoklax
n=Chlorambucil +
obinutuzumab
n=Výskyt negativity MRDKostní dřeň, n Kostní dřeň, n dřeni stanovená pomocí NGS byla primární analýzou MRD.
aNa základě prahu 10-4pomocí next-generation sekvenování bMRD byla hodnocena průtokovou cytometrií periferní krve nebo kostní dřeně vústřední laboratoři. Definicí negativního
stavu bylo <1 CLL buňka na 10000 leukocytů CI = interval spolehlivosti; NGS = next-generation sekvenování
Dvanáct měsíců po dokončení léčby byl výskyt negativity MRD vperiferní krvi 49,1% stanovení pomocí NGS a 54,7% přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax a, vodpovídajícím časovém bodě, 12,4% stanovení pomocí NGS a 16,2% chlorambucilem plus obinutuzumabem.
Syndrom nádorového rozpadu byl hlášen u 6 pacientů léčených chlorambucilem plus
obinutuzumabem, přičemž u pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA v kombinaci
svenetoklaxem nebyl hlášen žádný.
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxemsfixní dobou
trváníu pacientů sdosud neléčenou CLL byla dále hodnocena u kohorty studie fáze 2, multicentrické,
dvoukohortové studievěku 70let nebo mladší. Do studie bylo zařazeno 323pacientů,znichž 159bylo zařazeno do skupiny
podstupující léčbu sfixní dobou trvání sestávající ze3cyklů monoterapie přípravkem IMBRUVICA
následované terapií přípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem po 12cyklů 5týdenního schématu titrace dávkyvdávce 420mg denně. Venetoklax se podával každý den, zahajovalo sedávkou20mg po dobu
1týdne, následoval 1týden sdávkou 50mg, týden sdávkou 100mg a týden s dávkou 200mg, poté se
podávala doporučená denní dávka 400mg.Pacienti spotvrzenou progresí podle kritérií IWCLLpo
dokončení kteréhokoli režimu sfixní dobou trvání mohli být znovu léčeni přípravkem IMBRUVICA
vmonoterapii.
Medián věku byl 60let měli výchozí hodnotu výkonnostního stavu dle ECOG 0 13% pacientů mutaci del 17p, 18% mělo mutaci del 11q, 17% mutaci del 17p/TP53, 56% mělo
nemutovaný stavIGHV a 19% mělo komplexní karyotyp. Při výchozím vyšetření ohledně rizika
syndromu nádorového rozpadu mělo 21% pacientů vysokou nádorovou zátěž.
Po 3cyklech zaváděcí léčby přípravkem IMBRUVICA vmonoterapii mělo vysokou nádorovou zátěž
1% pacientů. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako jakákoli lymfatická uzlina ≥10cm nebo
jakákoli lymfatická uzlina ≥5cm a absolutní počet lymfocytů ≥25×109/l.
Při mediánu doby sledování vrámci studie 28měsíců jsou vtabulce 11 uvedeny výsledky účinnosti ve
studii PCYC-1142-CA, hodnoceno IRC podle kritérií IWCLL, a výskyt negativity minimální
reziduální choroby Cílový parametraIMBRUVICA + venetoklax
Bez Del 17p
aHodnoceno IRC
bCelková odpověď = CR + CRi + nPR + PR
cZahrnuje 3pacienty súplnou odpovědí sneúplnou úpravou kostní dřeně dSymbol „+“ označuje cenzorované pozorování
CR = úplná odpověď; CRi = úplná odpověď sneúplnou úpravou kostní dřeně; nPR = nodulární částečná odpověď;
PR=částečná odpověď; NE = nehodnotitelné
Tabulka12:Výskyt negativity minimální reziduální choroby ve studii PCYC 1142-CA
Cílový parametrIMBRUVICA + venetoklax
Bez Del 17p
Kostní dřeň, n Kostní dřeň, n statutu bylo <1 CLL buňka na 10000 leukocytů CI = interval spolehlivosti
U pacientů smutací del 17p/TP53 podle hodnocení IRC 96,3%; výskyt úplné odpovědi byl 55,6%, přičemž mediánu trvání úplné
odpovědi nebylo dosaženo del 17p/TP53 3 měsíce po dokončení léčby vkostní dřeni byl 40,7% a v periferní krvi 59,3%.
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem nebyl hlášen žádný
syndrom nádorového rozpadu.
Pacienti s CLL, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s CLL byla prokázána v jedné
nekontrolované studii a v jedné randomizované kontrolované studii. Otevřená multicentrická studie
dávka 420mg jednou denně. Přípravek IMBRUVICA byl podáván až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Medián věku činil 68 let pacientů s předchozí léčbou nukleosidovým analogem, 98,0% s předchozí léčbou rituximabem,
86,3% s předchozí léčbou alkylačním činidlem, 39,2% s předchozí léčbou bendamustinem a 19,6% s
předchozí léčbou ofatumumabem. Na počátku mělo 39,2% pacientů klinické stadium Rai IV; 45,1%
pacientů mělo bulky disease Celkový výskyt léčebné odpovědi nezávislou hodnotící komisí hodnotící komise při následném sledování s mediánem doby 16,4 měsíců u 51 pacientů s relabujícím
nebo refrakterním onemocněním byl 64,7% o parciální odpověď. Celkový výskyt léčebné odpovědi zahrnující výskyt částečných odpovědí slymfocytózou byl 70,6%. Medián doby do odpovědi činil 1,9 měsíce. Hodnota DOR se pohybovala
vrozmezí 3,9 až 24,2 měsíce. Mediánu DOR nebylodosaženo.
U pacientů s relabující nebo refrakterní CLL byla provedena randomizovaná, multicentrická, otevřená
studie fáze 3 hodnotící přípravek IMBRUVICA oproti ofatumumabu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo ofatumumabem po dobu až 12dávek
progresi převedeno na přípravek IMBRUVICA. Medián věku činil 67 let účastníků byli muži a 90% účastníků bylo bílé hodnotu ECOG performance status 0 nebo 1. Medián doby od diagnózy činil 91 měsíců a medián
počtu předchozích terapií činil 2 terapie pacientů minimálně jeden tumor ≥5cm. Třicet dva procent 50% pacientů mělo deleci 17p/mutaci TP53nemutovaný stav IGHV.
Přežití bez progrese statisticky významné 78% snížení rizika úmrtí nebo progrese u pacientů v rameni užívajícím
přípravek IMBRUVICA. Analýza OSprokázala statisticky významné 57% snížení rizika úmrtí u
pacientů v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA. Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1112-CA
jsou uvedeny v tabulce Tabulka 13:Výsledky účinnosti u pacientů s CLL Cílový parametrIMBRUVICA
n=Ofatumumab
n=Medián PFSNedosaženo8,1měsíců
HR=0,215 [95%CI: 0,146; 0,OSaHR=0,434 [95%CI: 0,238; 0,789]b
HR=0,387 [95%CI: 0,216; 0,695]cORRd, elymfocytózoudOS = celkové přežití;PFS = přežitíbez progresePR=částečná odpověď
aMedián OS nebyl dosažen u obou ramen. p<0,005 pro OS.
bPacienti randomizovaní k léčbě ofatumumabem byli vpřípadě potřeby při zahájení léčby přípravkem IMBRUVICA
vyloučeni.
cAnalýza senzitivity, ve které nebyli pacienti převedení z ramene s ofatumumabem vyloučeni k datu první dávky
přípravku IMBRUVICA.
dPodle IRC. Ke konfirmaci odpovědi je zapotřebíopakované CT vyšetření.
eVšechny dosažené PR; p<0,0001 pro ORR.
Medián sledování ve studii = 9 měsíců
Účinnost byla obdobná v rámci všech zkoumaných podskupin, včetně pacientů s delecí a bez delece
17p, předem stanoveným stratifikačním faktorem Tabulka14:Analýza podskupiny s ohledem na PFSnPoměr rizika95% CI
Všichni jedinci3910,210Ano1270,247onemocnění na léčbu
nabázi purinových
analogů
Ano1750,178<651520,166léčení
<31980,189<5cm1630,237Na obrázku 9jsou znázorněny Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS.
