Imbruvica Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ELMechanismus účinku
Ibrutinib je silný inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy vazbu s cysteinovým zbytkem enzymatické aktivity BTK. BTK je člen rodiny Tec kináz a představuje důležitou signální molekulu
drah B-buněčného receptoru některých B-buněčných malignit, včetně MCL, difúzního velkobuněčného B-lymfomu folikulárního lymfomu a chronické lymfocytární leukemie signalizaci přes povrchové receptory B-buněk, která vede k aktivaci drah nezbytných pro prostup
maligní proliferaci a přežívání B-buněk in vivo, stejně jako migraci buněk a adhezi k substrátu in vitro.
Vpreklinických modelech nádorů vedlakombinace ibrutinibu a venetoklaxuke zvýšené buněčné
apoptóze a protinádorové aktivitěve srovnání skteroukolilátkousamostatně. Inhibice BTK
ibrutinibem zvyšuje závislost leukemické buňky na BCL-2, signální drázepřežití buněk, přičemž
venetoklax inhibujeBCL-2, což vede kapoptóze.
Lymfocytóza
Po zahájení léčby bylo přibližně u tří čtvrtin pacientů s CLL léčených přípravkem IMBRUVICA
pozorováno reverzibilní zvýšení počtu lymfocytů absolutní počet >5000/μlasi u jedné třetiny pacientů s relabující nebo refrakterní MCL, kteří byli léčeni přípravkem
IMBRUVICA. Pozorovaná lymfocytóza s farmakodynamickým účinkem a při absenci jiných
klinických nálezů nemábýt považována za progresivní onemocnění. U obou typů onemocnění se
lymfocytóza typicky objevuje během prvníhoměsíceléčby přípravkem IMBRUVICA a obvykle
vymizí během mediánu doby 8,0 týdnů u pacientů s MCL a 14týdnů u pacientů s CLL. U některých
pacientůbylo pozorováno velké zvýšení počtu cirkulujících lymfocytů Lymfocytóza nebyla pozorována u pacientů sWM léčených přípravkem IMBRUVICA.
Agregace trombocytůin vitro
Ve studiiin vitroprokázal ibrutinib inhibici kolagenem vyvolanéagregace trombocytů. Ibrutinib při
použití jiných agonistů agregace trombocytůneukázal žádnou významnou inhibici agregace.
Vliv na QT/QTc interval a srdečníelektrofyziologii
Vliv ibrutinibu naQTc interval byl hodnocen u 20 zdravých mužů a žen vrandomizované, dvojitě
zaslepené podrobnéQT studii splacebem a pozitivními kontrolami. Vsupraterapeutické dávce
1680mg neprodloužilibrutinibQTc interval vžádném klinicky významnémrozsahu. Nejvyšší horní
hranice oboustranného 90% CI prorozdíl průměrů mezi ibrutinibem a placebem upravené pro výchozí
hodnoty byl pod 10ms. Vtéto stejné studii bylopozorováno zkrácení QTc intervalu vzávislosti na
koncentraci Klinická účinnost a bezpečnost
MCL
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL byly
hodnoceny v jediné otevřené, multicentrické studii fáze 2 věku byl 68 let rasy. Pacienti s hodnotou ECOG performance status 3 nebo vyšší byli ze studie vyloučeni. Medián
doby od diagnózy činil 42 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 3 terapie bortezomibem, 24%s předchozí léčbou lenalidomidem a 11%s předchozí transplantací autologních
nebo allogenních kmenových buněk. Při screeningu mělo 39%pacientů uzlinové postižení diseaseprognostického indexu MCL postižení a/nebo postižení kostní dřeněPřípravek IMBRUVICA byl podáván perorálně v dávce 560mg jednou denně až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Byla hodnocena odpověď nádoru podle kritérií revidované
Mezinárodní pracovní skupiny parametremv této studii byl celkovývýskytléčebné odpovědiOdpovědi na léčbu přípravkem IMBRUVICA jsou uvedeny v tabulce Tabulka2:ORR a DOR u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL PCYC-1104-CA)
Celkem
n=ORR Medián doby do úvodní odpovědi, měsíce odpovědi; PR=částečná odpověď; NR=nebylo dosaženo
Údaje o účinnosti byly dále hodnoceny nezávislou hodnotící komisí ORR 69%, výskyt kompletní odpovědi DOR podle odhadu komise IRC činil 19,6měsíců.
Celková odpověď na přípravek IMBRUVICA byla nezávislá na předchozí léčbě, včetně bortezomibu a
lenalidomidu, nebo na základních rizikových/prognostických faktorech, bulkydisease, pohlaví nebo
věku.
