FLUDARA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludara 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje fludarabini phosphas 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 71 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Lososově růžové podlouhlé bikonvexní potahované tablety, z jedné strany vyryto „LN“ v pravidelném
šestiúhelníku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou
rezervu kostní dřeně.

Léčba přípravkem Fludara v první linii má být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stadiu
choroby, tj. Rai stadia III/IV (Binet stadium C) nebo Rai stadia I/II (Binet stadium A/B), kteří mají
doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka je 40 mg fludarabin-fosfátu na m2 tělesného povrchu podávaná perorálně, každý
den po dobu 5 po sobě následujících dnů, v intervalu 28 dnů. Tato dávka odpovídá 1,6krát vyšší
dávce, než je doporučená intravenózní dávka fludarabin-fosfátu (25 mg/m2 tělesného povrchu denně).



Následující tabulka slouží pro stanovení počtu tablet přípravku Fludara, které mají být podány

Velikost povrchu těla
(m2)


Vypočtená denní dávka
v závislosti na povrchu těla
(zaokrouhlená na celá čísla)
mg/den
Počet tablet denně
(celková denní dávka)
0,75 – 0,88 30 – 35 3 (30 mg)
0,89 – 1,13 36 – 45 4 (40 mg)
1,14 – 1,38 46 – 55 5 (50 mg)
1,39 – 1,63 56 – 65 6 (60 mg)
1,64 – 1,88 66 – 75 7 (70 mg)
1,89 – 2,13 76 – 85 8 (80 mg)
2,14 – 2,38 86 – 95 9 (90 mg)
2,39 – 2,50 96 – 100 10 (100 mg)

Potahované tablety Fludara lze užívat jak nalačno, tak s jídlem. Potahované tablety se polykají celé a
zapíjejí vodou. Nelze je lámat ani žvýkat.

Trvání léčby závisí na úspěšnosti léčby a na tom, jak pacient léčbu snáší.
Doporučuje se užívat přípravek Fludara až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (úplné nebo
částečné remise, obvykle 6 cyklů), pak má být léčba přerušena.

Úprava dávkování pro první léčebný cyklus (začátek léčby přípravkem Fludara) se nedoporučuje
(výjimku tvoří pacienti s poruchou funkce ledvin – viz níže „Pacienti s poruchou funkce ledvin“).

U pacientů léčených přípravkem Fludara musí být pečlivě monitorována odpověď na léčbu a toxicita
léčby.
Dávkování musí být individuálně upraveno dle pozorované hematologické toxicity.

Pokud je při začátku následujícího cyklu počet krevních buněk příliš nízký, než aby bylo možno použít
doporučené dávkování, a pokud je zřejmá s léčbou související myelosuprese, plánovaný léčebný
cyklus má být odložen, dokud počet granulocytů nedosáhne hodnot vyšších než 1,0 × 109/l a počet
trombocytů nebude nad 100 × 109/l. Léčba může být odložena maximálně na dobu dvou týdnů. Pokud
se počet granulocytů a trombocytů neupraví během dvou týdnů, kdy je léčba odložena, dávka má být
snížena podle úprav uvedených v tabulce.

Počet granulocytů a/nebo trombocytů
( 109/l )
Dávka fludarabin-fosfátu
0,5 – 1,0 50 – 100 30 mg/m2/den
< 0,5 < 50 20 mg/ m2/den

Dávkování není třeba snižovat, pokud trombocytopenie souvisí s onemocněním.

Pokud pacient neodpovídá na léčbu po dvou léčebných cyklech a nevykazuje žádnou nebo jen nízkou
hematologickou toxicitu, může se uvažovat o opatrném zvýšení dávek fludarabin-fosfátu v dalším
léčebném cyklu.


Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávkování. Pokud je clearance kreatininu mezi
30 a 70 ml/min, dávka má být snížena až o 50 % a pacient má být sledován po hematologické stránce
pro včasné zjištění toxicity (viz bod 4.4).
Léčba přípravkem Fludara je kontraindikována, je-li clearance kreatininu <30 ml/min (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Fludara u pacientů s poruchou funkce jater dosud nebyla studována.
V této skupině pacientů musí být Fludara používána s opatrností.