Obrázek9: Kaplanova-Meierova křivka PFS Finální analýza při 65měsíčnímsledování
Při mediánu doby sledování v rámci studie 65měsíců ve studii PCYC-1112-CA bylo u pacientů v
rameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA pozorováno 85% snížení rizika úmrtí nebo progrese
onemocněnípodle hodnocení zkoušejícího. Medián zkoušejícím hodnoceného PFS podle kritérií
IWCLL byl 44,1měsíce [95% interval spolehlivosti IMBRUVICA a 8,1měsíce [95% interval spolehlivosti ofatumumabem; poměr rizik = 0,15[95% interval spolehlivosti Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 10. Zkoušejícím hodnocené ORR v
rameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA bylo 87,7% versus 22,4% vrameniléčeném
ofatumumabem. V době finální analýzy 133 skupiny léčené ofatumumabem přešlo na léčbu ibrutinibem.Medián zkoušejícím hodnoceného PFSIWCLL byl 65,4 měsíců [95% interval spolehlivosti přípravkem IMBRUVICA a 38,5 měsíců [95% interval spolehlivosti ofatumumabem; poměr rizik = 0,54 [95% interval spolehlivosti IMBRUVICA.
Léčebné účinky ibrutinibu ve studii PCYC-1112-CA byly u všech vysoce rizikových pacientů sdeleci
17p/mutaceTP53, delecí 11q a/nebo nemutovanýmstavem IGHV konzistentní.
Nv riziku
Obrázek10:Kaplanova-Meierova křivka PFS finální analýze se 65měsíčním sledováním
Kombinovaná léčba
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů, po předchozí léčbě CLL, byly dále
hodnoceny v randomizované multicentrické dvojitě zaslepené studii fáze 3 s přípravkem
IMBRUVICA v kombinaci s BR ve srovnání s kombinací placebo + BR užívaným denně nebo placebem v kombinaci s BR až do progrese onemocnění nebo rozvoje
nepřijatelné toxicity. Všichni pacienti dostávali BR v maximálně šesti 28denních cyklech.
Bendamustin byl podáván v dávce 70mg/m2intravenózně po dobu 30 minut v cyklu 1, v dnech 2 a 3 a
v cyklech 2 až 6 v dnech 1 a 2. Celkem bylo podáno maximálně 6 cyklů. Rituximab byl podáván v
dávce 375mg/m2první den prvního cyklu a vdávce 500mg/m2vždy první den v cyklech 2 až 6.
Devadesát přípravkem IMBRUVICA v návaznosti na progresi potvrzenou IRC. Medián věku byl 64 let 31 až 86lethodnotu ECOG performance status 0 nebo 1. Medián doby od diagnózy činil 6 let, medián počtu
předchozích terapií činil 2 terapie tumor ≥5cm, 26 % mělo deleci 11q.
Přežití bez progrese účinnosti ve studii CLL3001 jsou uvedeny v tabulce Tabulka15:Výsledky účinnosti u pacientů s CLL IMBRUVICA + BR
n=Placebo + BR
n=PFSa
Medián OS = celkové přežití;PFS = přežitíbez progrese
aHodnoceno IRC.
bHodnoceno IRC, ORR odpověď, částečná odpověďcMedián OS nebyl dosažen u obou ramen.
WM
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u WM byla vyhodnocena votevřené, multicentrické, jednoramenné studii u63 již léčených pacientů.Medián
věku činil 63 let diagnózy činil 74 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 2 terapie Na počátku studie byl medián hodnoty IgM vséru 3,5g/dl a 60% pacientů bylo anemických hemoglobinu ≤11g/dl nebo 6,8 mmol/lPřípravek IMBRUVICA byl podáván perorálně v dávce 420mg jednou denně až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem v této studii byl celkový
výskyt léčebné odpovědi zThird International Workshop of WM. Odpovědi na přípravek IMBRUVICA jsou uvedeny vtabulce
Tabulka16:ORRa DOR u pacientů s WM
Celkem CI=interval spolehlivosti; DOR = doba trvání odpovědi; NR=nebylo dosaženo; MR=malá léčebná odpověď;
PR=částečná odpověď; VGPR=velmi dobrá částečná odpověď; ORR=MR + PR + VGPR
Medián doby pozorování ve studii = 14,8 měsíce
Medián doby do odpovědi byl 1,0 měsíce Výsledky účinnosti léčby byly taktéž posouzenyIRCa ukázaly 83% ORR, přičemž velmi dobrá
částečná odpověď Kombinovaná terapie
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA při WM byla dále hodnocena u pacientů sdosud
neléčenou nebo již léčenou WM v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii přípravku
IMBRUVICA fáze 3 vkombinaci s rituximabem versus placebo vkombinaci s rituximabem
přípravkem IMBRUVICA 420mg denně nebo placebem vkombinaci srituximabem do progrese
onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Rituximab byl podáván jednou týdně vdávce 375mg/mpo sobě jdoucí týdny sobě jdoucí týdny Medián věku byl 69 let pacientů měla výchozí výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1 a 7% pacientů mělo výchozí stav
výkonnosti dle ECOG 2. Čtyřicet pět procent pacientů bylo dosud neléčených a 55% již léčeno bylo.
Medián doby od diagnózy byl 52,6měsíce léčených = 94,3měsíce6terapiípacientů byla anemická přítomny u 77% pacientů, nepřítomny u 13% pacientů a u 9% pacientů nebylo možno stav mutace
vyhodnotit.
Vprimární analýze smediánem dobysledování 26,5měsíce byl poměr rizik PFS hodnocený IRC 0,[95% CI pacientů smutacemi MYD88 L265P nebo bez nich byly konzistentní spoměry rizik pro PFS
vpopulaci ITT.
Reakce související s infuzí stupně 3 nebo 4 byly pozorovány u 1% pacientů léčených přípravkem
IMBRUVICA+rituximabem a u 16% pacientů léčených placebem+rituximabem.
Vzplanutí nádoru ve formě vzestupu IgM se vyskytlo u 8,0% subjektů ve skupině léčené přípravkem
IMBRUVICA+rituximabem a u 46,7% subjektů ve skupině léčené placebem+rituximabem.
Závěrečnáanalýza po 63měsících
Výsledky účinnosti hodnocené IRC v době závěrečné analýzy scelkovou délkou sledování 63 měsíců
jsou pro PCYC-1127-CA uvedeny v tabulce17a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na
obrázku 11. Poměry rizika PFS pro léčbu dosudneléčených pacientů dříve léčených pacientů Tabulka17:Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1127-CA Cílový parametr
IMBRUVICA+R
n=Placebo+R
n=Přežití bez progrese onemocněnía, b
Počet příhod Medián CR1,31,VGPR29,34,PR45,325,MR16,013,jiWT2,ť ,ťPTšz 2íp2,xíccVGPR, PR, MR69 měsíce Nebyl dosažen Výskyt odpovědi PR57 Nebyl dosažen hemoglobinuc, e77,342,CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizik; MR = malá léčebná odpověď; PR = částečná odpověď;
R = rituximab; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď
*Medián doby sledování ve studii = 49,7měsíce.
aHodnoceno IRC.
bOdhady PFS ve4letechbyly 70,6 % [95 % CI cHodnota p související s výskytem odpovědi byla <0,dČetnosti dosaženíodpovědi byly76 % oproti 41 % u dosud neléčených pacientů a 76 % oproti 22 % u dříve léčených
pacientů ve skupináchléčenýchpřípravkem IMBRUVICA + R oproti skupinámléčenýmplacebem+ R.
eDefinováno jako zvýšení o ≥2g/dl oproti výchozí hodnotě bez ohledu na výchozí hodnotu nebo jako zvýšení na >11 g/dl
se zlepšením o≥0,5g/dl, pokud výchozí hodnota byla ≤11g/dl.