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA bylaprokázánav randomizované otevřené
multicentrické studiifáze3, kterése účastnilo 280pacientů s MCL, kteří předtím absolvovali alespoň
jednu předchozí léčbu užívající perorálně přípravek IMBRUVICA v dávce 560mg jednou denně po dobu 21 dnů nebo
temsirolimus intravenózně v dávce 175mg v den1,8, 15 prvního cyklu následované 75mg v den1, 8,
15 každého následujícího 21denního cyklu. Léčba v obou ramenech pokračovala až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věkučinil68let byli muži, 87% účastníků bylo bílé mediánpočtu předchozích terapií činil2terapievysokodávkovou chemoterapií, 18% s předchozí léčbou bortezomibem, 5% s předchozí léčbou
lenalidomidem a 24% po předchozí transplantaci kmenových buněk. V úvodu mělo 53% pacientů
lymfomové masy 60% mělo extranodální onemocnění a 54% trpělo postiženímkostní dřeně při screeningu.
Přežitíbez progrese mezinárodní pracovní skupiny studiiMCL3001 jsouuvedenyvtabulce3 aKaplanova-Meierova křivka pro PFS je naobrázkuTabulka3:Výsledkyúčinnostiu pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL MCLCílový parametrIMBRUVICA
n=Temsirolimus
n=PFSa
Medián PFSprogrese
aHodnoceno IRC.
Menší procentopacientů léčených ibrutinibem měloklinicky významné zhoršení příznaků lymfomu
oprotiskupině užívající temsirolimus u ibrutinibu než u temsirolimu Obrázek1:Kaplanova-Meierova křivka PFS Dosud neléčenípacientisCLL
Monoterapie
U pacientů ve věku 65let a starších dosud neléčených s CLL byla provedena randomizovaná,
multicentrická, otevřená studie fáze 3 hodnotící přípravek IMBRUVICA oproti chlorambucilu
předem vyloučila vprvní linii použití chemo-imunoterapie fludarabinem, cyklofosfamidem a
rituximabem. Pacienti IMBRUVICA 420mg denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo
chlorambucilem spočáteční dávkou 0,5mg/kg ve dnech 1a 15 každého 28denního cyklu po dobu
maximálně 12cyklů, spovoleným zvýšenímdávky až na 0,8 mg/kg vzávislosti na snášenlivosti.
Pacienti léčení chlorambucilem mohli být převedeni na ibrutinib po potvrzení progrese onemocnění.
Medián věku činil 73let 9% mělo vstupní hodnotu ECOG skóre 2. Do studie bylo zařazeno 269 pacientů sCLL.Na počátku
studie mělo 45 % pokročilé klinické stadium jeden tumor ≥5cm, 39 % se vstupní anemií, 23 % se vstupní trombocytopenií, 65 % mělo zvýšený βmikroglobulin >3500mcg/l, 47 % mělo Clcr<60ml/min, 20 % pacientů mělo del11q, 6 % pacientů
vykazovalo mutaci del17p/tumor protein 53 variabilní část těžkého řetězceimunoglobulinuPřežití bez progrese Workshop on CLL u pacientů v rameni spřípravkemIMBRUVICA. Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1115-CA jsou
uvedeny v tabulce 4a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS a OS jejednotlivě uvedena na obrázku 2a
U ITT populace došlo ke statisticky významnému trvalému zlepšení krevních destiček nebo
hemoglobinu ve prospěch ibrutinibu oprotichlorambucilu.U pacientů svýchozí cytopenií bylotrvalé
hematologické zlepšení: trombocyty77,1% oproti 42,9%; hemoglobin 84,3% oproti 45,5% pro
inbrutinib a chlorambucil,vuvedeném pořadí.
Tabulka4:Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1115-CA
Cílový parametrIMBRUVICA
n=Chlorambucil
n=PFSa
Počet případů Počet úmrtí OS=celkové přežití;PFS=přežitíbez progrese; PR=částečná odpověď
ahodnocení IRC, medián sledování18,4měsíců.
bMedián OS nebyl dosažen u obou ramen. p<0,005 pro OS.
Obrázek2:Kaplanova-Meierova křivka PFSNv riziku
Obrázek3:Kaplanova-Meierova křivkaOS48měsíční sledování
Při mediánu doby sledování v rámci studie trvající 48 měsíců ve studii PCYC-1115-CA a v rámci
jejího prodloužení bylo u pacientů vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA pozorováno 86%
snížení rizika úmrtí nebo progrese podle vyhodnocení zkoušejícího. Mediánu zkoušejícím
vyhodnoceného PFS nebylo vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA dosaženo, přičemž vrameni
léčenémchlorambucilem byl 15měsíců [95% interval spolehlivosti 0,14 [95% interval spolehlivosti přípravkem IMBRUVICA a 15,5% vrameniléčenémchlorambucilem. Aktualizovaná Kaplanova-
Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 4. Zkoušejícím hodnocené ORR bylo 91,2% v
rameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA versus 36,8% vrameniléčenémchlorambucilem. Výskyt
CR podle kritérií IWCLL byl16,2% vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA versus 3,0% v
rameniléčenémchlorambucilem. V době dlouhodobého sledování dostalo 73subjektů původně randomizovaných do rameneléčenéhochlorambucilem jako překříženou léčbu následně
ibrutinib. Kaplanův-Meierův hraniční odhad OS po 48 měsících vrameniléčenémpřípravkem
IMBRUVICA byl 85,5%.