Pediatrická populace

Kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se přípravek Fludara nedoporučuje u dětí mladších
18 let.

Starší pacienti
Vzhledem k omezeným údajům o použití přípravku Fludara u starších osob (>75 let), doporučuje se u
těchto pacientů při podávání přípravku Fludara opatrnost (viz bod 4.4).

U pacientů od 65 let věku se má před zahájením léčby změřit clearance kreatininu (viz výše „Pacienti
s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.2).

Způsob podání

Přípravek Fludara má být předepisován kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním
protinádorové terapie.

Potahované tablety přípravku Fludara lze užívat buď nalačno, nebo spolu s jídlem. Potahované tablety
se polykají celé a zapíjejí vodou, nesmí se žvýkat ani dělit.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <30 ml/min.
• Dekompenzovaná hemolytická anémie.
• Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese
U pacientů léčených přípravkem Fludara byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, zejména anémie,
trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I s intravenózním podáváním u dospělých pacientů se
solidními tumory byla průměrná doba k dosažení nejnižšího počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3–dnů) a k dosažení nejnižšího počtu trombocytů 16 dní (rozmezí 2–32 dní). U většiny pacientů však
bylo již počáteční poškození funkce kostní dřeně základní chorobou nebo důsledkem předchozí
myelosupresivní léčby.

Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často
reverzibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludarabin-fosfát je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými nežádoucími
toxickými účinky. Pacienti, kteří se podrobují léčbě, mají být pečlivě sledováni se zřetelem na
hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní
krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anémie, neutropenie a trombocytopenie.


U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplazie kostní dřeně ve všech třech řadách
nebo případy aplazie dřeně, které vedly k pancytopenii, jejímž následkem bylo někdy i úmrtí pacienta.
Trvání klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců do
roku. Případy se vyskytly jak u dříve léčených, tak i neléčených pacientů.

Stejně jako v případě jiných cytotoxických látek je také při podávání fludarabin-fosfátu třeba
opatrnosti, jestliže se uvažuje o následném odběru kmenových buněk.

Autoimunitní poruchy
Během léčby nebo po léčbě přípravkem Fludara byly popsány život ohrožující, někdy fatální,
autoimunitní projevy (viz bod 4.8), a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunitních procesů
nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a
kteří znovu podstoupili léčbu přípravkem Fludara, se hemolytický proces opakoval.
Pacienti léčení přípravkem Fludara musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů hemolýzy.

Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se přerušit léčbu přípravkem Fludara. Nejobvyklejším léčebným
opatřením při autoimunitní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a
adrenokortikoidní léčba.

Neurotoxicita
Vliv dlouhodobého podávání přípravku Fludara na centrální nervový systém není znám. Pacienti
v několika studiích však tolerovali doporučené dávky relativně dlouho (až 26 léčebných cyklů).
Pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska výskytu neurologických příznaků.

Podávání přípravku Fludara může být spojeno s leukoencefalopatií (LE), akutní toxickou
leukoencefalopatií (ATL) nebo s reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS).
Tyto účinky se mohou objevit:
- při podávání doporučených dávek,
• pokud je přípravek Fludara podáván po léčbě nebo současně s léčbou přípravky, o nichž
je známo, že LE, ATL či RPLS zapříčiňují,
• pokud je přípravek Fludara podáván pacientům s jinými rizikovými faktory, jako je
ozáření v oblasti hlavy nebo celotělová radiační terapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk, reakce štěpu proti hostiteli, porucha funkce ledvin nebo hepatální
encefalopatie,
- při podávání vyšších než doporučených dávek.

Příznaky LE, ATL či RPLS mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy
zraku jako je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou
zahrnovat optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost,
paraparézu/kvadruparézu, svalové spasmy a inkontinenci.
Leukoencefalopatie, ATL či RPLS mohou být ireverzibilní, život ohrožující nebo fatální.

