Epanutin parenteral Pro děti, pediatrická populace

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epanutin Parenteral 250 mg/5 ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 5ml lahvička obsahuje phenytoinum natricum 250 mg (50 mg/ml).

Pomocné látky se známým účinkem:
ml roztoku obsahuje 2,072 g propylenglykolu, 400 mg ethanolu 96% a 22,04 mg sodíku (viz
bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok
Popis přípravku: čirý bezbarvý roztok


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fenytoin je indikován ke kontrole status epilepticus tonicko-klonického typu (grand mal) a k prevenci
a léčbě záchvatů vyskytujících se během neurochirurgického výkonu nebo po něm a/nebo po těžkém
poranění hlavy.

Fenytoin může být rovněž využit k léčbě některých typů srdečních arytmií, jako jsou život ohrožující
ventrikulární arytmie nebo sekundární arytmie při intoxikaci digitalisem, pokud tyto arytmie nereagují
na jinou dostupnou léčbu, nebo pokud jiné doporučené přípravky nebyly snášeny. Fenytoin neprokázal
zvýšené přežití u pacientů s ventrikulární arytmií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pro optimální úpravu dávkování je nezbytné monitorování sérové hladiny fenytoinu.

K optimální kontrole bez klinických známek toxicity dochází nejčastěji při sérových hladinách mezi
10 a 20 μg/ml.

Parenterálně se fenytoin může podávat pomalu intravenózně (i.v.) jako bolus nebo jako i.v. infuze,
v některých případech je možné jej podat intramuskulárně (i.m.). Rychlá infuze může vést
k nežádoucím kardiovaskulárním příhodám (viz bod 4.4 - Obecné).

Vzhledem k rizikům srdeční a lokální toxicity spojené s intravenózním podáním fenytoinu se má
zvážit použití jeho perorální formy, pokud je to možné.



Pokud je podávána zředěná forma, musí se parenterální fenytoin ředit fyziologickým roztokem.
Z důvodu možné precipitace se parenterální fenytoin nesmí přidávat ke glukóze nebo k roztokům
obsahujícím glukózu.

Kvůli riziku lokální toxicity se fenytoin i.v. podává přímo do velké periferní nebo centrální žíly přes
katetr s velkým průměrem. Před podáním je nutné průchodnost i.v. katetru prověřit výplachem
sterilním fyziologickým roztokem. Po každé injekci fenytoinu je nutné stejný katetr propláchnout
sterilním fyziologickým roztokem, k zabránění lokálního podráždění žíly, vzhledem k zásaditosti
roztoku (viz bod 4.4 - Lokální toxicita).

Podání bolusu: parenterální bolus fenytoinu se aplikuje pomalu, u dospělých pacientů rychlostí
maximálně 50 mg/min, do velké žíly, silnou jehlou nebo nitrožilní kanylou.

Podání v infuzi: pro infuzní podání se fenytoin naředí v 50–100 ml fyziologického roztoku na
konečnou koncentraci fenytoinu, maximálně 10 mg/ml. Podávání se zahajuje bezprostředně po
přípravě roztoku a musí být dokončeno do 1 hodiny (naředěný infuzní roztok se nesmí nechat
v chladu). Použije se in-line filtr (0,22–0,50 mikronu).

Rychlost podávání u dospělých pacientů nesmí překročit 50 mg/min intravenózně a u
novorozenců a dětí nesmí být vyšší než 1–3 mg/kg/min nebo 50 mg/min, podle toho, co je
pomalejší. Existuje relativně úzké rozmezí mezi plným terapeutickým účinkem a minimálními
toxickými dávkami tohoto léku (viz bod 4.4 - Obecné).

V případech, kdy je třeba podat přípravek intramuskulárně (tj. pooperačně u komatózních pacientů),
musí být i.m. podaná dávka dostatečná, aby se udržely sérové hladiny fenytoinu v terapeutickém
rozmezí. Tam, kde se po i.m. podávání pokračuje perorálně, musí se následné perorální dávkování
upravit tak, aby kompenzovalo pomalou a dlouhodobou i.m. absorpci a nevyvolaly se tak toxické
projevy. K zabránění kumulace léku jeho absorpcí ze svalových depot se doporučuje, aby v prvním
týdnu převedení na perorální fenytoin byla perorální dávka snížena na polovinu původní dávky (jednu
třetinu i.m. dávky).

Status epilepticus: u dospělých pacientů se nasycovací dávka 10 – 15 mg/kg podává pomalu
intravenózně rychlostí maximálně 50 mg/minutu (to vyžaduje u 70 kg pacienta dobu přibližně minut). Po nasycovací dávce musí následovat udržovací dávka 100 mg intravenózně každých 6 – hodin.

Absorpce fenytoinu u novorozenců a dětí může být po perorálním podání nespolehlivá. Nasycovací
dávka 15 – 20 mg/kg fenytoinu intravenózně obvykle vede k sérovým koncentracím fenytoinu
v obecně přijatelném terapeutickém rozmezí (10 – 20 μg/ml). Přípravek se musí podávat pomalu
intravenózně rychlostí maximálně 1-3 mg/kg/min nebo 50 mg/min podle toho, co je pomalejší.

Tento přípravek obsahuje 2,072 g propylenglykolu v 5 ml roztoku, proto by nasycovací dávka
20 mg/kg fenytoinu vedla k 165,6 mg/kg propylenglykolu. U novorozenců a dětí do 1 roku to může
vést k potenciálním nežádoucím účinkům (viz bod 4.4).