Léčebné účinky ibrutinibu ve studii PCYC-1115-CA byly konzistentní u všechvysoce rizikových
pacientů smutací del17p/TP53, del11q a/nebo nemutovaným stavem IGHV.
Nv riziku
Obrázek4:Kaplanova-Meierova křivka PFS 48měsíčním sledováním
Kombinovaná léčba
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů sdosud neléčenouCLLnebo neléčeným
SLL byla dále hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 přípravku IMBRUVICA v kombinaci s obinutuzumabem versus chlorambucil v kombinaci s
obinutuzumabem. Tato studii zařazovala pacienty, kteří byli ve věku 65 let nebo starší nebo ve věku
<65let s koexistující chorobou, sníženourenální funkcídle měření clearance kreatininu <70ml/min
nebo s přítomností del17p/mutace TP53. Pacienti skupiny léčené přípravkem IMBRUVICA v dávce 420mg denně do progrese onemocnění nebo do
nepřijatelné toxicity,nebo chlorambucilem v dávce 0,5mg/kg 1. a 15. den každého 28denního cyklu
po 6 cyklů. V obou ramenechpacienti dostali 1000mg obinutuzumabu 1., 8. a 15. den prvního cyklu,
následovala léčba první den v 5 následujících cyklech dávka obinutuzumabu byla rozdělena mezi 1. Medián věku byl 71let měli výchozí stav výkonnostidle ECOG 0 pokročilé klinické stadium 44 % s výchozí anémií, 22% s výchozí trombocytopenií, 28 % mělo Clcr<60ml/min a medián
kumulativní škály přidružených onemocnění pro geriatrické pacienty for Geriatrics -CIRS-GCLL/SLL s vysoce rizikovými faktory stavIGHV [54%]Přežitíbez progrese onemocnění léčenémpřípravkem IMBRUVICA 77% statisticky významné snížení rizika úmrtí nebo progrese. Při
mediánu dobysledování ve studii trvající 31měsíců nebylo mediánu PFS vrameniléčeném
přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem dosaženo a vrameniléčenémchlorambucilem +
obinutuzumabem byl 19 měsíců. Výsledky účinnosti ze studie PCYC-1130-CA jsou uvedeny v tabulce
a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázkuN v riziku
Tabulka5:výsledky účinnosti ve studii PCYC-1130-CA
Cílový paramet
IMBRUVICA+Obinutuzumab
n=Chlorambucil+Obinutuzumab
n=Přežitíbez progrese onemocněnía
Počet příhod 88,573,CRb19,57,PRc69,065,CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď.
aHodnoceno IRC.
bZahrnuje 1 pacienta vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA+obinutuzumabem s úplnou odpovědí a neúplnou
úpravou kostní dřeně cPR = PR+nPR.
Obrázek5:Kaplanova-Meierova křivka pro PFS Léčebné účinky ibrutinibu byly v rámci celé vysoce rizikové populace s CLL/SLL TP53, del11q nebo nemutovanýstavIGHVspolehlivosti onemocnění po 2 letech u vysoce ohrožené populace s CLL/SLL byly 78,8% [95% interval
spolehlivosti [95% interval spolehlivosti Tabulka6:analýza PFS u podskupin nPoměr rizik95% interval
spolehlivosti
Všechny subjekty2290,2310,145;0,dšP2TAno1480,1540,087;0,Ne810,5210,221;1,tiWoYp5eI-a
Ano410,1090,031;0,Ne1880,2750,166;0,FISH
Del17p320,1410,039;0,Del11q350,1310,030;0,Jiné1620,3020,176;0,miďýz2,ÚAno1230,1500,084;0,Ne910,3000,120;0,dxT
<65460,2930,122;0,≥651830,2150,125;0,HýWTš ícPiÚPi
<5cm1540,2890,161;0,≥5cm740,1840,085;0,0Úc2,2 PzÚícýď
0/I/II1100,2210,115;0,III/IV1190,2460,127;0,yjUK p2íWi j0s
01100,2260,110;0,1-21190,2390,130;0,Poměr rizik založený na nestratifikované analýze
Reakce související s infuzí jakéhokoli stupně byly pozorovány u 25% pacientů léčených přípravkem
IMBRUVICA + obinutuzumabem a u 58% pacientů léčených chlorambucilem + obinutuzumabem.
Reakce související s infuzí stupně 3 nebo vyššího nebo závažné reakce související s infuzí byly
pozorovány u 3 % pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem a u 9 % pacientů
léčených chlorambucilem + obinutuzumabem.
