Fludara Pro děti, pediatrická populace

Kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se přípravek Fludara nedoporučuje u dětí mladších
18 let.

Starší pacienti
Vzhledem k omezeným údajům o použití přípravku Fludara u starších osob (>75 let), doporučuje se u
těchto pacientů při podávání přípravku Fludara opatrnost (viz bod 4.4).

U pacientů od 65 let věku se má před zahájením léčby změřit clearance kreatininu (viz výše „Pacienti
s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.2).

Způsob podání

Přípravek Fludara má být předepisován kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním
protinádorové terapie.

Potahované tablety přípravku Fludara lze užívat buď nalačno, nebo spolu s jídlem. Potahované tablety
se polykají celé a zapíjejí vodou, nesmí se žvýkat ani dělit.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <30 ml/min.
• Dekompenzovaná hemolytická anémie.
• Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese
U pacientů léčených přípravkem Fludara byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, zejména anémie,
trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I s intravenózním podáváním u dospělých pacientů se
solidními tumory byla průměrná doba k dosažení nejnižšího počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3–dnů) a k dosažení nejnižšího počtu trombocytů 16 dní (rozmezí 2–32 dní). U většiny pacientů však
bylo již počáteční poškození funkce kostní dřeně základní chorobou nebo důsledkem předchozí
myelosupresivní léčby.

Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často
reverzibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludarabin-fosfát je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými nežádoucími
toxickými účinky. Pacienti, kteří se podrobují léčbě, mají být pečlivě sledováni se zřetelem na
hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní
krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anémie, neutropenie a trombocytopenie.


U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplazie kostní dřeně ve všech třech řadách
nebo případy aplazie dřeně, které vedly k pancytopenii, jejímž následkem bylo někdy i úmrtí pacienta.
Trvání klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců do
roku. Případy se vyskytly jak u dříve léčených, tak i neléčených pacientů.

Stejně jako v případě jiných cytotoxických látek je také při podávání fludarabin-fosfátu třeba
opatrnosti, jestliže se uvažuje o následném odběru kmenových buněk.

Autoimunitní poruchy
Během léčby nebo po léčbě přípravkem Fludara byly popsány život ohrožující, někdy fatální,
autoimunitní projevy (viz bod 4.8), a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunitních procesů
nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a
kteří znovu podstoupili léčbu přípravkem Fludara, se hemolytický proces opakoval.
Pacienti léčení přípravkem Fludara musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů hemolýzy.

Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se přerušit léčbu přípravkem Fludara. Nejobvyklejším léčebným
opatřením při autoimunitní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a
adrenokortikoidní léčba.

Neurotoxicita
Vliv dlouhodobého podávání přípravku Fludara na centrální nervový systém není znám. Pacienti
v několika studiích však tolerovali doporučené dávky relativně dlouho (až 26 léčebných cyklů).
Pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska výskytu neurologických příznaků.

Podávání přípravku Fludara může být spojeno s leukoencefalopatií (LE), akutní toxickou
leukoencefalopatií (ATL) nebo s reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS).
Tyto účinky se mohou objevit:
- při podávání doporučených dávek,
• pokud je přípravek Fludara podáván po léčbě nebo současně s léčbou přípravky, o nichž
je známo, že LE, ATL či RPLS zapříčiňují,
• pokud je přípravek Fludara podáván pacientům s jinými rizikovými faktory, jako je
ozáření v oblasti hlavy nebo celotělová radiační terapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk, reakce štěpu proti hostiteli, porucha funkce ledvin nebo hepatální
encefalopatie,
- při podávání vyšších než doporučených dávek.

Příznaky LE, ATL či RPLS mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy
zraku jako je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou
zahrnovat optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost,
paraparézu/kvadruparézu, svalové spasmy a inkontinenci.
Leukoencefalopatie, ATL či RPLS mohou být ireverzibilní, život ohrožující nebo fatální.

Při jakémkoli podezření na LE, ATL nebo RPLS je třeba léčbu přípravkem Fludara přerušit. Pacienti
mají být monitorováni, vyšetřeni zobrazovacími metodami, především pomocí MRI. Pokud se
diagnóza potvrdí, má být léčba fludarabinem ukončena trvale.