Obrázek11:Kaplanova-Meierova křivka pro PFS Studie PCYC-1127-CA měla separátní ramenos 31pacientem sjiž léčenou WM, u kterých selhala
předchozí léčba zahrnující rituximab a kteří dostávali přípravek IMBRUVICA v monoterapii. Medián
věku byl67let výkonnosti dle ECOG 0 nebo 1 a19% mělo výchozí výkonnostní stav dle ECOG 2. Medián počtu
předchozích terapií byl 4 61měsíců byla četnost odpovědí pozorovaná ve studii PCYC-1127-CA vrameni s monoterapií 77%
60,2+měsíceCR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR2,07 do 60,2+měsícePediatrická populace
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku IMBRUVICA u pediatrických a mladých
dospělých pacientů srelabovaným nebo refrakterním non-Hodgkinským lymfomem ze zralých B-
lymfocytů byly hodnoceny ve dvojdílné, multicentrické, otevřené studii fáze 3 IMBRUVICA vkombinaci buď srežimem rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid a
dexamethason dexamethason Část1studie Včásti2 byli pacienti randomizováni vpoměru 2:1 buď do skupiny, které se podával přípravek
IMBRUVICA v dávce 440mg/m2denně základní terapií, nebo základní terapie samotná do dokončení 3 cyklů terapie, transplantace, progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primární cílový parametrspočívající vsuperioritě přežití bez
příhody nebo RVICI neznamená žádný dodatečný přínos5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Ibrutinib je po perorálním podání rychle absorbován s mediánem hodnoty Tmax1 až 2 hodiny.
Absolutní biologická dostupnost nalačno vpřípadě kombinace sjídlem. Farmakokinetika ibrutinibu se významně neliší u pacientů s různými B-
buněčnými malignitami. Expozice ibrutinibu se zvyšuje s dávkou až do 840mg. Hodnota AUC v
rovnovážném stavu pozorovaná u pacientů při dávce 560 mg činila 953 ± 705ng h/ml směrodatná odchylkaporovnání se stavem 30minut před, 30minut po obsahem tuků.
Rozpustnost ibrutinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnostnižší. U zdravých jedinců,
kterým byla podána jedna dávka 560 mg ibrutinibu nalačno po užívání omeprazolu vdávce 40 mg
jedenkrát denně po dobu 5 dní, vporovnání se samotným ibrutinibem, byly geometrické střední
poměry AUClast, a Cmax.
Distribuce
Reverzibilní vazba ibrutinibu na lidské plazmatické proteiny in vitročinila 97,3%, bez závislosti na
koncentraci v rozmezí od 50 do 1000ng/ml. Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu
Metabolismus
Ibrutinib je primárně metabolizován enzymem CYP3A4 za vzniku dihydrodiolového metabolitu s
inhibiční aktivitou vůči BTK přibližně 15krát nižší,než je aktivita ibrutinibu. Podíl CYP2D6 na
metabolizmu ibrutinibu je minimální.
Z tohoto důvodu nejsou nutná žádná bezpečnostní opatření u pacientů s různými genotypy CYP2DEliminace
Zdánlivá clearance Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značeného [14C]-ibrutinibu zdravým jedincům bylo
přibližně 90% radioaktivity vyloučeno do 168 hodin, přičemž většina <10% močí. Nezměněný ibrutinib tvořil přibližně 1% radioaktivně značeného exkrečního produktu
ve stolici a v moči nebyl přítomen.
Zvláštní populace
Starší osoby
Populační farmakokinetika ukázala, že věk nemá významný vliv na clearance ibrutinibu z cirkulace.
Pediatrická populace
Farmakokinetické údaje ukazují, že expozice ibrutinibu u dětí srelabovaným nebo refrakterním non-
Hodgkinským lymfomem ze zralých B-buněkve věku 12let a starších léčených denní dávkou
329mg/m2 a u dětí ve věku 3roky až méně než 12let léčených denní dávkou 440mg/m2byly obecně
vrozmezí expozic pozorovaných u dospělých pacientů, jimž se podávala denní dávka 560mg.
Pohlaví
Údaje z populační farmakokinetiky ukázaly, že pohlaví nemá významný vliv na clearance ibrutinibu z
cirkulace.
Rasa
Nejsou kdispozici dostatečná data kvyhodnocení vlivu rasy na farmakokinetiku ibrutinibu.
Tělesná hmotnost
Údaje z populační farmakokinetiky ukazují, že tělesná hmotnost 83 [19 kg]Porucha funkce ledvin
Ibrutinib má minimální renální clearance; vylučování metabolitů močí činí <10% dávky. U pacientů s
poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické studie. U pacientů stěžkouporuchou
funkce ledvin nebo u pacientů na dialýze nejsou k dispozici žádné údaje Porucha funkce jater
Ibrutinib je metabolizován v játrech. Byla provedena studie u neonkologických pacientů sporuchou
funkce jater, kterým byla nalačno podána jednorázová dávka 140mg léčivého přípravku. Vliv poruchy
funkce jater se podstatně lišil mezi jednotlivci, ale vprůměru bylo pozorováno 2,7násobné,
8,2násobné, respektive 9,8násobné zvýšení expozice Child-Pugh třída Aporuchou funkce jater. Volná frakce ibrutinibu se zvyšovala s mírou poruchy funkce a dosáhla
hodnoty 3,0, 3,8, resp. 4,8% u pacientů s lehkou, středně těžkoua těžkouporuchou funkce jater oproti
3,3% v plazmě odpovídajících zdravých kontrol v rámci této studie. Odpovídající zvýšení expozice
jater se odhaduje na 4,1násobek, 9,8násobek, resp. 13násobek původní hodnoty Společné podání s transportními substráty/inhibitory
In vitrostudie ukázaly, že ibrutinib není substrátem P-gp ani jiných významných transportérů vyjma
OCT2. Dihydrodiolový metabolit a jiné metabolity jsou substráty P-gp. Ibrutinib je in vitro
inhibitorem P-gp a BCRP 5.3Předklinickéúdaje vztahující se k bezpečnosti
Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány ve studiích trvajících13 týdnů u potkanů a psů. Bylo
zjištěno, že ibrutinib vyvolává gastrointestinální účinky lymfoidní deplece u potkanů a psů užívajícíchdávku, při které ještě nebyl pozorován škodlivý účinek
Observed Adverse Effect Levelsamců a samic psů. Nejnižší dávka s pozorovatelným negativním účinkem LOEL Effect Leveldávky. U potkanů byla pozorována středně těžkáatrofie acinárních buněk pankreatu nežádoucí účineknebyla tato atrofie pozorována při dávkách až do 300mg/kg/den U samic potkanů, kterým byla podána dávka >100mg/kg/den byl pozorován mírný úbytek trabekulární a kortikální kosti. Všechny gastrointestinální, lymfatické a
kostní potíže se upravily po rekonvalescenci v délce 6-13 týdnů. Nálezy na pankreatu se částečně
upravily po srovnatelné rekonvalescenční periodě.
Studie juvenilní toxicity nebyly provedeny.
Kancerogenita/genotoxicita
Ibrutinib nebyl kancerogenní v 6měsíční studii u transgenních až 2000 mg/kg/den shranicí expozice odpovídající přibližně 23-ibrutinibu u člověka při denní dávce 560 mg.
Ibrutinib neměl genotoxické vlastnosti při experimentech na bakteriích, savčích buňkách nebo myších.