Bezpečnost a účinnostpřípravku IMBRUVICA u pacientů s dosud neléčenouCLL neboneléčeným
SLL byla dále hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 IMBRUVICA vkombinaci s rituximabemcyklofosfamidema rituximabemneboSLLve věku 70let nebo mladší. Pacienti s del17p byli ze studie vyloučeni. Pacientirandomizováni vpoměru 2:1 do skupiny léčené buď IRneboFCR. Přípravek IMBRUVICA se
podával vdávce 420mg denně do progrese nemoci nebo nepřijatelnétoxicity. Fludarabin se podával
vdávce 25mg/m2a cyklofosfamid se podával vdávce 250mg/m2, oba1., 2. a 3. den 1. až 6. cyklu.
Léčba rituximabembyla zahájenavrameni léčeném IR ve 2. cyklu a vrameni léčeném FCR v1. cyklu
a podával se vdávce 50mg/m21. den prvního cyklu, 325mg/m22. den prvního cyklu a 500mg/m21.
den v5 následujících cyklech, celkem v6 cyklech. Každý cyklus trval 28 dní.
Medián věku byl 58letměli výchozí stav výkonnosti dle ECOG 0 nebo1 43%pacientůstadiumdle RaieIII neboIV a 59% pacientů měloCLL/SLL svysocerizikovými
faktory Smediánem doby sledování 37 měsíců jsou výsledky účinnosti ve studii E1912 uvedeny vtabulce 7.
Kaplanovy-Meierovy křivky PFS, hodnoceného podle kritérií IWCLL, a OS jsou znázorněnyna
obrázcích 6, respektive Tabulka7:Výsledky účinnosti ve studi ECílový parametr
Ibrutinib+rituximab
n=Fludarabin,
cyklofosfamid a
rituximab n=Přežití bez progrese onemocnění
Počet příhodHR Počet úmrtíbHodnocenozkoušejícím.
HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné
Obrázek6:Kaplanova-Meierova křivka PFS TP53, del11qnebo nemutovanýstav IGHVp<0,0001, jak je uvedeno v tabulce8. Odhad výskytuPFS po 3 letech provysoce rizikovouCLL/SLL
populacibyl 90,4% [95% interval spolehlivosti interval spolehlivostiTabulka8:Analýza PFS u podskupin spolehlivosti
Všechny subjekty5290,3400,222;0,dšP2TAno3130,2310,132;0,Ne2160,5680,292;1,íiWooO
Ano1170,1990,088;0,Ne4100,4330,260;0,miďýz2,ÚAno2810,2330,129;0,No1120,7410,276;1,Bulky disease
<5cm3160,3930,217;0,≥5cm1940,2570,134;0,0Úc2,2 PzÚícýď
0/I/II3010,3980,224;0,III/IV2280,2810,148;0,yjUK
03350,2420,138;0,1-21940,5510,271;1,Poměr rizik je založen na nestratifikovanéanalýze
Uř.ů„iTY:éÚpWÚKombinovaná léčba sfixní dobou trvání
V randomizované, otevřené studii fáze3 sfixní dobou trvánípřípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem vporovnání
schlorambucilem vkombinaci sobinutuzumabem u pacientů sdosud neléčenouCLL. Do studie byli
zařazeni pacienti sdosud neléčenou CLLve věku 65let nebo vícea dospělí pacienti ve věku <65let
seskóre CIRS >6 neboClcr≥30 až<70ml/min. Pacienti s del 17p nebo známými mutacemiTPbyli vyloučeni. Pacientipřípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem nebo do skupiny léčené chlorambucilem
vkombinaci s obinutuzumabem. Pacienti ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA plus
venetoklax dostali 3cykly přípravkuIMBRUVICA vmonoterapii, po kterýchnásledovalo12cyklů
přípravku IMBRUVICA vkombinaci s venetoklaxemJeden cyklus trval 28 dní. Přípravek IMBRUVICA se podával vdávce 420mg denně. Venetoklax se
podával každý den, zahajovalo se dávkou 20mg po dobu 1 týdne, následoval 1týden sdávkou 50mg,
týden sdávkou 100mga týden s dávkou200mg, poté se podávala doporučená denní dávka 400mg.
Pacientirandomizovaní do skupiny léčené chlorambucilemplus obinutuzumabem byli léčeni 6cykly.
Obinutuzumab se podával vdávce 1000mg 1., 8. a 15.den 1. cyklu. Ve 2. až 6. cyklu se 1. den
podávalo 1000mg obinutuzumabu. Chlorambucil se podával v dávce0,5mg/kg tělesné hmotnosti 1.
a 15. den 1. až 6. cyklu. Pacientispotvrzenou progresí podle kritérií IWCLLpo dokončení kteréhokoli
režimusfixnídoboutrvánímohli být léčeni přípravkem IMBRUVICAv monoterapii.
Medián věku byl 71letměli výchozí výkonnostní stav dle ECOG 0 pacientů CLL del 11q a 52%nemutovanýstavIGHV.
Při výchozím hodnocenírizika syndromu nádorového rozpadu mělo25% pacientů vysokou
nádorovou zátěž. Po 3cyklech zaváděcí monoterapie přípravkem IMBRUVICA měla vysokou
nádorovou zátěž 2% pacientů. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako jakákoli lymfatická uzlina
≥10cm nebo jakákoli lymfatická uzlina≥5cm a absolutní početlymfocytů≥25×109/l.