Nezbytné je trvalé sledování elektrokardiogramu a krevního tlaku. Pacient musí být sledován
z hlediska výskytu známek dechové deprese. Při použití fenytoinu v léčbě status epilepticus a pro
následné stanovení udržovacích dávek se doporučuje monitorování sérových hladin fenytoinu.

Vzhledem k nutnosti pomalého podávání fenytoinu jsou obvykle potřebná i další terapeutická opatření
k dosažení rychlé úpravy záchvatů, jako je současné podání nitrožilního benzodiazepinu (diazepamu)
nebo nitrožilního krátkodobě účinkujícího barbiturátu. Pokud podání parenterálního fenytoinu nevede
k ukončení záchvatů, je nutné zvážit použití dalších antikonvulziv, intravenózních barbiturátů, celkové
anestezie nebo jiných vhodných opatření.



Při léčbě status epilepticus se přípravek nepodává intramuskulárně, protože dosažení maximálních
sérových hladin může trvat až 24 hodin (viz bod 4.4 - Obecné).

Neurochirurgie: profylaktické dávkování je 100 až 200 mg (2 – 4 ml) i.m. přibližně ve 4hodinových
intervalech během operace. V tomto dávkování se pokračuje i v pooperačním období. Pokud je třeba
podávat přípravek intramuskulárně po předchozí stabilizaci pacienta perorální léčbou, je nezbytné
provést kompenzační úpravu dávkování, aby byly udrženy terapeutické sérové hladiny. Při i.m.
podávání se musí přípravek podat hluboko intramuskulárně. K udržení terapeutických hladin se
podává i.m. dávka o 50 % vyšší, než je dávka perorální. Pokud se pacient vrací k perorálnímu
podávání, dávka se na 1 týden sníží na 50 % původní perorální dávky, aby se zabránilo vzniku
nadměrných sérových hladin při přetrvávajícím uvolňování fenytoinu z místa aplikace injekce.

Pokud je nezbytné podávat i.m. fenytoin déle než 1 týden, měly by být vyzkoušeny alternativní cesty
podávání, např. žaludeční sondou. Při období kratším než 1 týden musí pacient převedený zpět z i.m.
podávání přípravku dostávat polovinu původní perorální dávky stejně dlouho, jako trvalo i.m.
podávání fenytoinu. Monitorování sérových hladin fenytoinu pomáhá zabránit poklesu hladin pod
terapeutické rozmezí. Sledování sérových hladin je obzvláště užitečné při podezření na možné lékové
interakce.

Srdeční arytmie: dávka 3,5 – 5 mg/kg tělesné hmotnosti, která se v případě potřeby opakuje. Obvykle
postačuje celková denní dávka 700 – 1000 mg. Pokud při plazmatických hladinách 20 μg/ml není
dosaženo příznivé reakce, pak není pravděpodobné, že by vyšší hladiny měly ještě nějaký účinek.
Přednost se dává pomalému podávání rychlostí 30 – 50 mg/min.

Dávkování u zvláštních populací

Porucha funkce ledvin nebo jater: viz bod 4.4.

Starší pacienti: u starších pacientů je clearance fenytoinu mírně snížená a může to vyžadovat nižší
nebo méně časté dávkování (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné hydantoináty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

Vzhledem ke svému účinku na komorovou automacii je fenytoin kontraindikován při sinusové
bradykardii, sinoatriálním bloku, AV bloku 2. a 3. stupně a u pacientů s Adams-Stokesovým
syndromem.

Souběžné podávání fenytoinu s delavirdinem je kontraindikováno z důvodu možné ztráty virologické
reakce a možné rezistence na delavirdin nebo třídu nenukleosidových inhibitorů reverzní
transkriptázy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné
Fenytoin není účinný u absencí (petit mal). Pokud jsou přítomny tonicko-klonické (grand mal)
záchvaty i absence (petit mal), je potřeba zavést kombinovanou medikamentózní léčbu.

Fenytoin může uspíšit nebo zhoršit záchvaty typu absence a myoklonické záchvaty.

Fenytoin není indikován u záchvatů při hypoglykémii nebo záchvatů z jiných metabolických příčin.
V těchto případech je zapotřebí provést příslušná diagnostická vyšetření.



Nejvýznačnějšími příznaky toxicity spojené s intravenózním podáním fenytoinu jsou kardiovaskulární
kolaps nebo deprese centrálního nervového systému. Při rychlém intravenózním podání dochází
k hypotenzi. Rychlost podávání je velmi důležitá a nesmí být vyšší než 50 mg za minutu u dospělých
pacientů a 1 – 3 mg/kg/minutu u novorozenců a dětí nebo 50 mg/minutu (podle toho, co je pomalejší).
Při této rychlosti by měly být projevy toxicity minimalizovány.

K hypotenzi obvykle dochází při intravenózním podávání léku.

Při léčbě status epilepticus se nedoporučuje intramuskulární podávání fenytoinu, protože nelze
obvyklými dávkami rychle dosáhnout terapeutických sérových hladin. V léčbě status epilepticus se
vzhledem k opožděné absorpci fenytoinu při intramuskulárním podávání dává přednost
intravenóznímu podávání.

Antiepileptika nesmějí být náhle vysazena vzhledem k možnosti zvýšení frekvence záchvatů včetně
status epilepticus. Pokud je podle posouzení lékaře nutné snížení dávky, vysazení léku nebo jeho
výměna za jiné antiepileptikum, pak se to musí provést postupně. Nicméně v případě alergické reakce
nebo reakce z přecitlivělosti může být nezbytné daný přípravek rychle vyměnit za jiný. V tomto
případě nesmí být náhradní přípravek ze skupiny hydantoinátů.