Při jakémkoli podezření na LE, ATL nebo RPLS je třeba léčbu přípravkem Fludara přerušit. Pacienti
mají být monitorováni, vyšetřeni zobrazovacími metodami, především pomocí MRI. Pokud se
diagnóza potvrdí, má být léčba fludarabinem ukončena trvale.

Při studiích zaměřených na stanovení dávek přípravku Fludara u pacientů s akutní leukemií bylo
intravenózní podávání přípravku Fludara ve vysokých dávkách spojeno se závažnými neurologickými
účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21–60 dní po podání
poslední dávky. Silná toxicita přípravku pro centrální nervový systém se projevila u 36 % pacientů
léčených intravenózními dávkami přibližně 4× vyššími (96 mg/m²/den po dobu 5–7 dnů), než jsou
doporučené dávky. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké
příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (kóma, záchvaty a agitovanost) nebo
méně často (zmatenost) (viz bod 4.8).


V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány i dříve nebo později než
v klinických studiích.

Syndrom nádorového rozpadu
Syndrom nádorového rozpadu byl popsán u pacientů s velkými nádorovými masami. Vzhledem
k tomu, že odpověď na léčbu přípravkem Fludara lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů
s rizikem této komplikace nutná patřičná opatrnost, případně je možné doporučit těmto pacientům při
prvním léčebném cyklu hospitalizaci.

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí
Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompetentních lymfocytů podaných
transfuzí hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených přípravkem Fludara, kteří dostali transfuzi
neozářené krve. U vysokého počtu pacientů byla tato reakce fatální. Proto je nutné, aby pacienti, u
kterých probíhá nebo právě proběhla léčba přípravkem Fludara a kteří potřebují krevní transfuzi,
dostali pouze iradiovanou (ozářenou) krev, aby se minimalizovalo riziko vzniku s transfuzí spojené
reakce štěpu proti hostiteli.

Karcinom kůže
U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě přípravkem Fludara ke zhoršení nebo recidivě
již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.

Špatný zdravotní stav
Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat přípravek Fludara s velkou opatrností a po
pečlivém zvážení očekávaného poměru přínosu a rizika léčby. To se týká zvlášť pacientů se závažným
postižením funkcí kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů
imunodeficientních nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

Porucha funkce ledvin
Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což
ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organizmu. U pacientů se sníženou funkcí
ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené
údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min).

Přípravek Fludara se musí podávat s opatrností pacientům s renální insuficiencí. U pacientů se středně
závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) má být dávka snížena až
na 50 % a pacienti mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.2). Léčba přípravkem Fludara je
kontraindikována v případech, kdy je clearance kreatininu nižší než 30 ml/min (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Vzhledem k omezeným údajům o použití přípravku Fludara u starších osob (>75 let), doporučuje se
u těchto pacientů při podávání přípravku Fludara opatrnost.

U pacientů od 65 let věku se před zahájením léčby má změřit clearance kreatininu (viz bod „Porucha
funkce ledvin“ a bod 4.2).

Těhotenství
Přípravek Fludara nemá být používán během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné (např.
v situacích, kdy hrozí smrt, kdy neexistuje žádná bezpečnější alternativní léčba bez snížení
terapeutického přínosu nebo kdy se již nelze léčbě vyhnout). Přípravek Fludara může způsobit
poškození plodu (viz body 4.6 a 5.3). Léčbu přípravkem Fludara je možné zvážit pouze v případě, že
potenciální přínos z léčby předčí potenciální rizika pro plod.

Ženy, které jsou léčeny přípravkem Fludara, nemají otěhotnět.
Ženy ve fertilním věku musí být informovány o potenciálním riziku pro plod.


Antikoncepce
Ženy i muži v plodném věku musí dodržovat účinná antikoncepční opatření během léčby a alespoň měsíců po ukončení terapie (viz bod 4.6).

Vakcinace
Během léčby a po léčbě přípravkem Fludara je třeba vyvarovat se očkování živou vakcínou.

Možnosti při opakované léčbě
Přechod z úvodní léčby přípravkem Fludara na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na přípravek
Fludara se nedoporučuje, protože většina pacientů rezistentních na přípravek Fludara mívá rezistenci i
na chlorambucil.