Při mediánu doby sledování vrámci studie 28měsíců jsou vtabulce9 uvedeny výsledkyúčinnosti ve
studiiCLL3011, hodnoceno IRC podle kritérií IWCLL, Kaplanova-Meierova křivka PFS je uvedena
na obrázku8 a výskytnegativity minimálníreziduální choroby uveden v tabulceTabulka9:Výsledky účinnostive studiiCLLCílový parametraIMBRUVICA + venetoklax
n=Chlorambucil +
obinutuzumab
n=Přežití bez progrese onemocnění
Počet příhodbHodnota p pochází ze stratifikovaného log-rank testu
cZahrnuje 3pacientyve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA + venetoklax súplnou odpovědí sneúplnou úpravou
kostní dřenědHodnota p pochází zCochranova-Mantelova-Haenszelovachí-kvadrát testu
eCelková odpověď= CR+CRi+nPR+PR
CR = úplná odpověď; CRi = úplná odpověď sneúplnou úpravoukostní dřeně; HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné; nPR
= nodulární částečná odpověď; PR = částečná odpověď
Obrázek8:Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese onemocněnípacientů s CLL ve studiiCLLTerapeutické účinky přípravku IMBRUVICA plus venetoklax byly u celé populace pacientů s CLL s
vysokým rizikem PFSbyl0,23 [95% interval spolehlivostiÚdaje o celkovém přežití nebyly úplné. Při mediánu sledování28měsíců nebyl mezi léčebnými
ramenypři celkovém počtu úmrtí 23 žádný významný rozdíl: 11 přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax a 12 obinutuzumabem při poměru rizik OS 1,048 [95% interval spolehlivostidodatečného sledování bylo ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax hlášenorizik OSodhadovaném na hodnotu 0,760 [95% interval spolehlivostiTabulka10:Výskyt negativity minimální reziduální choroby ve studiiCLLStanovení NGSaPrůtoková cytometrieb
IMBRUVICA +
venetoklax
n=Chlorambucil +
obinutuzumab
n=IMBRUVICA +
venetoklax
n=Chlorambucil +
obinnutuzumab
n=Výskyt negativity MRD
Kostní dřeň, n Kostní dřeň, n dřeni stanovená pomocí NGSbyla primární analýzou MRD.
aNazákladě prahu 10-4pomocí next-generation sekvenováníbMRD byla hodnocena průtokovou cytometriíperiferní krve nebo kostní dřeně vústřednílaboratoři. Definicí negativního
stavu bylo <1 CLL buňkana 10000 leukocytůCI = intervalspolehlivosti; NGS = next-generation sekvenování
Dvanáct měsíců po dokončení léčby byl výskyt negativity MRD vperiferní krvi 49,1% stanovení pomocí NGS a54,7% přípravkemIMBRUVICA plus venetoklax a, vodpovídajícím časovém bodě, 12,4% stanovení pomocí NGS a 16,2% chlorambucilemplus obinutuzumabem.
Syndrom nádorového rozpadu byl hlášen u 6 pacientů léčených chlorambucilemplus
obinutuzumabem, přičemž u pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA vkombinaci
svenetoklaxem nebyl hlášen žádný.
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem sfixní dobou
trváníu pacientů sdosud neléčenou CLL byla dále hodnocena u kohorty studie fáze 2, multicentrické,
dvoukohortové studievěku 70let nebo mladší. Do studie bylo zařazeno 323pacientů,znichž 159bylo zařazenodo skupiny
podstupující léčbu s fixní dobou trvánísestávající ze3cyklů monoterapie přípravkem IMBRUVICA
následované terapií přípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem po 12 cyklů5týdenního schématu titrace dávkyvdávce 420mg denně. Venetoklax se podával každý den, zahajovalo se dávkou 20mg po dobu týdne, následoval 1týden sdávkou 50mg, týden sdávkou 100mg a týden s dávkou 200mg, poté se
podávala doporučená denní dávka 400mg.Pacienti spotvrzenou progresí podle kritérií IWCLLpo
dokončení kteréhokoli režimu sfixní dobou trvánímohli být znovu léčeni přípravkem IMBRUVICA
vmonoterapii.
Medián věkubyl 60letměli výchozí hodnotu výkonnostního stavu dle ECOG 0 13% pacientůmutaci del 17p, 18% mělomutaci del 11q, 17% mutaci del 17p/TP53, 56% mělo
nemutovanýstav IGHV a 19% mělo komplexníkaryotyp. Při výchozím vyšetření ohledně rizika
syndromu nádorového rozpadu mělo 21% pacientů vysokou nádorovou zátěž.
Po 3cyklech zaváděcí léčby přípravkem IMBRUVICA vmonoterapii mělo vysokounádorovou zátěž
1% pacientů. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako jakákoli lymfatická uzlina ≥10cm nebo
jakákoli lymfatická uzlina ≥5cm a absolutní počet lymfocytů ≥25×109/l.
