Epanutin parenteral Užívání po expiraci, upozornění a varování

Obecné
Fenytoin není účinný u absencí (petit mal). Pokud jsou přítomny tonicko-klonické (grand mal)
záchvaty i absence (petit mal), je potřeba zavést kombinovanou medikamentózní léčbu.

Fenytoin může uspíšit nebo zhoršit záchvaty typu absence a myoklonické záchvaty.

Fenytoin není indikován u záchvatů při hypoglykémii nebo záchvatů z jiných metabolických příčin.
V těchto případech je zapotřebí provést příslušná diagnostická vyšetření.



Nejvýznačnějšími příznaky toxicity spojené s intravenózním podáním fenytoinu jsou kardiovaskulární
kolaps nebo deprese centrálního nervového systému. Při rychlém intravenózním podání dochází
k hypotenzi. Rychlost podávání je velmi důležitá a nesmí být vyšší než 50 mg za minutu u dospělých
pacientů a 1 – 3 mg/kg/minutu u novorozenců a dětí nebo 50 mg/minutu (podle toho, co je pomalejší).
Při této rychlosti by měly být projevy toxicity minimalizovány.

K hypotenzi obvykle dochází při intravenózním podávání léku.

Při léčbě status epilepticus se nedoporučuje intramuskulární podávání fenytoinu, protože nelze
obvyklými dávkami rychle dosáhnout terapeutických sérových hladin. V léčbě status epilepticus se
vzhledem k opožděné absorpci fenytoinu při intramuskulárním podávání dává přednost
intravenóznímu podávání.

Antiepileptika nesmějí být náhle vysazena vzhledem k možnosti zvýšení frekvence záchvatů včetně
status epilepticus. Pokud je podle posouzení lékaře nutné snížení dávky, vysazení léku nebo jeho
výměna za jiné antiepileptikum, pak se to musí provést postupně. Nicméně v případě alergické reakce
nebo reakce z přecitlivělosti může být nezbytné daný přípravek rychle vyměnit za jiný. V tomto
případě nesmí být náhradní přípravek ze skupiny hydantoinátů.

U malého procenta osob léčených fenytoinem byla prokázána pomalá metabolizace léku. Pomalý
metabolismus může být způsoben omezenou dostupností enzymu a chyběním indukce. Tento jev je
zřejmě geneticky podmíněný (polymorfismus).

Akutní požití alkoholu může zvýšit sérové hladiny fenytoinu, avšak chronické požívání alkoholu může
jeho sérové hladiny snižovat.

Z důvodu zvýšené frakce volného fenytoinu v plasmě u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater,
nebo u pacientů s hypalbuminemií by vyhodnocení plazmatické koncentrace celkového fenytoinu
mělo být prováděno s opatrností. Koncentrace volného fenytoinu může být zvýšená i v případě
pacientů s hyperbilirubinemií. U těchto skupin pacientů je proto vhodnější sledovat plasmatickou
koncentraci volného fenytoinu.

Několik jednotlivých kazuistik ukazuje na to, že u černošské populace může docházet ke zvýšenému, i
když dosud stále vzácnému, výskytu reakcí z přecitlivělosti projevujícími se vyrážkou a
hepatotoxicitou.

Sebevraždy
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky,
představy nebo chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií
s antiepileptiky ukazuje na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanizmus
tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u fenytoinu.

Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena
vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě
výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Kardiovaskulární účinky
Může docházet k hypotenzi. Byly popsány závažné kardiotoxické reakce až s fatálním průběhem při
arytmiích včetně bradykardie, síňové a komorové deprese a fibrilace komor. V některých případech
vedly srdeční arytmie k asystolii/srdeční zástavě a úmrtí. Se závažnými komplikacemi se nejčastěji
setkáváme u starších nebo těžce nemocných pacientů. Nežádoucí srdeční příhody byly rovněž hlášeny
u dospělých a dětí bez základního srdečního onemocnění či komorbidit při doporučených dávkách
a rychlostech infuze. Při i.v. aplikaci nasycovacích dávek fenytoinu je tudíž zapotřebí pečlivě
monitorovat srdeční (i dýchací) funkce. Může být nutné snížit rychlost podávání nebo aplikaci dávky


ukončit. Pacientům s hypotenzí a/nebo závažnou kardiální nedostatečností je třeba podávat fenytoin
s obezřetností.

Lokální toxicita (zahrnující „Purple Glove syndrom“)
Po i.v. podání fenytoinu byly v místě vpichu zaznamenány případy podráždění měkkých tkání a zánětu
při extravazaci přípravku i bez ní.