Přechod na přípravek Fludara i. v.
Pozorovaná frekvence nauzey či zvracení byla vyšší při podání přípravku perorálně než intravenózně.
Pokud tyto nepříznivé projevy představují trvalý klinický problém, doporučuje se přejít k užívání
přípravku určeného pro intravenózní podávání.

Pomocné látky
Jedna 10mg potahovaná tableta přípravku Fludara obsahuje 71 mg laktózy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a
galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Fludara 10 mg potahované tablety obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně
než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při klinickém hodnocení intravenózního podávání přípravku Fludara v kombinaci s pentostatinem
(deoxykoformycinem) k léčbě refrakterní chronické lymfocytární leukemie (CLL) byla nepřijatelně
vysoká incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se kombinace přípravku Fludara s pentostatinem
nedoporučuje.

Dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost
přípravku Fludara.

Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že používání přípravku Fludara v kombinaci s cytarabinem
může zvýšit maximální intracelulární koncentraci a expozici Ara-CTP (aktivního metabolitu
cytarabinu) v leukemických buňkách. Plazmatická koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP
nebyly ovlivněny.

V klinickém sledování nebyly farmakokinetické parametry při perorálním podávání výrazně ovlivněny
současně požitou potravou (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Preklinické studie na laboratorních potkanech prokázaly průchod přípravku Fludara a/nebo jeho
metabolitů přes placentu. Výsledky intravenózních embryotoxických studií na laboratorních potkanech
a králících prokázaly potenciální embryoletální a teratogenní účinky při podávání terapeutických
dávek (viz bod 5.3).

Údaje o podávání přípravku Fludara těhotným ženám v prvním trimestru jsou velmi omezené.

Přípravek Fludara nemá být používán během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné (např.
v situacích, kdy hrozí smrt, kdy neexistuje žádná bezpečnější alternativní léčba bez snížení

terapeutického přínosu nebo kdy se již nelze léčbě vyhnout). Přípravek Fludara může způsobit
poškození plodu. Léčbu přípravkem Fludara je možné zvážit pouze v případě, že potenciální přínos
z léčby předčí potenciální rizika pro plod.

Kojení
Není známo, zda se tento lék nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Z předklinických údajů je však prokazatelné, že fludarabin-fosfát a/nebo jeho metabolity přecházejí
z mateřské krve do mléka.

Jelikož kojeným dětem hrozí riziko vážných nežádoucích účinků přípravku Fludara, je tento přípravek
u kojících matek kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita
Ženy ve fertilním věku musí být informovány o potenciálním riziku pro plod.

Ženy i muži ve fertilním věku musí dodržovat antikoncepční opatření během léčby a alespoň 6 měsíců
po ukončení terapie (viz bod 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Užívání přípravku Fludara může způsobit snížení schopnosti řídit nebo používat stroje: byla
pozorována únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, agitovanost a záchvaty.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Podle zkušeností s podáváním přípravku Fludara patří mezi nejčastější nežádoucí účinky
myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce zahrnující pneumonii, kašel, horečku,
únavu, slabost, nauzeu, zvracení a průjem. K ostatním běžně uváděným nežádoucím účinkům patří
zimnice, edémy, malátnost, periferní neuropatie, poruchy vidění, anorexie, záněty sliznic, stomatitida a
kožní vyrážky.
U pacientů léčených přípravkem Fludara se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem
závažných nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka uvádí nežádoucí příhody podle tříd orgánových systémů (klasifikace MedDRA).
Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií a neberou v potaz souvislost s podáváním
přípravku Fludara. Vzácné nežádoucí účinky byly zjištěny převážně v postmarketingových
sledováních.