Při mediánu doby sledování vrámci studie 28měsíců jsou vtabulce11uvedeny výsledky účinnosti ve
studii PCYC-1142-CA, hodnoceno IRC podle kritérií IWCLL, a výskyt negativity minimální
reziduální choroby Cílový parametraIMBRUVICA + venetoklax
BezDel 17p
aHodnoceno IRC
bCelková odpověď= CR + CRi + nPR + PR
cZahrnuje 3pacienty súplnou odpovědí sneúplnou úpravoukostní dřeně dSymbol„+“ označujecenzorované pozorování
CR = úplná odpověď; CRi = úplná odpověď sneúplnou úpravoukostní dřeně; nPR = nodulární částečná odpověď;
PR=částečná odpověď; NE = nehodnotitelné
Tabulka12:Výskyt negativity minimální reziduální choroby vestudiiPCYC 1142-CA
Cílový parametrIMBRUVICA + venetoklax
BezDel 17p
Kostní dřeň, n Kostní dřeň, n statutu bylo<1 CLL buňka na10000 leukocytůCI = intervalspolehlivosti
U pacientů smutací del 17p/TP53 podle hodnocení IRC 96,3%; výskyt úplné odpovědi byl 55,6%, přičemžmediánutrvání úplné
odpovědi nebylo dosaženo del 17p/TP53 3 měsíce po dokončení léčby vkostní dřeni byl 40,7% avperiferní krvi 59,3%.
U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA vkombinaci svenetoklaxem nebyl hlášen žádný
syndrom nádorového rozpadu.
Pacienti s CLL, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s CLL byla prokázána v jedné
nekontrolované studii a v jedné randomizované kontrolované studii. Otevřená multicentrická studie
dávka 420mg jednou denně. Přípravek IMBRUVICA byl podáván až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Medián věku činil 68 let 86,3%s předchozí léčbou alkylačním činidlem, 39,2%s předchozí léčbou bendamustinem a 19,6%s
předchozí léčbou ofatumumabem. Na počátku mělo 39,2%pacientů klinické stadium Rai IV; 45,pacientů mělo bulkydiseaseCelkovývýskyt léčebné odpovědinezávislou hodnotící komisí hodnotící komise při následném sledování s mediánem doby 16,4 měsíců u 51 pacientů s relabujícím
nebo refrakterním onemocněnímbyl 64,7%o parciální odpověď.Celkovývýskytléčebné odpovědizahrnující výskytčástečných odpovědí slymfocytózoubyl 70,6%. Medián doby do odpovědi činil 1,9 měsíce.Hodnota DORse pohybovala
vrozmezí 3,9 až 24,2 měsíce. Mediánu DOR nebylo dosaženo.
U pacientů s relabující nebo refrakterní CLL byla provedena randomizovaná, multicentrická, otevřená
studie fáze 3 hodnotící přípravek IMBRUVICA oproti ofatumumabu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo ofatumumabem po dobu až 12dávek
progresi převedeno na přípravek IMBRUVICA. Medián věku činil 67 let účastníků byli muži a 90% účastníků bylo bílé hodnotu ECOG performance status 0 nebo 1. Medián doby od diagnózy činil 91 měsíců amedián
počtu předchozích terapií činil 2 terapie pacientů minimálně jeden tumor ≥5cm. Třicet dva procent 50% pacientů mělo mutaci spočívající v deleci 17p/mutaci TP53pacientů mělo nemutovanýstavIGHV.
Přežití bez progrese statisticky významné 78%snížení rizika úmrtí nebo progrese u pacientů v rameni užívajícím
přípravek IMBRUVICA. Analýza OSprokázala statisticky významné 57%snížení rizika úmrtí u
pacientů v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA. Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1112-CA
jsou uvedeny v tabulce Tabulka13:Výsledky účinnosti u pacientů s CLLCílový parametrIMBRUVICA
n=Ofatumumab
n=Medián PFSNedosaženo8,1měsíců
HR=0,215 [95%CI: 0,146; 0,OSaHR=0,434 [95%CI: 0,238; 0,789]b
HR=0,387 [95%CI: 0,216; 0,695]cORRd,elymfocytózoudOS = celkové přežití;PFS = přežitíbez progresePR=částečná odpověď
aMedián OS nebyl dosažen u obou ramen.p<0,005 proOS.
bPacienti randomizovaní k léčbě ofatumumabembyli vpřípadě potřeby při zahájení léčby přípravkem IMBRUVICA
vyloučeni.
cAnalýzasenzitivity, ve které nebyli pacienti převedení z ramene s ofatumumabem vyloučenik datu první dávky
přípravku IMBRUVICA.
dPodle IRC. Ke konfirmaci odpovědi je zapotřebí opakované CT vyšetření.
eVšechny dosažené PR; p<0,0001 pro ORR.