U malého procenta osob léčených fenytoinem byla prokázána pomalá metabolizace léku. Pomalý
metabolismus může být způsoben omezenou dostupností enzymu a chyběním indukce. Tento jev je
zřejmě geneticky podmíněný (polymorfismus).

Akutní požití alkoholu může zvýšit sérové hladiny fenytoinu, avšak chronické požívání alkoholu může
jeho sérové hladiny snižovat.

Z důvodu zvýšené frakce volného fenytoinu v plasmě u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater,
nebo u pacientů s hypalbuminemií by vyhodnocení plazmatické koncentrace celkového fenytoinu
mělo být prováděno s opatrností. Koncentrace volného fenytoinu může být zvýšená i v případě
pacientů s hyperbilirubinemií. U těchto skupin pacientů je proto vhodnější sledovat plasmatickou
koncentraci volného fenytoinu.

Několik jednotlivých kazuistik ukazuje na to, že u černošské populace může docházet ke zvýšenému, i
když dosud stále vzácnému, výskytu reakcí z přecitlivělosti projevujícími se vyrážkou a
hepatotoxicitou.

Sebevraždy
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky,
představy nebo chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií
s antiepileptiky ukazuje na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanizmus
tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u fenytoinu.

Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena
vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě
výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Kardiovaskulární účinky
Může docházet k hypotenzi. Byly popsány závažné kardiotoxické reakce až s fatálním průběhem při
arytmiích včetně bradykardie, síňové a komorové deprese a fibrilace komor. V některých případech
vedly srdeční arytmie k asystolii/srdeční zástavě a úmrtí. Se závažnými komplikacemi se nejčastěji
setkáváme u starších nebo těžce nemocných pacientů. Nežádoucí srdeční příhody byly rovněž hlášeny
u dospělých a dětí bez základního srdečního onemocnění či komorbidit při doporučených dávkách
a rychlostech infuze. Při i.v. aplikaci nasycovacích dávek fenytoinu je tudíž zapotřebí pečlivě
monitorovat srdeční (i dýchací) funkce. Může být nutné snížit rychlost podávání nebo aplikaci dávky


ukončit. Pacientům s hypotenzí a/nebo závažnou kardiální nedostatečností je třeba podávat fenytoin
s obezřetností.

Lokální toxicita (zahrnující „Purple Glove syndrom“)
Po i.v. podání fenytoinu byly v místě vpichu zaznamenány případy podráždění měkkých tkání a zánětu
při extravazaci přípravku i bez ní.

Po periferní i.v. aplikaci fenytoinu byl hlášen otok, změna barvy kůže a bolest distálně od místa
vpichu injekce (popisované jako „Purple Glove syndrom“). Stupeň podráždění měkkých tkání se může
lišit, od lehké citlivosti až k rozsáhlé nekróze a olupování kůže. Syndrom se může projevit až několik
dnů po aplikaci injekce. Ačkoliv může být odeznění příznaků spontánní, objevila se i nekróza a
ischemie končetin, které vyžadovaly intervenci, jako je fasciotomie, transplantace kůže a ve vzácných
případech až amputace.

Je nutné vyvarovat se podání léku subkutánní anebo perivaskulární injekcí.

Podání fenytoinu i.m. může způsobit bolest, nekrózu a tvorbu abscesů v místě vpichu injekce (viz bod
4.2).

Syndrom přecitlivělosti/léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (HSS/DRESS)
Syndrom přecitlivělosti (Hypersensitivity syndrome, HSS) nebo léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) byly
zaznamenány u pacientů užívajících antikonvulziva, včetně fenytoinu. Některé tyto příhody byly
fatální nebo život ohrožující.

Charakteristické příznaky syndromu přecitlivělosti nebo lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky jsou mimo jiné horečka, vyrážka, lymfadenopatie a jiné systémové reakce orgánů, například
hepatitida, nefritida, hematologické abnormality, myokarditida, myositida nebo pneumonitida. Prvotní
příznaky se mohou podobat akutní virové infekci. Mezi další časté projevy patří kožní erupce,
artralgie, žloutenka, hepatomegalie, leukocytóza a eozinofilie. Interval mezi první expozicí léku a
příznaky je obvykle 2 až 4 týdny, ale byl hlášen i u jednotlivců užívajících antiepileptika po dobu měsíců i déle. Pokud se tyto projevy a příznaky projeví, je nutné pacienta ihned vyšetřit. Podávání
fenytoinu je třeba ukončit, pokud nelze určit alternativní etiologii projevů a příznaků. Mezi pacienty
s vyšším rizikem rozvoje HSS/DRESS patří černošská populace, pacienti, kteří tento syndrom již
prodělali (s fenytoinem nebo jiným antikonvulzivem) nebo u kterých se vyskytl tento syndrom v
rodinné anamnéze, nebo imunosuprimovaní pacienti. Tento syndrom se může závažněji projevit u
jedinců, kteří byli již dříve přecitlivělí na některé látky.