Třídy orgánových
systémů dle
MedDRA

Velmi časté
Časté
≥ 1/100 až ≥ 1/1 000 až 1/10 000 až
<1/1 Není známo
(z dostupných údajů
nelze určit)
(postmarketingové
sledování)
Infekce a infestace Infekce/oportunní
infekce
(jako je reaktivace
latentní virové
infekce, např.
progresivní
multifokální
leukoencefalopatie,
virus herpes zoster,
virus Epsteina-
Barrové),
pneumonie
Lymfoproliferati
vní porucha
(spojená s EB
virem)

Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Myelodysplastický
syndrom a akutní
myeloidní leukemie
(zejména spojené s
předchozí,
současnou nebo
následnou léčbou
alkylačními látkami,
inhibitory
topoizomerázy nebo
ozářením)

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie,
anemie,
trombocytopenie
Myelosuprese
Poruchy
imunitního
systému
Autoimunitní
poruchy (včetně
autoimunitní
hemolytické anémie,
Evansova syndromu,
trombocytopenické
purpury, získané
hemofilie, pemfigu)

Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie

Syndrom
nádorového rozpadu
(včetně renálního
selhání, metabolické
acidózy,
hyperkalemie,
hypokalcemie,
hyperurikemie,
hematurie, urátové
krystalurie,
hyperfosfatemie)

Poruchy
nervového systému
Periferní neuropatie Zmatenost Kóma,
epileptické
záchvaty,
agitovanost
Leukoencefalopatie,
akutní toxická
leukoencefalopatie,
reverzibilní syndrom
okcipitální
leukoencefalopatie

Třídy orgánových
systémů dle
MedDRA

Velmi časté
Časté
≥ 1/100 až ≥ 1/1 000 až 1/10 000 až
<1/1 Není známo
(z dostupných údajů
nelze určit)
(postmarketingové
sledování)
Poruchy oka Poruchy vidění Slepota, optická
neuritida,
neuropatie
zrakového nervu


Srdeční poruchy Srdeční selhání,
arytmie

Cévní poruchy Krvácení (včetně
mozkového krvácení
a pulmonální
hemoragie,
hemoragické
cystitidy)
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel Plicní toxicita
(včetně plicní
fibrózy,
pneumonitidy,
dyspnoe)

Gastrointestinální
poruchy
Zvracení, průjem,
nauzea

Stomatitida

Gastrointestinální
krvácení, abnormální
hodnoty
pankreatických
enzymů

Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální hodnoty
jaterních enzymů

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Maligní
nádorové
onemocnění
kůže, toxická
epidermální
nekrolýza
(Lyellova typu),
Stevensův-
Johnsonův
syndrom

Poruchy ledvin a
močových cest

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka, únava,
slabost
Edémy, záněty
sliznic, zimnice,
malátnost


Pro popis nežádoucích příhod jsou použity nejvhodnější termíny dle klasifikace MedDRA. Synonyma
nebo související stavy nejsou uvedeny, ale je třeba je také brát v úvahu. Terminologie pro nežádoucí
příhody je založena na klasifikaci MedDRA verze 12.0. V každé skupině četností jsou nežádoucí
příhody seřazeny podle klesající závažnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:


Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Podávání vysokých dávek přípravku Fludara bylo spojeno s leukoencefalopatií, akutní toxickou
leukoencefalopatií či reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS). Příznaky
mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy zraku jako je ztráta vidění,
změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou zahrnovat optickou
neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost, paraparézu/kvadruparézu, svalové spasmy
a inkontinenci, ireverzibilní toxicitu centrálního nervového systému, pro kterou je charakteristické
pozdní oslepnutí, kóma a smrt. Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a
neutropenií způsobenou útlumem kostní dřeně.
Specifické antidotum při předávkování přípravkem Fludara není známo. Léčba spočívá ve vysazení
přípravku a v podpůrné terapii.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga purinu, ATC kód: L01BB
Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti
Přípravek Fludara obsahuje fludarabin-fosfát, ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu
antivirového preparátu vidarabinu, 9-β-D-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně
rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován
intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje
ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu, a tím
inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení
syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv
na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím
faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů
2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk charakteristické pro apoptózu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická studie fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií, ve které se
srovnávala léčba přípravkem Fludara a chlorambucilem (40 mg/m², 4 týdny) u 195 a 199 pacientů,
přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost
kompletních odpovědí po léčbě přípravkem Fludara v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem
(61,1 % vs. 37,6 % a 14,9 % vs. 3,4 %); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 vs. 12,měsíce) a dobu do progrese (17 vs. 13,2 měsíce). Průměr přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách
byl 56,1 měsíce při léčbě přípravkem Fludara a 55,1 měsíce při léčbě chlorambucilem (nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl). Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u pacientů léčených
přípravkem Fludara a u pacientů s chlorambucilem srovnatelný (89,7 % vs. 89,9 %). Zatímco rozdíl ve
výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů
léčených přípravkem Fludara byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty
(p=0,0054) a na lymfocyty (p=0,0240) než u pacientů s chlorambucilem. Počet pacientů, kteří uváděli
nevolnost, zvracení a průjem byl významně nižší u pacientů léčených přípravkem Fludara (p<0,0001,