Medián sledování ve studii = 9 měsíců
Účinnost byla obdobná v rámci všech zkoumaných podskupin, včetně pacientů s delecí a bez delece
17p, předem stanoveným stratifikačním faktoremTabulka14:Analýza podskupinys ohledem na PFSnPoměr rizika95%CI
Všichni jedinci3910,210Ano1270,247onemocnění na léčbu
na bázi purinových
analogů
Ano1750,178<651520,166léčení
<31980,189<5cm1630,237Na obrázku 9jsou znázorněny Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS.
Obrázek9:Kaplanova-Meierova křivka PFSFinální analýza při 65měsíčnímsledování
Při mediánu doby sledování v rámci studie trvající 65měsíců ve studii PCYC-1112-CA bylo u
pacientů vrameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA pozorováno 85% snížení rizika úmrtí nebo
progrese onemocnění podle hodnocení zkoušejícího. Medián zkoušejícím hodnoceného PFS podle
kritérií IWCLL byl 44,1měsíce [95% interval spolehlivosti přípravkem IMBRUVICA a 8,1měsíce [95% interval spolehlivosti ofatumumabem; poměr rizik = 0,15[95% interval spolehlivosti Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 10. Zkoušejícím hodnocené ORR v
rameniléčenémpřípravkem IMBRUVICA bylo 87,7% versus 22,4% vrameniléčeném
ofatumumabem. V době finální analýzy,133 skupiny léčené ofatumumabem přešlo na léčbu ibrutinibem.Medián zkoušejícím hodnoceného PFSIWCLL byl 65,4 měsíců [95% interval spolehlivosti přípravkem IMBRUVICA a 38,5 měsíců [95% interval spolehlivosti ofatumumabem; poměr rizik = 0,54 [95% interval spolehlivosti IMBRUVICA.
Léčebné účinky ibrutinibu ve studii PCYC-1112-CA byly u všech vysoce rizikových pacientů s delecí
17p/mutace TP53, delecí 11q a/nebo nemutovanýmstavem IGHV konzistentní.
Nv riziku
Obrázek10:Kaplanova-Meierova křivka PFS finální analýze se 65měsíčním sledováním
Kombinovaná léčba
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů, po předchozí léčběCLL, byly dále
hodnocenyv randomizované multicentrické dvojitě zaslepené studiifáze 3 s přípravkem
IMBRUVICA v kombinaci s BR ve srovnání s kombinací placebo + BR užívaným denně nebo placebem v kombinaci s BR až do progrese onemocnění nebo rozvoje
nepřijatelné toxicity. Všichni pacienti dostávali BR v maximálně šesti 28denních cyklech.
Bendamustin byl podáván v dávce 70mg/m2intravenózně po dobu 30 minut v cyklu 1, v dnech 2 a 3 a
v cyklech 2 až 6 v dnech 1 a 2. Celkem bylo podáno maximálně 6 cyklů. Rituximab byl podáván v
dávce 375mg/m2první den prvního cyklu a vdávce 500mg/m2vždy první denv cyklech 2 až Devadesátpřípravkem IMBRUVICA v návaznosti na progresi potvrzenou IRC. Medián věkubyl 64 let 31 až 86lethodnotu ECOG performance status 0 nebo 1. Mediándoby od diagnózy činil6 let, medián počtu
předchozích terapií činil2terapietumor ≥5cm, 26 % mělo deleci 11q.
Přežitíbez progrese účinnostive studiiCLL3001 jsou uvedenyvtabulceTabulka15:Výsledkyúčinnostiu pacientů s CLLIMBRUVICA + BR
n=Placebo + BR
n=PFSa
Medián OS = celkové přežití;PFS = přežitíbez progrese
aHodnoceno IRC.
bHodnoceno IRC, ORR odpověď, částečná odpověďcMedián OS nebyl dosaženu obou ramen.
WM
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u WM byla vyhodnocena votevřené, multicentrické, jednoramenné studii u63 již léčených pacientů.Medián
věku činil 63 let diagnózy činil 74 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 2 terapie Na počátku studie byl medián hodnoty IgM vséru 3,5g/dl a 60%pacientů bylo anemických hemoglobinu ≤11g/dlnebo 6,8 mmol/lPřípravek IMBRUVICA byl podáván perorálně v dávce 420mg jednou denně až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem v této studii byl celkový
výskyt léčebné odpovědi zThird International Workshop of WM. Odpovědi na přípravek IMBRUVICA jsou uvedeny vtabulce
Tabulka16:ORRa DOR u pacientů s WM
Celkem CI=interval spolehlivosti; DOR = doba trvání odpovědi; NR=nebylo dosaženo; MR=malá léčebnáodpověď;
PR=částečná odpověď; VGPR=velmi dobrá částečná odpověď; ORR=MR + PR + VGPR
Medián doby pozorování ve studii = 14,8 měsíce
Medián doby do odpovědibyl 1,0 měsíce Výsledky účinnosti léčbybyly taktéž posouzenyIRCa ukázaly 83%ORR, přičemž velmi dobrá
částečná odpověďKombinovaná terapie
Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA přiWM byla dále hodnocena u pacientů sdosud
neléčenou nebo již léčenou WM v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii přípravku
IMBRUVICA fáze 3 vkombinaci s rituximabemversus placebo vkombinaci s rituximabem
přípravkemIMBRUVICA 420mg denně nebo placebemvkombinacisrituximabem do progrese
onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Rituximab byl podáván jednou týdně vdávce375mg/mpo sobě jdoucí týdnysobě jdoucí týdnyMedián věku byl 69 letpacientů měla výchozí výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo1 a 7% pacientů mělo výchozí stav
výkonnosti dle ECOG 2. Čtyřicet pět procent pacientů bylo dosud neléčených a 55% již léčeno bylo.