Po periferní i.v. aplikaci fenytoinu byl hlášen otok, změna barvy kůže a bolest distálně od místa
vpichu injekce (popisované jako „Purple Glove syndrom“). Stupeň podráždění měkkých tkání se může
lišit, od lehké citlivosti až k rozsáhlé nekróze a olupování kůže. Syndrom se může projevit až několik
dnů po aplikaci injekce. Ačkoliv může být odeznění příznaků spontánní, objevila se i nekróza a
ischemie končetin, které vyžadovaly intervenci, jako je fasciotomie, transplantace kůže a ve vzácných
případech až amputace.

Je nutné vyvarovat se podání léku subkutánní anebo perivaskulární injekcí.

Podání fenytoinu i.m. může způsobit bolest, nekrózu a tvorbu abscesů v místě vpichu injekce (viz bod
4.2).

Syndrom přecitlivělosti/léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (HSS/DRESS)
Syndrom přecitlivělosti (Hypersensitivity syndrome, HSS) nebo léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) byly
zaznamenány u pacientů užívajících antikonvulziva, včetně fenytoinu. Některé tyto příhody byly
fatální nebo život ohrožující.

Charakteristické příznaky syndromu přecitlivělosti nebo lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky jsou mimo jiné horečka, vyrážka, lymfadenopatie a jiné systémové reakce orgánů, například
hepatitida, nefritida, hematologické abnormality, myokarditida, myositida nebo pneumonitida. Prvotní
příznaky se mohou podobat akutní virové infekci. Mezi další časté projevy patří kožní erupce,
artralgie, žloutenka, hepatomegalie, leukocytóza a eozinofilie. Interval mezi první expozicí léku a
příznaky je obvykle 2 až 4 týdny, ale byl hlášen i u jednotlivců užívajících antiepileptika po dobu měsíců i déle. Pokud se tyto projevy a příznaky projeví, je nutné pacienta ihned vyšetřit. Podávání
fenytoinu je třeba ukončit, pokud nelze určit alternativní etiologii projevů a příznaků. Mezi pacienty
s vyšším rizikem rozvoje HSS/DRESS patří černošská populace, pacienti, kteří tento syndrom již
prodělali (s fenytoinem nebo jiným antikonvulzivem) nebo u kterých se vyskytl tento syndrom v
rodinné anamnéze, nebo imunosuprimovaní pacienti. Tento syndrom se může závažněji projevit u
jedinců, kteří byli již dříve přecitlivělí na některé látky.

Účinky na centrální nervový systém
Sérové hladiny fenytoinu přetrvávající nad hranicí optimálního rozmezí mohou vyvolat stavy
zmatenosti popisované jako „delirium“, „psychóza“ nebo „encefalopatie“ a mohou vzácně vést
k ireverzibilní mozečkové dysfunkci a/nebo atrofii mozečku. Doporučuje se proto při prvních
známkách lékové toxicity stanovit sérovou hladinu léku. V případě vysoké sérové hladiny se
doporučuje snížení dávky fenytoinu a pokud symptomy přetrvávají, doporučuje se ukončení léčby
fenytoinem.

Systém krvetvorby
V souvislosti s podáváním fenytoinu byly příležitostně zaznamenány potíže s krvetvorbou, některé
fatální. Patří mezi ně trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytóza a pancytopenie
s nebo bez suprese kostní dřeně.

Objevily se údaje naznačující souvislost mezi fenytoinem a rozvojem lymfadenopatie (místní nebo
generalizované), jako je benigní hyperplazie uzlin, pseudolymfom, lymfom a Hodgkinova choroba. I
když nebyl zjištěn kauzální vztah, výskyt lymfadenopatie ukazuje na potřebu odlišit tento stav od
jiných patologických nálezů na lymfatických uzlinách. K postižení lymfatických uzlin může dojít


s projevy a příznaky připomínajícími HSS/DRESS (viz bod 4.4 - HSS/DRESS) Ve všech případech
lymfadenopatie je nutné sledovat pacienta po delší dobu a dosáhnout kontroly záchvatů jinými
antikonvulzivy.

I když se objevily případy makrocytózy a megaloblastové anémie, reagovaly obvykle na léčbu
kyselinou listovou. Pokud se k léčbě fenytoinem přidá kyselina listová, může dojít k poklesu kontroly
záchvatů.

Porucha funkce jater
Játra jsou hlavním místem biotransformace fenytoinu. Byla popsána toxická hepatitida a poškození
jater, které vzácně mohou být fatální.

Při léčbě fenytoinem byly popsány případy akutní hepatotoxicity včetně ojedinělých případů akutního
selhání jater. K těmto případům obvykle došlo během prvních dvou měsíců léčby a mohou být spojeny
s HSS/DRESS (viz bod 4.4 HSS/DRESS). Projevy mohou zahrnovat zvýšené hladiny transamináz. U
pacientů s poruchou funkce jater, starších nebo těžce nemocných se mohou objevit časné známky
toxicity.