Reprodukční toxicita
U březích samic potkanů byl ibrutinib v dávce 80mg/kg/den spojen se zvýšeným výskytem
postimplantačních ztrát, viscerálních malformací expozici odpovídající 14násobku AUC u pacientů s denní dávkou 560mg. Při dávce ≥40mg/kg/den
byl ibrutinib spojen se sníženou fetální tělesnou hmotností dávkou 560mg u pacientů10mg/kg/den U březích králíků byl ibrutinib vdávce 15 mg/kg/den nebo vyšší spojován se skeletálními
malformacemi postimplantační ztrátou. Ibrutinib vdávce 15 mg/kg/den způsobil malforamce u králíků 2násobek AUC ibrutinibu u pacientů sMCL sdenní dávkou 560mg a 2,8násobek expozice u pacientů
sCLL nebo WM užívající ibrutinib vdenní dávce 420mgdenněFertilita
Nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu nebo reprodukční schopnost samců nebo samic potkanů
při maximálních testovaných dávkách 100mg/kg/den 6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Povidon
Natrium-lauryl-sulfát IMBRUVICA 140mg potahované tablety a IMBRUVICA 420mg potahované tablety
Makrogol
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý Makrogol
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý Makrogol
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Dva blistryzpolyvinylchloridu 7potahovanými tabletami, každývjednom papírovém pouzdře.Jedna krabička obsahuje 2pouzdra
Dva blistryzpolyvinylchloridu s5potahovanými tabletami,každý vjednom papírovém pouzdře. Jedna krabička obsahuje 3pouzdra
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
IMBRUVICA 140mg potahované tablety
EU/1/14/945/007 –28 tablet EU/1/14/945/009 –28 tablet EU/1/14/945/011 –28 tablet EU/1/14/945/012 –28 tablet Datum první registrace: 21. října Datum posledního prodloužení registrace:25.června 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
IMBRUVICA tvrdé tobolky
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Itálie
Vpříbalové informaci kléčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
IMBRUVICA potahované tablety
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Itálie
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládáníPSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat
Unie jsouzveřejněnyna evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA140 MGTOBOLKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA140mg tvrdé tobolky
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ibrutinibum 140mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
90 tvrdých tobolek
120 tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/945/001 EU/1/14/945/002 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 140mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČCE140 MGTOBOLKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 140mg tobolky
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje ibrutinibum 140mg
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
90tobolek
120tobolek
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/945/001 EU/1/14/945/002 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 140 MG TABLETA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 140mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 140mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovanýchtablet
30 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Předpoužitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/945/007 EU/1/14/945/008 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica140 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
POUZDRO 140MGTABLETA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 140mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 140mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
14 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
Perorální podání.
Balení otevřete. Tabletu protlačte z druhé strany.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 140 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
POUZDRO 140 MG TABLETA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 140mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 140mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
10 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Jakmile tabletu užijete, vyplňte den vtýdnu nebo datumdo uvedeného místa.
Balení otevřete. Tabletu protlačte z druhé strany.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 140 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR 140MG TABLETA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 140mg tablety
ibrutinibum
2.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 280 MG TABLETA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 280mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 280mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28potahovanýchtablet
30 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/945/009 EU/1/14/945/010 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 280 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
POUZDRO 280 MG TABLETA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 280mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 280mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
14 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
Perorální podání.
Balení otevřete. Tabletu protlačte z druhé strany.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 280 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝIDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
POUZDRO 280 MG TABLETA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 280mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 280mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
10 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Jakmile tabletu užijete, vyplňte den vtýdnu nebo datumdo uvedeného místa.
Balení otevřete. Tabletu protlačte z druhé strany.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 280 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR 280MG TABLETA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 280mg tablety
ibrutinibum
2.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 420 MG TABLETA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 420mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 420mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28potahovanýchtablet
30 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍČÍSLOEU/1/14/945/011 EU/1/14/945/005 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 420 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
POUZDRO 420 MG TABLETA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 420mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 420mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
14 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
Perorální podání.
Balení otevřete. Tabletu protlačte z druhé strany.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 420 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
POUZDRO 420 MG TABLETA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 420mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 420mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahujelaktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
10 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Jakmile tabletu užijete, vyplňte denvtýdnu nebo datumdo uvedeného místa.
Balení otevřete. Tabletu protlačte z druhé strany.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 420 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR 420 MG TABLETA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 420mg tablety
ibrutinibum
2.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 560 MG TABLETA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 560mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 560mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28potahovanýchtablet
30 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/945/012 EU/1/14/945/006 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 560 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR–DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
POUZDRO 560 MG TABLETA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 560mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 560mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
14 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
Perorální podání.
Balení otevřete. Tabletu protlačte z druhé strany.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 560 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
POUZDRO 560 MG TABLETA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
IMBRUVICA 560mg potahované tablety
ibrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje ibrutinibum 560mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
10 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Jakmile tabletu užijete, vyplňte den vtýdnu nebo datumdo uvedeného místa.
Balení otevřete. Tabletu protlačte z druhé strany.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivé přípravky zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Imbruvica 560 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR 560 MG TABLETA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

IMBRUVICA 560mg tablety
ibrutinibum
2.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro pacienta
IMBRUVICA 140mg tvrdé tobolky
ibrutinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků,
které nejsou vtéto příbalové informaci uvedeny. Viz bodCo naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek IMBRUVICAa k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek IMBRUVICA užívat
3.Jak se přípravek IMBRUVICAužívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek IMBRUVICAuchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek IMBRUVICAa k čemu se používá
Co je přípravek IMBRUVICA
IMBRUVICAje protinádorový lék, který obsahuje léčivou látku ibrutinib. Patří do skupiny léků
nazývaných inhibitory proteinkinázy.
Kčemu sepřípravek IMBRUVICA používá
Používá se k léčbě následujících typů nádorových onemocnění krve u dospělých.
lymfom z plášťových buněk onemocnění vrátilo nebo nereagovalona léčbu.
chronická lymfocytární leukémie jako lymfocyty, a zároveň i lymfatické uzliny. Přípravek IMBRUVICA sepoužívá u pacientů
sdosud neléčenou CLL nebovpřípadě, že se onemocnění vrátilo nebo nereagovalo na léčbu.
Waldenströmova makroglobulinemiejako lymfocyty. Přípravek je používán u pacientů sdosud neléčenou WMnebo vpřípadě, že se
onemocnění vrátilo nebo pokud nereagovalo na léčbu,nebo u pacientů, u kterých není
chemoterapie se současně podávanými protilátkamivhodnou léčbou.
Jak přípravek IMBRUVICA působí
U MCL, CLL a WM přípravek IMBRUVICApůsobí tak, že blokuje Brutonovu tyrokinázu, protein v
lidském těle, který pomáhá těmto nádorovým buňkám přežívat a růst. Blokací tohoto proteinu pomáhá
přípravek IMBRUVICA usmrcovat rakovinné buňky a snižovat jejich počet. Také zpomaluje
zhoršovánírakoviny.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek IMBRUVICA užívat
Neužívejte přípravek IMBRUVICA
jestliže jste alergickýv bodě 6jestliže užíváte rostlinný přípravek sobsahem třezalky tečkované, používanýkléčbědeprese.
Pokud si nejste jistýzdravotní sestrou.
Upozornění aopatření
Před užitím přípravku IMBRUVICAse poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
pokud se u Vás v minulosti vyskytly neobvyklé modřiny nebo krvácení, nebo pokud užíváte
jakékoli léky nebo doplňky, které zvyšují riziko krvácení přípravek IMBRUVICA“)
pokud mátenebo jste měljestliže cítíte cokoliv znásledujícího: dušnost, slabost, závratě, točení hlavy, mdloby nebo pocit
na omdlení, bolest na hrudi nebo otoky nohou
pokud máteproblémy sjátry, včetně případů, žejste někdy mělpokud máte vysoký krevní tlak
pokud jste v nedávné době podstoupilvstřebávání jídla nebo léků ze žaludku nebo střeva
pokud je u Vás operace plánována, může Vás lékař požádat, abyste krátkodobě přerušilužívání přípravku IMBRUVICApokud máte problémy s ledvinami.
Pokud se Vás cokoliz výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestroupřed tím, než začnete tento přípravek užívat, nebo během užívání
tohoto přípravku Pokud užíváte přípravekIMBRUVICA a pozorujete u sebe nebo někdo u Vás pozoruje: ztrátu paměti,
potíže spřemýšlením, potíže schůzí nebo ztrátu zraku, okamžitě to oznamte svému lékaři, protože to
může souviset svelmi vzácnou, ale závažnou infekcí mozku, která může vést k úmrtímultifokální leukoencafalopatie nebo PMLNeprodleně informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte nebo u Vás někdo zaznamená: náhlou
necitlivost nebo slabost v končetinách mluvením neboporozuměním řeči, výpadek zraku, obtíže s chůzí, ztrátu rovnováhy nebo špatnou
koordinaci, náhlou silnou bolest hlavy bez známé příčiny. Může jít o projevy a příznaky cévní
mozkové příhody.