Medián doby od diagnózy byl 52,6měsíceléčených =94,3měsíce6terapiípacientůbyla anemickápřítomny u77% pacientů, nepřítomny u 13% pacientů a u9% pacientůnebylo možno stav mutace
vyhodnotit.
Vprimární analýze smediánem dobysledování 26,5 měsíce byl poměr rizik PFS hodnocený IRC 0,[95% CI pacientů smutacemi MYD88 L265P nebo bez nich byly konzistentní spoměry rizik proPFS
vpopulaciITT.
Reakce související s infuzí stupně 3 nebo4 byly pozorovány u 1% pacientůléčených přípravkem
IMBRUVICA+rituximabema u 16% pacientůléčených placebem+rituximabem.
Vzplanutí nádoru ve formě vzestupu IgM se vyskytlo u 8,0% subjektů ve skupině léčené přípravkem
IMBRUVICA+rituximabem a u46,7% subjektů ve skupině léčené placebem+rituximabem.
Závěrečnáanalýza po 63měsících
Výsledky účinnosti hodnocené IRC v době závěrečné analýzy scelkovou délkou sledování 63měsíců
jsou pro PCYC-1127-CA uvedeny v tabulce17a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na
obrázku11. Poměry rizika PFS pro léčbu dosud neléčených pacientů dříve léčených pacientů Tabulka17:Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1127-CA Cílový parametr
IMBRUVICA+R
n=Placebo+R
n=Přežití bez progrese onemocněnía, b
Počet příhod Medián CR1,31,VGPR29,34,PR45,325,MR16,013,jiWT2,ť ,ťPTšz 2íp2,xíccVGPR, PR, MR69 měsíce Nebyl dosažen Výskyt odpovědi PR57 Nebyl dosaženVýskyt setrvalého zlepšení
hemoglobinuc, e77,342,CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizik; MR = malá léčebná odpověď; PR = částečná odpověď;
R = rituximab; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď
*Medián doby sledování ve studii = 49,7měsíce.
aHodnoceno IRC.
bOdhady PFS ve4 letechbyly 70,6 % [95 % CI cHodnota p související s výskytem odpovědi byla <0,dČetnosti dosaženíodpovědi byly76 % oproti 41 % u dosud neléčených pacientů a 76 % oproti 22 % u dříve léčených
pacientů ve skupináchléčenýchpřípravkem IMBRUVICA + R oproti skupinámléčenýmplacebem+ R.
eDefinováno jako zvýšení o ≥2g/dl oproti výchozí hodnotě bez ohledu na výchozí hodnotu nebo jako zvýšení na >11g/dl
se zlepšením o≥0,5g/dl, pokud výchozí hodnota byla ≤11 g/dl.
Obrázek11:Kaplanova-Meierova křivka pro PFS StudiePCYC-1127-CA měla separátní ramenos 31pacientemsjiž léčenou WM, u kterých selhala
předchozí léčba zahrnující rituximaba kteří dostávali přípravek IMBRUVICAv monoterapii. Medián
věku byl67letvýkonnosti dle ECOG 0 nebo1 a 19% mělo výchozí výkonnostní stav dle ECOG 2. Medián počtu
předchozích terapií byl 4 61měsíců byla četnost odpovědí,pozorovaná ve studii PCYC-1127-CA vrameni s monoterapií 77%
60,2+měsíceCR, 29% VGPR, 48 % PR,10% MR2,07 do 60,2+měsícePediatrická populace
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku IMBRUVICA u pediatrických a mladých
dospělých pacientů srelabovaným nebo refrakterním non-Hodgkinským lymfomem ze zralých B-
buněkbyly hodnoceny ve dvojdílné, multicentrické, otevřené studii fáze 3 IMBRUVICA vkombinaci buď srežimem rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid a
dexamethason dexamethason Část1studie Včásti2 byli pacienti randomizováni vpoměru 2:1 buď do skupiny, které se podával přípravek
IMBRUVICA v dávce 440mg/m2denně základní terapií, nebo základní terapie samotná do dokončení 3 cyklů terapie, transplantace, progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primární cílový parametr spočívající vsuperioritě přežití bez
příhody nebo RVICI neznamená žádný dodatečný přínos