Klinický průběh akutní fenytoinové hepatotoxicity se pohybuje od rychlého uzdravení po fatální
následky. U pacientů s akutní hepatotoxicitou musí být fenytoin ihned vysazen a znovu se již nesmí
podat.

Riziko hepatotoxicity a jiných reakcí přecitlivělosti na fenytoin může být vyšší u černošské populace.

Závažné kožní reakce
Fenytoin může způsobovat vzácné závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), jako je akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8), exfoliativní dermatitida, Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a DRESS, které mohou být fatální.
Přestože se závažné kožní reakce mohou objevit náhle, pacienty je nutné upozornit na sledování
příznaků vyrážky a ostatních symptomů HSS/DRESS (viz bod 4.4 HSS/DRESS) a na nutnost
vyhledání okamžité lékařské pomoci při zaznamenání jakýchkoli podezřelých příznaků. Pokud se
vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními
lézemi), léčba fenytoinem má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné
dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků.
Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou. Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN
po užití přípravku Epanutin Parenteral, nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen. Riziko závažných
kožních reakcí nebo jiných reakcí z přecitlivělosti na fenytoin může být vyšší u černošské populace.

Studie s pacienty čínského původu zjistila u pacientů užívajících karbamazepin silnou vazbu mezi
rizikem rozvoje SJS/TEN a přítomnosti HLA-B*1502, zděděné variantě alely genu HLA-B. Omezené
údaje naznačují, že HLA-B*1502 může být rizikovým faktorem pro rozvoj SJS/TEN u asiatů
užívajících léky související se SJS/TEN, včetně fenytoinu. Je nutné vyvarovat se podávání léků
souvisejících se SJS/TEN, včetně fenytoinu, pacientům s HLA-B*1502, jsou-li dostupné jiné
srovnatelné možnosti léčby.

V celogenomových asociačních studiích případů a kontrol u pacientů tchajwanského, japonského,
malajského a thajského původu bylo zjištěno zvýšené riziko závažných kožních nežádoucích účinků
(SCARs) u nosičů varianty CYP2C9*3 se sníženou aktivitou.

Publikované práce naznačují, že kombinace fenytoinu, ozáření hlavy a postupného snižování dávek
kortikosteroidů mohou mít souvislost s rozvojem erythema multiforme a/nebo SJS a/nebo TEN.

Metabolismus CYP2C


Fenytoin je metabolizován enzymem CYP2C9 cytochromu P450. Pacienti, kteří jsou nosiči variant
CYP2C9*2 nebo CYP2C9*3 se sníženou aktivitou (středně rychlí nebo pomalí metabolizátoři
substrátů CYP2C9), mohou být vystaveni riziku zvýšených plazmatických koncentrací fenytoinu a
následné toxicity. U pacientů, kteří jsou známí nosiči alel CYP2C9*2 nebo *3 se sníženou aktivitou, se
doporučuje pečlivé monitorování klinické odpovědi a může být nutné monitorování plazmatických
koncentrací fenytoinu.

Angioedém
Angioedém byl hlášen u pacientů léčených fenytoinem. Podávání fenytoinu je třeba ihned ukončit,
pokud se objeví příznaky angioedému, jako jsou otok obličeje, periorální otok nebo otok horních cest
dýchacích (viz bod 4.8).

Účinky na metabolismus
Vzhledem k ojedinělým hlášením o spojitosti fenytoinu a exacerbace porfyrie je zapotřebí opatrnosti
při používání tohoto léku u pacientů s tímto onemocněním.

Byla hlášena hyperglykémie, která je výsledkem inhibičních účinků léku na uvolňování inzulínu.
Fenytoin může rovněž zvyšovat hladiny glukózy v séru u pacientů s diabetem.

Ženy ve fertilním věku

Fenytoin může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Prenatální expozice fenytoinu
může zvýšit riziko závažných vrozených malformací a dalšího nepříznivého ovlivnění vývoje plodu
(viz bod 4.6). Při krátkodobém používání fenytoinu (akutní stavy) není míra rizika pro plod známa.

Přípravek Epanutin Parenteral se nemá používat u žen ve fertilním věku s výjimkou případů, kdy je
to klinicky nezbytné, a pokud je to možné, žena musí být informována o možném riziku pro plod v
souvislosti s použitím fenytoinu v těhotenství. U akutních stavů je třeba posoudit riziko poškození
plodu vzhledem k riziku závažných epileptických záchvatů nebo srdečních arytmií jak pro plod, tak
pro těhotnou ženu.

Před zahájením léčby fenytoinem u ženy ve fertilním věku je nutné zvážit provedení
těhotenského testu.

Vzhledem k indukci enzymů může přípravek Epanutin Parenteral způsobit selhání terapeutického
účinku hormonální antikoncepce (viz body