p<0,0001 a p=0,0489). Také jaterní toxicita byla uváděna ve významně nižším počtu (p=0,0487)
u pacientů léčených přípravkem Fludara než u pacientů s chlorambucilem.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu přípravkem Fludara oproti cyklofosfamidu, adriamycinu a
prednisonu (CAP) u pacientů s CLL ve stadiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u
podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost
kompletních odpovědí při léčbě přípravkem Fludara ve srovnání s CAP (45% vs. 26% a 13% vs. 6%);
doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u přípravku Fludara i CAP léčby. Během
sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (Fludara) vs. 4 (CAP).

Později provedené analýzy používající data získaná do 6 měsíců po zahájení léčby ukázaly rozdíl mezi
křivkou přežívání pro přípravek Fludara a CAP ve prospěch CAP v podskupině pacientů s již dříve
léčeným stadiem Binet C.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plazmě a moči
Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové
injekce, po rychlé, a i po krátkodobé infuzi a po perorálním podání fludarabin-fosfátu (Fludara, 2F-
ara-AMP).

Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů
s nádorovým onemocněním.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje
hematopoézu způsobem závislým na dávce.

Distribuce a biotransformace
2F-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor fludarabinu (2F-ara-A), který je rychle a kvantitativně
defosforylován v lidském organismu na nukleosid fludarabin (2F-ara-A).
Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze
v malém rozsahu.

Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m² tělesného povrchu pacientům s CLL po dobu
30 minut dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5–3,7 μM na konci infuze.
Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální
hladinou 4,4 - 4,8 μM na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny
2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit.
Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je
1–2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou
plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem
(Vss) 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Po
intravenózním a perorálním podání fludarabin-fosfátu se plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod
časovou křivkou plazmatických hladin zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická
clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární
chování vzhledem k dávce.

Po perorálním podání fludarabin-fosfátu dosáhly maximální plasmatické hladiny 2F-ara-A přibližně
20–30 % odpovídajících i. v. hladin na konci infuze, a to za 1–2 hodiny po podání dávky. Střední
systémová dostupnost 2F-ara-A se pohybovala mezi 50–65 % po jednorázové i opakované dávce a
byla podobná po použití roztoku i po požití okamžitě se rozpouštějících tablet. Po perorální dávce

2F-ara-AMP požité současně s potravou došlo k lehkému zvýšení systémové dostupnosti (do 10 %),
k lehkému snížení maximální plasmatické hladiny (Cmax) 2F-ara-A a k opoždění jejího nástupu.
Poločas vylučování zůstal nezměněn.

Eliminace
2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40–60 % dávky podané intravenózně je vyloučeno
močí. Studie s 3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené
substance močí.

Charakteristiky u pacientů
U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost
redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly
nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu
2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a
následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a
jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických
lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly
s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách
byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro kumulaci látky v
cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi
extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním
zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu
15 a 23 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita
Ve studiích zaměřených na akutní toxicitu vyvolalo jednorázové podání fludarabin-fosfátu v dávce
o dva řády převyšující terapeutické dávky příznaky těžké intoxikace nebo smrt. Podle očekávání byla
vzhledem k cytotoxické složce postižena kostní dřeň, lymfoidní orgány, gastrointestinální sliznice,
ledviny a mužské gonády. U pacientů byly pozorovány těžké nežádoucí účinky již při podání dávek
blížících se k doporučeným terapeutickým dávkám (faktor 3 až 4) zahrnující těžkou neurotoxicitu,
někdy fatální (viz bod 4.9).