Při studiích zaměřených na stanovení dávek přípravku Fludara u pacientů s akutní leukemií bylo
intravenózní podávání přípravku Fludara ve vysokých dávkách spojeno se závažnými neurologickými
účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21–60 dní po podání
poslední dávky. Silná toxicita přípravku pro centrální nervový systém se projevila u 36 % pacientů
léčených intravenózními dávkami přibližně 4× vyššími (96 mg/m²/den po dobu 5–7 dnů), než jsou
doporučené dávky. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké
příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (kóma, záchvaty a agitovanost) nebo
méně často (zmatenost) (viz bod 4.8).


V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány i dříve nebo později než
v klinických studiích.

Syndrom nádorového rozpadu
Syndrom nádorového rozpadu byl popsán u pacientů s velkými nádorovými masami. Vzhledem
k tomu, že odpověď na léčbu přípravkem Fludara lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů
s rizikem této komplikace nutná patřičná opatrnost, případně je možné doporučit těmto pacientům při
prvním léčebném cyklu hospitalizaci.

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí
Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompetentních lymfocytů podaných
transfuzí hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených přípravkem Fludara, kteří dostali transfuzi
neozářené krve. U vysokého počtu pacientů byla tato reakce fatální. Proto je nutné, aby pacienti, u
kterých probíhá nebo právě proběhla léčba přípravkem Fludara a kteří potřebují krevní transfuzi,
dostali pouze iradiovanou (ozářenou) krev, aby se minimalizovalo riziko vzniku s transfuzí spojené
reakce štěpu proti hostiteli.

Karcinom kůže
U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě přípravkem Fludara ke zhoršení nebo recidivě
již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.

Špatný zdravotní stav
Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat přípravek Fludara s velkou opatrností a po
pečlivém zvážení očekávaného poměru přínosu a rizika léčby. To se týká zvlášť pacientů se závažným
postižením funkcí kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů
imunodeficientních nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

Porucha funkce ledvin
Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což
ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organizmu. U pacientů se sníženou funkcí
ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené
údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min).

Přípravek Fludara se musí podávat s opatrností pacientům s renální insuficiencí. U pacientů se středně
závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) má být dávka snížena až
na 50 % a pacienti mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.2). Léčba přípravkem Fludara je
kontraindikována v případech, kdy je clearance kreatininu nižší než 30 ml/min (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Vzhledem k omezeným údajům o použití přípravku Fludara u starších osob (>75 let), doporučuje se
u těchto pacientů při podávání přípravku Fludara opatrnost.

U pacientů od 65 let věku se před zahájením léčby má změřit clearance kreatininu (viz bod „Porucha
funkce ledvin“ a bod 4.2).

Těhotenství
Přípravek Fludara nemá být používán během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné (např.
v situacích, kdy hrozí smrt, kdy neexistuje žádná bezpečnější alternativní léčba bez snížení
terapeutického přínosu nebo kdy se již nelze léčbě vyhnout). Přípravek Fludara může způsobit
poškození plodu (viz body 4.6 a 5.3). Léčbu přípravkem Fludara je možné zvážit pouze v případě, že
potenciální přínos z léčby předčí potenciální rizika pro plod.

Ženy, které jsou léčeny přípravkem Fludara, nemají otěhotnět.
Ženy ve fertilním věku musí být informovány o potenciálním riziku pro plod.


Antikoncepce
Ženy i muži v plodném věku musí dodržovat účinná antikoncepční opatření během léčby a alespoň měsíců po ukončení terapie (viz bod 4.6).

Vakcinace
Během léčby a po léčbě přípravkem Fludara je třeba vyvarovat se očkování živou vakcínou.

Možnosti při opakované léčbě
Přechod z úvodní léčby přípravkem Fludara na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na přípravek
Fludara se nedoporučuje, protože většina pacientů rezistentních na přípravek Fludara mívá rezistenci i
na chlorambucil.

Přechod na přípravek Fludara i. v.
Pozorovaná frekvence nauzey či zvracení byla vyšší při podání přípravku perorálně než intravenózně.
Pokud tyto nepříznivé projevy představují trvalý klinický problém, doporučuje se přejít k užívání
přípravku určeného pro intravenózní podávání.

Pomocné látky
Jedna 10mg potahovaná tableta přípravku Fludara obsahuje 71 mg laktózy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a
galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Fludara 10 mg potahované tablety obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně
než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.