Účinky na centrální nervový systém
Sérové hladiny fenytoinu přetrvávající nad hranicí optimálního rozmezí mohou vyvolat stavy
zmatenosti popisované jako „delirium“, „psychóza“ nebo „encefalopatie“ a mohou vzácně vést
k ireverzibilní mozečkové dysfunkci a/nebo atrofii mozečku. Doporučuje se proto při prvních
známkách lékové toxicity stanovit sérovou hladinu léku. V případě vysoké sérové hladiny se
doporučuje snížení dávky fenytoinu a pokud symptomy přetrvávají, doporučuje se ukončení léčby
fenytoinem.

Systém krvetvorby
V souvislosti s podáváním fenytoinu byly příležitostně zaznamenány potíže s krvetvorbou, některé
fatální. Patří mezi ně trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytóza a pancytopenie
s nebo bez suprese kostní dřeně.

Objevily se údaje naznačující souvislost mezi fenytoinem a rozvojem lymfadenopatie (místní nebo
generalizované), jako je benigní hyperplazie uzlin, pseudolymfom, lymfom a Hodgkinova choroba. I
když nebyl zjištěn kauzální vztah, výskyt lymfadenopatie ukazuje na potřebu odlišit tento stav od
jiných patologických nálezů na lymfatických uzlinách. K postižení lymfatických uzlin může dojít


s projevy a příznaky připomínajícími HSS/DRESS (viz bod 4.4 - HSS/DRESS) Ve všech případech
lymfadenopatie je nutné sledovat pacienta po delší dobu a dosáhnout kontroly záchvatů jinými
antikonvulzivy.

I když se objevily případy makrocytózy a megaloblastové anémie, reagovaly obvykle na léčbu
kyselinou listovou. Pokud se k léčbě fenytoinem přidá kyselina listová, může dojít k poklesu kontroly
záchvatů.

Porucha funkce jater
Játra jsou hlavním místem biotransformace fenytoinu. Byla popsána toxická hepatitida a poškození
jater, které vzácně mohou být fatální.

Při léčbě fenytoinem byly popsány případy akutní hepatotoxicity včetně ojedinělých případů akutního
selhání jater. K těmto případům obvykle došlo během prvních dvou měsíců léčby a mohou být spojeny
s HSS/DRESS (viz bod 4.4 HSS/DRESS). Projevy mohou zahrnovat zvýšené hladiny transamináz. U
pacientů s poruchou funkce jater, starších nebo těžce nemocných se mohou objevit časné známky
toxicity.

Klinický průběh akutní fenytoinové hepatotoxicity se pohybuje od rychlého uzdravení po fatální
následky. U pacientů s akutní hepatotoxicitou musí být fenytoin ihned vysazen a znovu se již nesmí
podat.

Riziko hepatotoxicity a jiných reakcí přecitlivělosti na fenytoin může být vyšší u černošské populace.

Závažné kožní reakce
Fenytoin může způsobovat vzácné závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), jako je akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8), exfoliativní dermatitida, Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a DRESS, které mohou být fatální.
Přestože se závažné kožní reakce mohou objevit náhle, pacienty je nutné upozornit na sledování
příznaků vyrážky a ostatních symptomů HSS/DRESS (viz bod 4.4 HSS/DRESS) a na nutnost
vyhledání okamžité lékařské pomoci při zaznamenání jakýchkoli podezřelých příznaků. Pokud se
vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními
lézemi), léčba fenytoinem má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné
dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků.
Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou. Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN
po užití přípravku Epanutin Parenteral, nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen. Riziko závažných
kožních reakcí nebo jiných reakcí z přecitlivělosti na fenytoin může být vyšší u černošské populace.

Studie s pacienty čínského původu zjistila u pacientů užívajících karbamazepin silnou vazbu mezi
rizikem rozvoje SJS/TEN a přítomnosti HLA-B*1502, zděděné variantě alely genu HLA-B. Omezené
údaje naznačují, že HLA-B*1502 může být rizikovým faktorem pro rozvoj SJS/TEN u asiatů
užívajících léky související se SJS/TEN, včetně fenytoinu. Je nutné vyvarovat se podávání léků
souvisejících se SJS/TEN, včetně fenytoinu, pacientům s HLA-B*1502, jsou-li dostupné jiné
srovnatelné možnosti léčby.

V celogenomových asociačních studiích případů a kontrol u pacientů tchajwanského, japonského,
malajského a thajského původu bylo zjištěno zvýšené riziko závažných kožních nežádoucích účinků
(SCARs) u nosičů varianty CYP2C9*3 se sníženou aktivitou.

Publikované práce naznačují, že kombinace fenytoinu, ozáření hlavy a postupného snižování dávek
kortikosteroidů mohou mít souvislost s rozvojem erythema multiforme a/nebo SJS a/nebo TEN.

Metabolismus CYP2C


Fenytoin je metabolizován enzymem CYP2C9 cytochromu P450. Pacienti, kteří jsou nosiči variant
CYP2C9*2 nebo CYP2C9*3 se sníženou aktivitou (středně rychlí nebo pomalí metabolizátoři
substrátů CYP2C9), mohou být vystaveni riziku zvýšených plazmatických koncentrací fenytoinu a
následné toxicity. U pacientů, kteří jsou známí nosiči alel CYP2C9*2 nebo *3 se sníženou aktivitou, se
doporučuje pečlivé monitorování klinické odpovědi a může být nutné monitorování plazmatických
koncentrací fenytoinu.

Angioedém
Angioedém byl hlášen u pacientů léčených fenytoinem. Podávání fenytoinu je třeba ihned ukončit,
pokud se objeví příznaky angioedému, jako jsou otok obličeje, periorální otok nebo otok horních cest
dýchacích (viz bod 4.8).

