Fludara Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plazmě a moči
Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové
injekce, po rychlé, a i po krátkodobé infuzi a po perorálním podání fludarabin-fosfátu (Fludara, 2F-
ara-AMP).

Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů
s nádorovým onemocněním.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje
hematopoézu způsobem závislým na dávce.

Distribuce a biotransformace
2F-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor fludarabinu (2F-ara-A), který je rychle a kvantitativně
defosforylován v lidském organismu na nukleosid fludarabin (2F-ara-A).
Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze
v malém rozsahu.

Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m² tělesného povrchu pacientům s CLL po dobu
30 minut dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5–3,7 μM na konci infuze.
Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální
hladinou 4,4 - 4,8 μM na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny
2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit.
Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je
1–2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou
plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem
(Vss) 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Po
intravenózním a perorálním podání fludarabin-fosfátu se plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod
časovou křivkou plazmatických hladin zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická
clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární
chování vzhledem k dávce.

Po perorálním podání fludarabin-fosfátu dosáhly maximální plasmatické hladiny 2F-ara-A přibližně
20–30 % odpovídajících i. v. hladin na konci infuze, a to za 1–2 hodiny po podání dávky. Střední
systémová dostupnost 2F-ara-A se pohybovala mezi 50–65 % po jednorázové i opakované dávce a
byla podobná po použití roztoku i po požití okamžitě se rozpouštějících tablet. Po perorální dávce

2F-ara-AMP požité současně s potravou došlo k lehkému zvýšení systémové dostupnosti (do 10 %),
k lehkému snížení maximální plasmatické hladiny (Cmax) 2F-ara-A a k opoždění jejího nástupu.
Poločas vylučování zůstal nezměněn.

Eliminace
2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40–60 % dávky podané intravenózně je vyloučeno
močí. Studie s 3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené
substance močí.

Charakteristiky u pacientů
U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost
redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly
nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu
2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a
následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a
jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických
lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly
s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách
byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro kumulaci látky v
cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi
extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním
zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu
15 a 23 hodin.