Informujte ihnedsvého lékaře, pokud se u Vás poté, co přípravekIMBRUVICA vysadíte, objeví
bolest vlevé horní části břicha, bolest pod levou částí hrudního koše nebo vlevémramenuopříznaky roztržení slezinyÚčinky na srdce
Léčba přípravkem IMBRUVICA může mít vliv na srdce, zvláště pokud již máteonemocnění srdce,
jako jsou problémy se srdečním rytmem, srdeční selhání, vysoký krevní tlak, pokud máte cukrovku
nebo jste ve vyšším věku. Tyto účinky mohou být závažné a mohou vést kúmrtí, někdy včetně
náhlého úmrtí. Před zahájením léčby přípravkem IMBRUVICAa vjejím průběhu Vám budou srdeční
funkce kontrolovány. Informujte ihned svého lékaře, pokud během léčby přípravkem IMBRUVICA
budete mít pocit dušnosti, potíže sdechem v leže, otok chodidel, kotníků nebo nohou a slabost/únavu
–může jít o známky srdečního selhání.
Při léčbě přípravkem IMBRUVICA se u Vás mohou vyskytnout virové, bakteriální nebo plísňové
infekce. Obraťte se na svého lékaře, pokud máte následující příznaky: horečku, zimnici, slabost nebo
zmatenost, bolest celého těla, nachlazení nebo příznaky chřipky, únavu nebo dušnost nebo žluté
zbarvení kůže nebo očíHemofagocytární lymfohistiocytóza
Vzácně byly hlášeny případynadměrné aktivace bílých krvinek spojenése zánětem lymfohistiocytózapostihnou mnohočetnépříznaky, jako je horečka, zvětšení uzlin, tvorba modřin nebo kožní vyrážka,
obraťte se ihned na svého lékaře.
Testy a kontrolní vyšetření před zahájením léčby a v jejím průběhu
Syndrom nádorového rozpaduobdobí léčby, může dojít kvýskytu neobvyklýchhladin chemických látekvkrvi, které jsouzpůsobené
rychlým rozpademnádorových buněk. To může vést ke změnám funkce ledvin, abnormálnímu
srdečnímutepu, nebo křečímkrevní testy kvůli kontroleTLS.
Lymfocytóza: Laboratorní testy během prvních několika týdnů léčby mohou ukazovatzvýšený počet
bílých krvinek však nutně znamenat, že se rakovina krve zhoršuje. Lékař Vám zkontroluje krevní obraz před léčbou
nebo v průběhu léčby a ve vzácných případech Vám podá jiný lék. Promluvte si se svým lékařem o
tom, co Vaše výsledky testů znamenají.
Příhody související s játry: Lékař Vám provede několik krevních testů, aby zkontroloval, zda Vaše
játra správně fungujínebo zda nemáte infekcijaterznámou jako virová hepatitida, nebo zda se
hepatitida B Děti a dospívající
Přípravek IMBRUVICAse nemá používat u dětí a dospívajících.
Další léčivé přípravky a přípravek IMBRUVICA
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaldoplňky stravy. Důvodem je, že přípravek IMBRUVICAmůže ovlivnit způsob, jakým účinkují
některé další léky. Také některé jiné léky mohou ovlivnit účinek přípravku IMBRUVICA.
Přípravek IMBRUVICA může zvýšit riziko krvácení.To znamená, že byste mělsvého lékaře, pokud užíváte jiné léky, které zvyšují riziko krvácení. Mezi tyto léky patří:
kyselina acetylsalicylová a nesteroidní protizánětlivé látky naproxen
léky na ředění krve, jako je warfarin, heparin nebo jiné léky k léčběkrevníchsraženin
doplňky, které mohou zvyšovat riziko krvácení, jako jsou rybí olej, vitamin E nebo lněné
semínko.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká IMBRUVICAse svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Informujte rovněž svého lékaře, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků –účinky přípravku
IMBRUVICA nebojiných přípravků mohou být ovlivněny, pokudužíváte přípravek IMBRUVICA
spolu sněkterým znásledujících přípravků:
léky označované jako antibiotika používané k léčbě bakteriálních infekcí –klarithromycin,
telithromycin, ciprofloxacin, erythromycinnebo rifampicin
léky k léčběplísňovýchinfekcí –posakonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol nebo
vorikonazol
léky k léčbě HIV infekce –ritonavir, kobicistat, indinavir, nelfinavir, sachinavir, amprenavir,
atazanavir nebo fosamprenavir
léky k prevenci pocitu na zvracenía zvracení v souvislosti s chemoterapií –aprepitant
léky k léčbědeprese–nefazodon
léky označované jako inhibitory kináz používané kléčbějiných zhoubných nádorů –krizotinib,
nebo imatinib
léky označované jako blokátory kalciového kanálu používané k léčběvysokéhokrevníhotlaku
nebo bolestina hrudi –diltiazemneboverapamil
léky kléčbě vysoké hladiny cholesterolu nazývané statiny -rosuvastatin
léky kléčbě onemocněnísrdce/nepravidelného srdečního rytmu -amiodaron nebo dronedaron
léky používané k prevenci křečí,k léčbě epilepsie nebo léky k léčbě bolestivých stavů obličeje
označovaných jako neuralgie trojklanného nervu –karbamazepinnebofenytoin.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká IMBRUVICAse svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Jestliže užíváte digoxin, lék užívaný k léčběproblémůse srdcem,nebo methotrexát kléčbě jiných
nádorů a ke snížení aktivity imunitního systému nutné ho užívat minimálně 6 hodin před nebo po přípravku IMBRUVICA.
Přípravek IMBRUVICA s jídlem
Neužívejte přípravek IMBRUVICA s grapefruitemnebo plody pomerančovníku hořkého-tzn.
vyvarujte se jejich konzumace, pití šťáv nebo užívání doplňků, které by je mohly obsahovat. Tyto
produkty totiž mohou zvýšit množství přípravku IMBRUVICAv krvi.
Těhotenstvía kojení
Během léčby tímto přípravkem byste neměla otěhotnět.
Přípravek IMBRUVICA se nemá užívat během těhotenství.
Neexistují žádné informace o bezpečnosti přípravku IMBRUVICA u těhotných žen.
Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět,musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby
a tři měsícepo léčbě přípravkemIMBRUVICA, aby nedošlo k otěhotnění během léčby přípravkem
IMBRUVICA.
Pokud otěhotníte, okamžitě informujte svého lékaře.
Během užívání tohoto léku nekojte.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po užití přípravku IMBRUVICAmůžetecítit únavu nebo závratě, což může ovlivnit Vaši schopnost
řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat přístroje nebo strojní zařízení.
Přípravek IMBRUVICA obsahuje sodík
Přípravek IMBRUVICA obsahuje méně než 1 mmol vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravek IMBRUVICA užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře,lékárníkanebo zdravotní sestry.
Pokud si nejste jistýJaké množství se užívá
Lymfom z plášťových buněk Doporučená dávka přípravku IMBRUVICAje čtyři tobolky Chronická lymfocytární leukémie Doporučená dávka přípravku IMBRUVICAje tři tobolky Váš lékař může dávku upravit.
Jak se přípravek užívá
Tobolkyse užívajíperorálně Užívejte tobolkypřibližně ve stejnou dobu každý den.
Tobolky se polykají celé. Tobolky neotevírejte, nedrťte a nekousejte.
Jestliže jste užilJestliže užijete více přípravku IMBRUVICA, než jste mělnavštivte nemocnici.Tobolky a tuto příbalovou informaci vezměte ssebou.
Jestliže jste zapomnělPokud vynecháte dávku, užijte ji co nejdříve tentýž den, a počínaje následujícím dnem se vraťte
k normálnímu rozvrhu užívání.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilPokud sinejste jistýzdravotní sestrou.