Účinky na metabolismus
Vzhledem k ojedinělým hlášením o spojitosti fenytoinu a exacerbace porfyrie je zapotřebí opatrnosti
při používání tohoto léku u pacientů s tímto onemocněním.

Byla hlášena hyperglykémie, která je výsledkem inhibičních účinků léku na uvolňování inzulínu.
Fenytoin může rovněž zvyšovat hladiny glukózy v séru u pacientů s diabetem.

Ženy ve fertilním věku

Fenytoin může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Prenatální expozice fenytoinu
může zvýšit riziko závažných vrozených malformací a dalšího nepříznivého ovlivnění vývoje plodu
(viz bod 4.6). Při krátkodobém používání fenytoinu (akutní stavy) není míra rizika pro plod známa.

Přípravek Epanutin Parenteral se nemá používat u žen ve fertilním věku s výjimkou případů, kdy je
to klinicky nezbytné, a pokud je to možné, žena musí být informována o možném riziku pro plod v
souvislosti s použitím fenytoinu v těhotenství. U akutních stavů je třeba posoudit riziko poškození
plodu vzhledem k riziku závažných epileptických záchvatů nebo srdečních arytmií jak pro plod, tak
pro těhotnou ženu.

Před zahájením léčby fenytoinem u ženy ve fertilním věku je nutné zvážit provedení
těhotenského testu.

Vzhledem k indukci enzymů může přípravek Epanutin Parenteral způsobit selhání terapeutického
účinku hormonální antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6).

Informace pro pacienta
Pacienti musí být upozorněni, že nesmějí užívat jiné léky nebo alkoholické nápoje bez předchozí
konzultace s lékařem.

Pacienti mají být poučeni, aby v případě výsevu vyrážky vyhledali lékaře.

Tento přípravek obsahuje řadu pomocných látek se známým účinkem. Mezi ně patří:

Ethanol
Tento léčivý přípravek obsahuje 400,0 mg 96% ethanolu v 5 ml roztoku.

Je škodlivý pro alkoholiky.

Koncentrace alkoholu v krvi (BAC; blood alcohol concentration) se může lišit v závislosti na indikaci
a populaci; níže jsou uvedeny pouze dva příklady, je-li tento léčivý přípravek akutně podán při status
epilepticus:
- nasycovací dávka 15 mg/kg pro dospělého s tělesnou hmotnosti 70 kg by vedla k expozici
24 mg/kg ethanolu, což by mohlo způsobit nárůst BAC přibližně o 4,0 mg/100 ml


- nasycovací dávka 20 mg/kg pro dítě s tělesnou hmotnosti 25 kg by vedla k expozici 32 mg/kg
ethanolu, což by mohlo způsobit nárůst BAC přibližně o 5,3 mg/100 ml

Pro srovnání: u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, bude BAC pravděpodobně
přibližně 50 mg/100 ml.

Současné podávání s léčivými přípravky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést
k akumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou metabolickou
kapacitou nebo nezralým metabolismem.

Propylenglykol
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,072 g propylenglykolu v 5 ml roztoku.

V případě propylenglykolu v dávce 1 mg/kg/den u kojenců do 4 týdnů a 50 mg/kg/den u dětí do 5 let
může současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, včetně jiných
léčivých přípravků, které obsahují propylenglykol, vyvolat závažné nežádoucí účinky u novorozenců
a nežádoucí účinky u dětí do 5 let. V důsledku toho má být poměr přínosů a rizik pro pacienta
posuzován individuálně.

Na základě množství propylenglykolu obsaženého v 5 ml roztoku přípravku Epanutin Parenteral by
bylo pediatrické populaci podáno 165,6 mg/kg propylenglykolu, je-li při léčbě status epilepticus
podána nasycovací dávka fenytoinu 20 mg/kg (viz bod 4.2). Vzhledem ke specifičnosti pediatrické
populace se u novorozenců a kojenců do 1 roku mohou nežádoucí účinky uvedené v části Popis
vybraných nežádoucích účinků pro prahovou dávku 500 mg/kg/den (viz bod 4.8) vyskytnout i při nižší
prahové dávce. Poměr přínosů a rizik pro pacienta má být posuzován individuálně.

Propylenglykol v prahové dávce 50 mg/kg/den může představovat další rizika pro těhotné a kojící
ženy. Přípravek Epanutin Parenteral nemá být v této populaci používán, existuje-li jiná účinná a dobře
snášená léčba (bod 4.6).

Dlouhodobé používání > 24 hodin může vést k toxicitě propylenglykolu (včetně hemolýzy, útlumu
CNS, hyperosmolality, laktátové acidózy a renální insuficience), zejména u pacientů s již přítomnou
renální dysfunkcí a/nebo dysfunkcí jater, či při současném podávání s jakýmkoli jiným přípravkem
obsahujícím propylenglykol nebo se substrátem alkoholdehydrogenázy. U pacientů má být sledována
toxicita propylenglykolu, včetně měření osmolární i aniontové mezery a/nebo kyseliny mléčné.

Klinické sledování je vyžadováno u pacientů se zhoršenou renální funkcí a zhoršenou funkcí jater,
protože u prahové dávky propylenglykolu 50 mg/kg/den byly hlášeny různé nežádoucí účinky
přisuzované propylenglykolu, jako je renální dysfunkce (akutní tubulární nekróza), akutní selhání
ledvin a jaterní dysfunkce.