Studie zaměřené na systémovou toxicitu po opakovaném podání fludarabin-fosfátu prokázaly také
očekávaný účinek v nadprahové dávce na rychle proliferující tkáně. Závažnost morfologických
projevů stoupala s dávkovou hladinou a délkou podávání a pozorované změny byly obecně
považovány za reverzibilní. V zásadě ukazují zkušenosti získané z terapeutického využití přípravku
Fludara na srovnatelný toxikologický profil u lidí, ačkoliv u pacientů byly navíc pozorovány další
nežádoucí účinky jako neurotoxicita (viz bod 4.8).

Embryotoxicita
Výsledky embryotoxických studií intravenózního podání u laboratorních potkanů a králíků prokázaly
embryoletální a teratogenní potenciál fludarabin-fosfátu, projevující se malformacemi kostry, úbytkem
hmotnosti plodu a potraty. Vzhledem k úzké hranici bezpečnosti mezi teratogenními dávkami u zvířat
a terapeutickými dávkami u lidí a vzhledem k analogii s dalšími antimetabolity, u kterých se
předpokládá interference s procesem diferenciace, je terapeutické užití přípravku Fludara spojeno se
závažným rizikem teratogenního účinku u člověka (viz bod 4.6).

Genotoxický potenciál, kancerogenita
Bylo prokázáno, že fludarabin-fosfát vyvolává chromozomální aberace v cytogenetických testech in
vitro, způsobuje poškození DNA v testu výměny sesterských chromatid, zvyšuje počet mikrojader v in
vivo testu myších mikrojader. Fludarabin-fosfát však byl negativní v testech genových mutací a v testu

dominantní letality u myších samců. Mutagenní potenciál byl tedy prokázán v somatických buňkách,
ale nebyl demonstrován v buňkách zárodečných.

Známá aktivita fludarabin-fosfátu na úrovni DNA a výsledky testů mutagenity podporují názor, že
fludarabin-fosfát má karcinogenní potenciál. Nebyly prováděny žádné studie na zvířatech řešící přímo
otázku karcinogenity, protože podezření na zvýšené riziko sekundárních tumorů vzniklých na základě
léčby přípravkem Fludara může být ověřeno výlučně na základě epidemiologických dat.

Lokální snášenlivost
Podle výsledků experimentů na zvířatech se po intravenózním podání fludarabin-fosfátu neočekává
výrazná lokání iritace v místě injekce. Ani po chybné aplikaci injekce nebyla pozorována výrazná
lokální iritace po paravenózním, intraarteriálním a intramuskulárním podání vodného roztoku
obsahujícího 7,5 mg fludarabin-fosfátu/ml.
Podobnost pozorovaných lézí v gastrointestinálním traktu po intravenózním a intragastrickém podání
u zvířat podporuje předpoklad, že fludarabin-fosfát vyvolává enteritidu jakožto systémový účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza Mastek
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

AL/OPA/Al-PP blistry pro 5 tablet ve 150ml bílé HDPE lahvičce s bílým bezpečnostním šroubovacím
uzávěrem s pojistným kroužkem.

Velikost balení: 15 nebo 20 potahovaných tablet v jedné lahvičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

S přípravkem Fludara nesmějí pracovat těhotné ženy.

Je nutno dodržovat pokyny pro správné zacházení s přípravkem a jeho likvidaci. Manipulace
s přípravkem Fludara a jeho likvidace musí být v souladu s pravidly pro zacházení s cytotoxickými
látkami. Potřísněný materiál nebo předměty mají být spáleny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi B.V.
Paasheuvelweg 1105 BP Amsterdam
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/181/01-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 5. Datum posledního prodloužení: 5. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 3.