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vás k tomu nevyzve Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
U tohotopřípravku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:
Jestliže zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků, přestaňte užívat přípravek
IMBRUVICA a neprodleně informujte lékaře:
svědivá vystouplá vyrážka, dýchací obtíže, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla -můžete mít
alergickou reakci na tento lék.
Jestliže zaznamenáte některý znásledujících nežádoucích účinků, informujte neprodleně svého
lékaře.
Velmi časté může se jednat o příznaky infekce infekce nosu, vedlejších nosních dutin nebo krku nebo kůže
tvorba modřin nebo zvýšený sklon k tvorbě modřin
vředy vústech
pocit závratě
bolest hlavy
zácpa
nevolnost poruchy trávení
průjem –může být nezbytné, aby Vám lékař doplnil tekutiny nebo soli nebo podal jiný lék
kožní vyrážka
bolest rukou nebo nohou
bolest zad nebo kloubů
svalové křeče, bolest
nízký počet buněk, které se podílejí na tvorbě krevní sraženiny počet bílých krvinek -prokázané v krevních testech
zvýšený počet nebo podíl bílých krvinek prokázaný v krevních testech
otok rukou, kotníků nebo nohou
vysoký krevní tlak
zvýšená hladina "kreatininu" v krvi.
Časté infekce močových cest
krvácení znosu, malé červené nebo fialové skvrny způsobené krvácením pod kůži
krev vžaludku, střevech, stolici nebo v moči, silnější menstruační krvácení nebo krvácení ze
zranění, které nelze zastavit
srdeční selhání
vynechávání srdeční činnosti, slabý nebo nerovnoměrný puls dušnost, nepříjemný pocit na hrudi nízký počet bílých krvinek shorečkou nemelanomová rakovina kůže, nejčastěji rakovina skvamózních buněk a rakovina bazálních
kožních buněk
rozmazané vidění
zčervenání kůže
zánět v plicích, který může vést až ktrvalému poškození plic
vysoká hladina „kyseliny močové“ v krvi dnu
lámání nehtů
náhláporuchafunkce ledvin
slabost, necitlivost, brnění nebo bolest vrukou nebo nohou nebo vjiných částech těla neuropatieMéně časté těžké plísňové infekce
zmatenost, bolest hlavy s poruchou řeči nebo pocit na omdlení –může se jednat o příznaky
závažného vnitřního krvácení do mozku
vprůběhu léčby rakoviny, a vněkterých případech i mimo období léčby, může dojít kvýskytu
neobvyklých hladin chemických látek vkrvi, které jsou způsobené rychlým rozpadem
nádorových buněk alergická reakce, vněkterých případech závažná, která může zahrnovat otok obličeje, rtů, úst,
jazyka nebo krku, obtíže spolykáním nebo dýcháním, svědivá vyrážka zánět tukové tkáně pod kůží
dočasná epizoda zhoršených funkcí mozku nebo nervů vyvolaná přerušením průtoku krve, cévní
mozková příhoda
krvácení do oka srdeční zástavaabnormálně rychlý tep
vznik bolestivých vředů na kůži skvrny na kůži, horečka a zvýšení počtu bílých krvinek neutrofilní dermatózy nebo Sweetův syndrom)
malý, červený kožní výrůstek, který může snadno krvácet Vzácné závažnávyrážka spuchýři a olupovánímkůže, hlavně kolem úst, nosu, očí a genitálií
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,lékárníkovinebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV.Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek IMBRUVICA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku, krabičce, lahvičce za
označením „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek IMBRUVICA obsahuje
Léčivou látkou je ibrutinibum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje ibrutinibum140 mg.
Dalšími složkami jsou:
-Obsah tobolky: sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza a
natrium-lauryl-sulfátJak přípravek IMBRUVICA vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek IMBRUVICA jsou bílé neprůhlednétvrdé tobolky označené na jedné straně černým
potiskem „ibr 140mg“.
Tobolky se dodávají v plastové lahvičce s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem.
Lahvička obsahuje buď 90 nebo 120tobolek. Každébalení obsahuje po jedné lahvičce.
Držitelrozhodnutí o registraci
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Výrobce
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 2340 Beerse
Belgie
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Itálie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON"Eesti filiaal
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.:+48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: 1 800 709 medinfo@its.jnj.com
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel.: +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON"filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
United Kingdom Janssen Sciences Ireland UC
Tel:+44 1 494 567 medinfo@its.jnj.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: Informace pro pacienta
IMBRUVICA 140mg potahované tablety
IMBRUVICA 280mg potahované tablety
IMBRUVICA 420mg potahované tablety
IMBRUVICA 560mg potahované tablety
ibrutinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků,
které nejsou vtéto příbalové informaci uvedeny. Viz bodCo naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek IMBRUVICA a k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek IMBRUVICA užívat
3.Jak se přípravek IMBRUVICA užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek IMBRUVICA uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek IMBRUVICA a k čemu se používá
Co je přípravek IMBRUVICA
IMBRUVICA je protinádorový lék, který obsahuje léčivou látku ibrutinib. Patří do skupiny léků
nazývaných inhibitory proteinkinázy.
K čemu se přípravek IMBRUVICA používá
Používá se k léčbě následujících typů nádorových onemocnění krve u dospělých:
lymfom z plášťových buněk onemocnění vrátilo nebo nereagovalo na léčbu.
chronická lymfocytární leukémie jako lymfocyty, a zároveň i lymfatické uzliny. Přípravek IMBRUVICA se používá u pacientů
sdosud neléčenou CLL nebovpřípadě, že se onemocnění vrátilo nebo nereagovalo na léčbu.
Waldenströmova makroglobulinemie jako lymfocyty. Přípravek je používán u pacientůsdosud neléčenou WM nebo vpřípadě, že se
onemocnění vrátilo nebo pokud nereagovalo na léčbu, nebo u pacientů, u kterých není
chemoterapie se současně podávanými protilátkami vhodnou léčbou.
Jak přípravek IMBRUVICA působí
U MCL, CLL a WM přípravek IMBRUVICA působí tak, že blokuje Brutonovu tyrokinázu, protein v
lidském těle, který pomáhá těmto nádorovým buňkám přežívat a růst. Blokací tohoto proteinu pomáhá
přípravek IMBRUVICA usmrcovat rakovinné buňky a snižovat jejich počet. Také zpomaluje
zhoršování rakoviny.
2.Čemu musítevěnovat pozornost, než začnete přípravek IMBRUVICA užívat
Neužívejte přípravek IMBRUVICA
jestliže jste alergickýv bodě 6jestliže užíváte rostlinný přípravek sobsahem třezalkytečkované, používaný k léčbě deprese.
Pokud si nejste jistýzdravotní sestrou.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku IMBRUVICA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
pokud se u Vás v minulosti vyskytly neobvyklé modřiny nebo krvácení, nebo pokud užíváte
jakékoli léky nebo doplňky, které zvyšují riziko krvácení přípravek IMBRUVICA“)
pokud máte nebo jste měljestliže cítíte cokoliv znásledujícího: dušnost, slabost, závratě, točení hlavy, mdloby nebo pocit
na omdlení, bolest na hrudi nebo otoky nohou
pokud máte problémy sjátry, včetně případů, žejste někdy mělpokud máte vysoký krevní tlak
pokud jste v nedávné době podstoupilvstřebávání jídla nebo léků ze žaludku nebo střeva
pokud je uVás operace plánována, může Vás lékař požádat, abyste krátkodobě přerušilužívání přípravku IMBRUVICApokud máte problémy s ledvinami.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou před tím, než začnete tento přípravek užívat, nebo během užívání
tohoto přípravku Pokud užíváte přípravek IMBRUVICA a pozorujete u sebe nebo někdo u Vás pozoruje: ztrátu paměti,
potíže spřemýšlením, potíže schůzí nebo ztrátu zraku, okamžitě to oznamte svému lékaři, protože to
může souviset svelmi vzácnou, ale závažnou infekcí mozku, která může vést k úmrtí multifokální leukoencafalopatie nebo PMLNeprodleně informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte nebo u Vás někdo zaznamená: náhlou
necitlivost nebo slabost v končetinách mluvením nebo porozuměním řeči, výpadek zraku, obtíže s chůzí, ztrátu rovnováhy nebo špatnou
koordinaci, náhlou silnou bolest hlavy bez známé příčiny. Může jít o projevy a příznaky cévní
mozkové příhody.