Při vysokých dávkách nebo při delším používání propylenglykolu v prahové dávce 500 mg/kg/den
byly hlášeny různé nežádoucí účinky (viz bod 4.8).

Sodík:
Tento léčivý přípravek obsahuje 22,04 mg (0,96 mmol) sodíku v 5 ml roztoku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce
Fenytoin se ve výrazném měřítku váže na sérové proteiny plazmy a podléhá kompetitivní migraci.
Fenytoin je metabolizován enzymy jaterního cytochromu (CYP) P450 CYP2C9 a CYP2C19 a je
zvláště citlivý na interakce tlumicích přípravků, protože podléhá saturovatelnému metabolizmu.
Inhibice metabolizmu může způsobit výrazný nárůst koncentrace fenytoinu v oběhu a zvýšit riziko
toxicity přípravku.



Fenytoin je silným induktorem jaterních enzymů a může tak snížit hladinu léčiv metabolizovaných
těmito enzymy.

Existuje celá řada léků, které mohou zvýšit nebo snížit hladinu fenytoinu v séru, a naopak fenytoin
může ovlivnit sérové hladiny jiných léků. Stanovení úrovně fenytoinu v séru je užitečné v případě
podezření na možné interakce přípravků. K nejčastějším interakcím dochází s látkami uvedenými níže:

Látky, které mohou zvýšit sérovou hladinu fenytoinu
V tabulce 1 je uveden souhrn lékových tříd, které mohou potenciálně zvýšit sérové hladiny fenytoinu:

Tabulka 1 Látky, které mohou zvýšit sérové hladiny fenytoinu
LÉKOVÁ TŘÍDA LÉKY V PŘÍSLUŠNÉ TŘÍDĚ (PŘÍKLADYa)
Alkohol (akutní příjem)
Analgetika / protizánětlivé léky azapropazon
fenylbutazon
salicyláty
Anestetika halotan
Antibakteriální látky chloramfenikol
erythromycin
isoniazid
sulfadiazin
sulfamethizol
sulfamethoxazol-trimethoprim
sulfafenazol
sulfisoxazol
sulfonamidy
Antikonvulziva felbamát
oxkarbazepin
natrium-valproát
sukcinimidy
topiramat
Antimykotika amfotericin B
flukonazol
itrakonazol
ketokonazol
mikonazol
vorikonazol
Protinádorové látky fluoruracil
kapecitabin
Benzodiazepiny / psychotropní látky chlordiazepoxid
diazepam
disulfiram
methylfenidát
trazodon
viloxazin
Blokátory kalciových kanálů /
kardiovaskulární látky
amiodaron
dikumarol
diltiazem
nifedipin
tiklopidin
H2-antagonisté cimetidin
Inhibitory reduktázy HMG-CoA fluvastatin


Hormony estrogeny
Imunosupresivní látky takrolimus
Perorální antidiabetika tolbutamid
Inhibitory protonové pumpy omeprazol
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu fluoxetin
fluvoxamin
sertralin
a Tento seznam není celkový ani úplný. Je třeba prostudovat informace o přípravku pro konkrétní
léčivý přípravek.

Látky, které mohou snížit sérovou hladinu fenytoinu
V tabulce 2 je uveden souhrn lékových tříd, které mohou potenciálně snížit sérové hladiny fenytoinu:

Tabulka 2 Látky, které mohou snížit sérové hladiny fenytoinu
LÉKOVÁ TŘÍDA LÉKY V PŘÍSLUŠNÉ TŘÍDĚ (PŘÍKLADYa)
Alkohol (chronický příjem)
Antibakteriální látky rifampicin
ciprofloxacin
Antikonvulziva vigabatrin
Protinádorové látky bleomycin
karboplatina
cisplatina
doxorubicin
methotrexát
vinblastin
Antiretrovirotika fosamprenavir
nelfinavir
ritonavir
Bronchodilatancia theofylin
Kardiovaskulární látky reserpin
Kyselina listová kyselina listová
Hyperglykemizující látky diazoxid
Třezalka tečkovaná třezalka tečkovaná
a Tento seznam není celkový ani úplný. Je třeba prostudovat informace o přípravku pro konkrétní
léčivý přípravek.

Molindon-hydrochlorid obsahuje ionty vápníku, které interferují s absorpcí fenytoinu. Mezi podáním
fenytoinu a léků s obsahem vápníku včetně antacid obsahujících vápník musí být časový odstup, aby
se zabránilo problémům s absorpcí.

Látky, které mohou zvýšit nebo snížit sérovou hladinu fenytoinu
V tabulce 3 je uveden souhrn lékových tříd, které mohou zvýšit nebo snížit sérové hladiny fenytoinu:



Tabulka 3 Látky, které mohou zvýšit nebo snížit sérové hladiny fenytoinu
LÉKOVÁ TŘÍDA LÉKY V PŘÍSLUŠNÉ TŘÍDĚ (PŘÍKLADYa)
Antibakteriální látky
ciprofloxacin
Antikonvulziva karbamazepin
fenobarbital
natrium-valproát
kyselina valproová
Protinádorové látky
Psychotropní látky chlordiazepoxid
diazepam
fenothiaziny
a Tento seznam není celkový ani úplný. Je třeba prostudovat informace o přípravku pro konkrétní
léčivý přípravek.

Léky, jejichž sérové hladiny nebo účinky mohou být ovlivněny fenytoinem
V tabulce 4 je uveden souhrn lékových tříd, jejichž sérové hladiny nebo účinky mohou být ovlivněny
fenytoinem:

Tabulka 4 Látky, jejichž sérové hladiny anebo účinky mohou být fenytoinem ovlivněny
LÉKOVÁ TŘÍDA LÉKY V PŘÍSLUŠNÉ TŘÍDĚ (PŘÍKLADYa)
Antibakteriální látky doxycyklin
rifampicin
tetracyklin
Perorální antikoagulancia warfarin
apixaban
dabigatran
edoxaban
rivaroxaban
Antikonvulziva karbamazepin
lakosamid
lamotrigin
fenobarbital
natrium-valporát
kyselina valproová
Antimykotika azoly
posakonazol
vorikonazol
Antihelmintika albendazol
prazikvantel
Protinádorové látky teniposid
Antiagregancia tikagrelor
Antiretrovirotika delavirdin
efavirenz
fosamprenavir
indinavir
lopinavir/ritonavir
nelfinavir
ritonavir
sachinavir


Bronchodilatancia theofylin
Blokátory kalciového kanálu /
kardiovaskulární látky
digitoxin
digoxin
mexiletin
nikardipin
nimodipin
nisoldipin
chinidin
verapamil
disopyramid
Kortikosteroidy
Cyklosporin
Diuretika furosemid
Inhibitory reduktázy HMG-CoA atorvastatin
fluvastatin
simvastatin
Hormony estrogeny
perorální kontranceptiva (viz body 4.4 a 4.6)
Hyperglykemizující látky diazoxid
Neuromuskulární blokátory alkuronium
cisatrakurium
pankuronium
rokuronium
vekuronium
Opioidní analgetika methadon
Perorální antidiabetika chlorpropamid
glyburid
tolbutamid
Psychotropní látky / antidepresiva klozapin
paroxetin
kvetiapin
sertralin
Vitamín D vitamín D
Kyselina listová kyselina listová
a Tento seznam není celkový ani úplný. Je třeba prostudovat informace o přípravku pro konkrétní
léčivý přípravek.

I když se nejedná o pravou lékovou interakci, tricyklická antidepresiva mohou u citlivých pacientů
vyvolat záchvaty a v těchto případech je zpravidla zapotřebí dávku fenytoinu upravit.

Hyperamonemie při současném užívání valproátu
Souběžné podávání fenytoinu a valproátu bylo spojeno se zvýšeným rizikem hyperamonemie
související s valproátem. Pacienti léčení současně těmito dvěma léky mají být sledováni, zda se u nich
neobjeví známky a příznaky hyperamonemie.

Vliv léků na laboratorní vyšetření
Fenytoin může způsobit snížení sérových hladin jódu vázaného na bílkoviny (PBI). Fenytoin může
rovněž zapříčinit nižší než normální hodnoty dexametazonového nebo metyraponového testu.
Fenytoin může způsobit zvýšení sérových hladin glukózy, alkalické fosfatázy a gama
glutamyltranspeptidázy (GGT). Fenytoin může ovlivnit test na zjištění hladiny vápníku v krvi a krevní
vyšetření glukózového metabolismu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení



Těhotenství

Fenytoin prochází u člověka placentou.

Prenatální expozice fenytoinu může zvýšit riziko vrozených malformací a dalšího nepříznivého
ovlivnění vývoje plodu. U člověka je expozice fenytoinu v těhotenství spojena s 2 až 3krát vyšší
četností závažných malformací než u běžné populace, kde je četnost 2–3 %. Malformace, jako jsou
orofaciální rozštěpy, srdeční vady, kraniofaciální defekty, hypoplazie nehtů a prstů
a abnormality růstu (včetně mikrocefalie a prenatálního růstového deficitu), byly hlášeny buď
samostatně, nebo jako součást fetálního hydantoinového syndromu u dětí narozených ženám
s epilepsií, které v těhotenství používaly fenytoin. U dětí narozených ženám s epilepsií, které v
těhotenství používaly fenytoin samostatně nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky, byla hlášena
porucha vývoje nervového systému. Studie týkající se rizik poruch vývoje nervového
systému u dětí vystavených fenytoinu během těhotenství jsou protichůdné a riziko nelze vyloučit.

U dětí, jejichž matky užívaly v těhotenství fenytoin, byly popsány jednotlivé případy malignit včetně
neuroblastomů. Kauzální vztah mezi užíváním fenytoinu matkou a tvorbou tumorů u dětí není
v současnosti prokázán z důvodu malého počtu případů.

Přípravek Epanutin Parenteral se nemá používat v těhotenství s výjimkou případů, kdy je to klinicky
nezbytné, a pokud je to možné, žena musí být upozorněna na riziko možného poškození plodu.
Fenytoin nemá být v těhotenství používán jako lék první volby, a pokud je to možné, je vhodné zvolit
alternativní možnost léčby.

Zdá se, že incidence malformací při intrauterinní expozici fenytoinem závisí na výši podané dávky.
Z tohoto důvodu se mají podávat zejména mezi 20. a 40. dnem gravidity co nejmenší dávky léku, které
ještě kontrolují záchvaty.

U velké části pacientek dochází k nárůstu frekvence záchvatů v těhotenství vzhledem k narušené
absorpci nebo metabolismu fenytoinu. Při léčbě těhotných žen s epilepsií je obzvláště vhodné
pravidelné monitorování sérových hladin fenytoinu, které pak tvoří vodítko k vhodné úpravě dávky.
Nicméně, po porodu bude pravděpodobně indikované převedení na původní dávku.