Informujte ihned svéholékaře, pokud se u Vás poté, co přípravek IMBRUVICA vysadíte, objeví
bolesti vlevé horní části břicha, bolesti pod levou částí hrudního koše nebo vlevémramenuopříznaky roztržení slezinyÚčinky na srdce
Léčba přípravkem IMBRUVICA může mít vliv na srdce, zvláště pokud již máteonemocnění srdce,
jako jsou problémy se srdečním rytmem, srdeční selhání, vysoký krevní tlak, pokud máte cukrovku
nebo jste ve vyšším věku. Tyto účinky mohou být závažné a mohou vést kúmrtí, někdy včetně
náhlého úmrtí. Před zahájením léčby přípravkem IMBRUVICA a vjejím průběhu Vám budou srdeční
funkce kontrolovány. Informujte ihned svého lékaře, pokud během léčby přípravkem IMBRUVICA
budete mít pocit dušnosti, potíže sdechem v leže, otok chodidel, kotníků nebo nohou a slabost/únavu
–může jít o známky srdečního selhání.
Při léčbě přípravkem IMBRUVICA se u Vás mohou vyskytnout virové, bakteriální nebo plísňové
infekce. Obraťte se na svého lékaře, pokud máte následující příznaky: horečku, zimnici, slabost nebo
zmatenost, bolest celého těla, nachlazení nebo příznaky chřipky, únavu nebo dušnost nebo žluté
zbarvení kůže nebo očíHemofagocytární lymfohistiocytóza
Vzácně byly hlášeny případy nadměrné aktivace bílých krvinek spojenése zánětem lymfohistiocytózapostihnou mnohočetnépříznaky, jako je horečka, zvětšení uzlin, tvorba modřin nebo kožní vyrážka,
obraťte se ihned na svého lékaře.
Testy a kontrolní vyšetření před zahájením léčby a v jejím průběhu
Syndrom nádorového rozpadu období léčby, může dojít kvýskytu neobvyklých hladin chemických látek vkrvi, které jsou způsobené
rychlým rozpadem nádorových buněk. To může vést ke změnám funkce ledvin, abnormálnímu
srdečnímu tepu, nebo křečím krevní testy kvůli kontrole TLS.
Lymfocytóza: Laboratorní testy během prvních několika týdnů léčby mohou ukazovat zvýšený počet
bílých krvinek však nutně znamenat, že se rakovina krve zhoršuje. Lékař Vám zkontroluje krevní obraz před léčbou
nebo v průběhu léčby a ve vzácných případech Vám podá jiný lék. Promluvte si se svým lékařem o
tom, co Vaše výsledky testů znamenají.
Příhody související s játry: Lékař Vámprovede několik krevních testů, aby zkontroloval, zda Vaše
játra správně fungujínebo zda nemáte infekci jater známou jako virová hepatitida, nebo zda se
hepatitida B Děti a dospívající
Přípravek IMBRUVICA se nemá používat u dětí a dospívajících.
Další léčivé přípravky a přípravek IMBRUVICA
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaldoplňky stravy. Důvodem je, že přípravek IMBRUVICA může ovlivnit způsob, jakým účinkují
některé další léky. Také některé jiné léky mohou ovlivnit účinek přípravku IMBRUVICA.
Přípravek IMBRUVICA může zvýšit riziko krvácení.To znamená, že byste mělsvého lékaře, pokud užíváte jiné léky, které zvyšují riziko krvácení. Mezi tyto léky patří:
kyselina acetylsalicylová a nesteroidníprotizánětlivé látky naproxen
léky na ředění krve, jako je warfarin, heparin nebo jiné léky k léčbě krevních sraženin
doplňky, které mohou zvyšovat riziko krvácení, jako jsou rybí olej, vitamin E nebo lněné
semínko.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká IMBRUVICA se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Informujte rovněž svého lékaře, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků –účinky přípravku
IMBRUVICA nebo jiných přípravků mohou být ovlivněny, pokud užíváte přípravek IMBRUVICA
spolu sněkterým znásledujících přípravků:
léky označované jako antibiotika používané k léčbě bakteriálních infekcí –klarithromycin,
telithromycin, ciprofloxacin, erythromycin nebo rifampicin
léky k léčbě plísňových infekcí –posakonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol nebo
vorikonazol
léky k léčbě HIV infekce –ritonavir, kobicistat, indinavir, nelfinavir, sachinavir, amprenavir,
atazanavir nebo fosamprenavir
lékyk prevenci pocitu na zvracení a zvracení v souvislosti s chemoterapií –aprepitant
léky k léčbě deprese –nefazodon
léky označované jako inhibitory kináz používané k léčbě jiných zhoubných nádorů –krizotinib,
nebo imatinib
léky označované jako blokátory kalciového kanálu používané k léčbě vysokého krevního tlaku
nebo bolesti na hrudi –diltiazem nebo verapamil
léky kléčbě vysoké hladiny cholesterolu nazývané statiny -rosuvastatin
léky kléčbě onemocnění srdce/nepravidelného srdečního rytmu –amiodaron nebo dronedaron
léky používané k prevenci křečí, k léčbě epilepsie nebo léky k léčbě bolestivých stavů obličeje
označovaných jako neuralgie trojklanného nervu –karbamazepin nebo fenytoin.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká IMBRUVICA se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Jestliže užíváte digoxin, lék užívaný k léčbě problémů se srdcem, nebo methotrexát kléčbě jiných
nádorů a ke snížení aktivity imunitního systému nutné ho užívat minimálně 6 hodin před nebo po přípravku IMBRUVICA.
Přípravek IMBRUVICA s jídlem
Neužívejte přípravek IMBRUVICA s grapefruitemnebo plody pomerančovníku hořkého–tzn.
vyvarujte se jejich konzumace, pití šťáv nebo užívání doplňků, které by je mohly obsahovat. Tyto
produkty totiž mohou zvýšit množství přípravku IMBRUVICA v krvi.
Těhotenství, kojení a plodnost
Během léčby tímto přípravkem byste neměla otěhotnět.
Přípravek IMBRUVICA se nemá užívat během těhotenství.
Neexistují žádné informace o bezpečnosti přípravku IMBRUVICA u těhotných žen.
Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby
a tři měsíce po léčbě přípravkemIMBRUVICA, aby nedošlo k otěhotnění během léčby přípravkem
IMBRUVICA.
Pokud otěhotníte, okamžitě informujte svého lékaře.
Během užívání tohoto léku nekojte.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po užití přípravku IMBRUVICA můžete cítit únavu nebo závratě, což může ovlivnit Vaši schopnost
řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat přístroje nebo strojní zařízení.
Přípravek IMBRUVICA obsahuje laktózu
Přípravek IMBRUVICA obsahuje laktózu cukry, poraďte se se svým lékařem, nežzačnete tento léčivý přípravek užívat.
Přípravek IMBRUVICA obsahuje sodík
Přípravek IMBRUVICA obsahuje méně než 1 mmol vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravek IMBRUVICA užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Pokud si nejste jistýJaké množství se užívá
Lymfom z plášťových buněk Doporučená dávka přípravku IMBRUVICA je 560mg jednou denně.
Chronická lymfocytární leukemie Doporučená dávka přípravku IMBRUVICA je 420mg jednou denně.
Váš lékař může dávku upravit.
Jak se přípravek užívá
Tablety se užívají perorálně Užívejte tablety přibližně ve stejnou dobu každý den.
Tablety se polykají celé. Tablety nedrťte a nekousejte.
Jestliže jste užilJestliže užijete více přípravku IMBRUVICA, než jste mělnavštivte nemocnici. Tablety a tuto příbalovou informaci vezměte ssebou.
Jestliže jste zapomnělPokud vynecháte dávku, užijte ji co nejdříve tentýž den, a počínaje následujícím dnem se vraťte
k normálnímu rozvrhu užívání.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilPokud si nejste jistýzdravotní sestrou,.
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vás k tomu nevyzve Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
U tohoto přípravku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:
Jestliže zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků, přestaňte užívat přípravek
IMBRUVICA a neprodleně informujte lékaře:
svědivá vystouplá vyrážka, dýchací obtíže, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla -můžete mít
alergickou reakci na tento lék.
Jestliže zaznamenáte některý znásledujících nežádoucích účinků, informujte neprodleně svého
lékaře.
Velmi časté může se jednat o příznaky infekce infekce nosu, vedlejších nosních dutin nebo krku nebo kůže
tvorba modřin nebo zvýšený sklon k tvorbě modřin
vředy vústech
pocit závratě
bolest hlavy
zácpa
nevolnost poruchy trávení
průjem –může být nezbytné, aby Vám lékař doplnil tekutiny nebo soli nebo podal jiný lék
kožní vyrážka
bolest rukou nebo nohou
bolest zad nebo kloubů
svalové křeče, bolest
nízký počet buněk, které se podílejí na tvorbě krevní sraženiny počet bílých krvinek -prokázané v krevních testech
zvýšený počet nebo podíl bílých krvinek prokázaný v krevních testech
otok rukou, kotníků nebo nohou
vysoký krevní tlak
zvýšená hladina "kreatininu"v krvi.
Časté infekce močových cest
krvácení znosu, malé červené nebo fialové skvrny způsobené krvácením pod kůži
krev vžaludku, střevech, stolici nebo v moči, silnější menstruační krvácení nebo krváceníze
zranění, které nelze zastavit
srdeční selhání
vynechávání srdeční činnosti, slabý nebo nerovnoměrný puls dušnost, nepříjemný pocit na hrudi nízký počet bílých krvinek shorečkou nemelanomová rakovina kůže, nejčastěji rakovina skvamózních buněk a rakovina bazálních
kožních buněk
rozmazané vidění
zčervenání kůže
zánět v plicích, který může vést až ktrvalému poškození plic
vysoká hladina „kyseliny močové“ v krvidnu
lámání nehtů
náhlá poruchafunkce ledvin
slabost, necitlivost, brnění nebo bolest vrukou nebo nohou nebo vjiných částech těla neuropatieMéně časté těžké plísňové infekce
zmatenost, bolest hlavy s poruchou řeči nebo pocit na omdlení –může se jednat o příznaky
závažného vnitřního krvácení do mozku
vprůběhu léčby rakoviny, a vněkterých případech i mimo období léčby, může dojít kvýskytu
neobvyklých hladin chemických látek vkrvi, které jsou způsobené rychlým rozpadem
nádorových buněk alergická reakce, vněkterých případech závažná, která může zahrnovat otok obličeje, rtů, úst,
jazyka nebo krku, obtíže spolykáním nebo dýcháním, svědivá vyrážka zánět tukové tkáně pod kůží
dočasná epizoda zhoršených funkcí mozkunebo nervů vyvolaná přerušením průtoku krve, cévní
mozková příhoda
krvácení do oka srdeční zástavaabnormálně rychlý tep
vznik bolestivých vředů na kůži skvrny na kůži, horečka a zvýšení počtu bílých krvinek neutrofilní dermatózy nebo Sweetův syndrom)
malý, červený kožní výrůstek, který může snadno krvácet Vzácné závažnávyrážka spuchýři a olupovánímkůže, hlavně kolem úst, nosu, očí a genitálií
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek IMBRUVICA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za označením
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek IMBRUVICA obsahuje
Léčivou látkou je ibrutinibum.
-IMBRUVICA 140mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje ibrutinibum 140mg.
-IMBRUVICA 280mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje ibrutinibum 280mg.
-IMBRUVICA 420mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje ibrutinibum 420mg.
-IMBRUVICA 560mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje ibrutinibum 560mg.
Dalšími složkami jsou:
-Jádro tablety: koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelózy, monohydrát
laktózymikrokrystalická celulóza, povidon a natrium-lauryl-sulfát -Potahová vrstva: polyvinylalkohol, makrogol, mastek, oxid titaničitý IMBRUVICA 140 mg a IMBRUVICA 420 mg potahované tablety také obsahují černý
oxid železitý IMBRUVICA 280 mg potahované tablety takéobsahují černý oxid železitý červený oxid železitý IMBRUVICA 560 mg potahované tablety také obsahují červený oxid železitý žlutý oxid železitý Jak přípravek IMBRUVICA vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek IMBRUVICA 140mg potahované tablety
Žlutozelené až zelené kulaté tablety straně. Krabička na 28 dní obsahuje 28 potahovaných tablet ve 2 papírových pouzdrech, každé po potahovaných tabletách. Krabičkana 30 dní obsahuje 30potahovaných tablet ve 3 papírových
pouzdrech, každé po 10 potahovaných tabletách.
Přípravek IMBRUVICA 280mg potahované tablety
Nachové, podlouhlé tablety na druhé straně. Krabička na 28 dní obsahuje 28 potahovaných tablet ve 2 papírových pouzdrech,
každé po 14 potahovaných tabletách. Krabička na 30 dní obsahuje 30potahovaných tablet ve papírových pouzdrech, každé po 10 potahovaných tabletách.
Přípravek IMBRUVICA 420mg potahované tablety
Žlutozelené až zelené, podlouhlé tablety jedné straně a „420“ na druhé straně. Krabička na 28 dní obsahuje 28 potahovaných tablet ve papírových pouzdrech, každé po 14potahovaných tabletách. Krabička na 30 dní obsahuje potahovaných tablet ve 3 papírových pouzdrech, každé po 10 potahovaných tabletách.
Přípravek IMBRUVICA 560mg potahované tablety
Žluté až oranžové, podlouhlé tablety straně a „560“ na druhé straně. Krabička na 28 dní obsahuje 28 potahovaných tablet ve 2 papírových
pouzdrech, každé po 14 potahovaných tabletách. Krabička na 30 dní obsahuje 30potahovaných tablet
ve 3 papírových pouzdrech, každé po 10 potahovaných tabletách.
Držitel rozhodnutí o registraci
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Výrobce
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Itálie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON"Eesti filiaal
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.:+48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: 1 800 medinfo@its.jnj.com
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel.: +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON"filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
United Kingdom Janssen Sciences Ireland UC
Tel:+44 1 494 567 medinfo@its.jnj.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA IV
VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY VREGISTRACI
Vědecké závěry
Sohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy /
aktualizovaných zpráv o bezpečnosti závěrům:
Vzhledem k dostupným údajům o akutním selháníledvin, které zahrnují pozorovanou
disproporcionalitu zklinických studií, dostupnýpočetspontánních hlášení, včetnědvoupřípadůtzv.
pozitivní dechallengenástup reakce po znovunasazení lékuúčinku prostřednictvím inhibice VEGF rovněž popsanývliteratuře,považuje výbor PRAC kauzální
vztah mezi ibrutinibem a akutním selhánímledvin jakopřinejmenším pravděpodobný.
Vzhledem k dostupným údajům o pyogenním granulomu zliteratury a spontánních hlášení, včetně
čtyřpřípadůtzv. pozitivní dechallenge, avzhledem k předpokládanémumechnismu účinku
prostřednictvím off-target působeníibrutinibu,považujevýbor PRAC kauzální vztah mezi ibrutinibem
a pyogenním granulomem jakopřinejmenším pravděpodobný.
Výbor PRACdospěl kzávěru, že u přípravků obsahujících inbrutinib majíbýt odpovídajícím
způsobemzměněnyinformace o přípravku.
Výbor CHMP souhlasí svědeckými závěry výboru PRAC.
Zdůvodnění změny vregistraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se ibrutitnibuvýbor CHMP zastává stanovisko, že poměr
přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících ibrutitnibzůstává
nezměněný, a to pod podmínkou, že vinformacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu vregistraci.