U dětí narozených matkám s epilepsií užívajících fenobarbital nebo fenytoin byly v prvních hodinách po narození popsány koagulační poruchy. Je prokázáno, že vitamín K zabrání nebo upraví
tuto poruchu a doporučuje se jeho podávání matkám před porodem a novorozenci po narození.

Fenytoin může způsobit selhání hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve fertilním věku,
které neplánují těhotenství, je třeba doporučit během léčby používání jiné účinné antikoncepce.

Fenytoin je teratogenní u potkanů, myší a králíků (viz bod 5.3).

Kojení
Ženám léčeným tímto přípravkem se nedoporučuje kojení, protože fenytoin se v nízkých
koncentracích vylučuje do lidského mateřského mléka. Koncentrace fenytoinu v mateřském mléce
představuje přibližně 1/3 odpovídají plazmatické koncentrace fenytoinu u matky.

Fertilita
Ve studiích se zvířaty neměl fenytoin přímý vliv na fertilitu.

Rizika způsobená pomocnou látkou propylenglykolem:

I když nebylo prokázáno, že propylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu u zvířat
nebo u člověka, může se dostat do plodu a byl nalezen v mléce. Přípravek Epanutin Parenteral nemá
být v této populaci používán, existuje-li jiná účinná a dobře snášená léčba (bod 4.4).



4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Epanutin Parenteral má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti musí být poučeni, aby neřídili motorové vozidlo nebo neobsluhovali potenciálně nebezpečné
stroje, než bude známo, že tento lék neovlivňuje jejich schopnost vykonávat tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

U fenytoinu byly pozorovány následující nežádoucí účinky (četnost není známa – z dostupných údajů
nelze určit):

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: anafylaktoidní reakce a anafylaxe. Místo vpichu: bylo
popsáno místní podráždění, zánět, citlivost, nekróza a olupování kůže při extravazaci nebo bez
extravazace i.v. fenytoinu. Rovněž byl hlášen otok, změna barvy kůže a bolest distálně od místa
vpichu injekce (popisované jako „Purple Glove syndrom“ - viz bod 4.4 Lokální toxicita).

Srdeční a cévní poruchy: byly pozorovány asystolie/srdeční zástava, bradykardie a hypotenze (viz bod
4.4 Obecné a Kardiovaskulární účinky).

Poruchy nervového systému: nežádoucí účinky týkající se tohoto systému jsou běžné a jsou obvykle
závislé na dávce. Jedná se o nystagmus, ataxii, poruchy artikulace, snížení koordinace a zmatenost.
Byla hlášena atrofie mozečku, která se s větší pravděpodobností objevila při zvýšených hladinách
fenytoinu a/nebo při dlouhodobém podávání fenytoinu (viz bod 4.4 Účinky na centrální nervový
systém).

Rovněž byly pozorovány závratě, porucha rovnováhy, nespavost, přechodná nervozita, motorické
záškuby, bolest hlavy, parestesie a somnolence.

Vzácně byly hlášeny dyskineze vyvolané fenytoinem, jako je chorea, dystonie, tremor a asterixis, které
jsou obdobné příhodám vyvolaným fenothiazinem a dalšími neuroleptiky.

U pacientů dlouhodobě léčených fenytoinem byla pozorována převážně senzorická periferní
polyneuropatie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: zhrubnutí rysů obličeje, zvětšení rtů,
hyperplasie dásní, hypertrichóza a Peyroniho choroba.

Gastrointestinální poruchy: akutní selhání jater, toxická hepatitis, poškození jater, zvracení, nauzea,
zácpa (viz bod 4.4 Porucha funkce jater).

Poruchy krve a lymfatického systému: při léčbě fenytoinem byly příležitostně hlášeny hematopoetické
komplikace, z nichž některé byly fatální. Jednalo se o trombocytopenii, leukopenii, granulocytopenii,
agranulocytózu a pancytopenii s útlumem kostní dřeně nebo bez něho. Rovněž se vyskytla
makrocytóza a megaloblastová anémie, byly popsány případy lymfadenopatie včetně benigní
hyperplasie lymfatických uzlin, pseudolymfomu, lymfomu a Hodgkinovy choroby (viz bod 4.Systém krvetvorby). Byla také hlášena čistá aplazie červené krevní řady s četností není známo.

Poruchy imunitního systému: syndrom z přecitlivělosti/léková reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (HSS/DRESS) (viz bod 4.4 Syndrom přecitlivělosti/léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (HSS/DRESS)), systémový lupus erythematodes, periarteritis nodosa a
abnormality imunoglobulinů. Byl hlášen angioedém (viz bod 4.4).



Poruchy kůže a podkožní tkáně: dermatologické projevy, někdy provázené horečkou, ve formě
vyrážky podobné spále nebo spalničkám. Nejobvyklejší je vyrážka podobná spalničkám, ostatní typy
dermatitidy se vyskytují vzácněji. K jiným závažnějším formám, které mohou být až fatální a
vyskytují se velmi vzácně, patří bulózní či exfoliativní dermatitis, dermatitis s purpurou, lupus
erythematodes, AGEP, Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)
(viz bod 4.4 Závažné kožní reakce). Byla hlášena kopřivka.

Poruchy metabolismu a výživy: poruchy chuti

Vyšetření: abnormální test funkce štítné žlázy

Pediatrická populace
Profil nežádoucích účinků fenytoinu je obecně u dětí a dospělých podobný. U pediatrických pacientů a
pacientů se špatnou ústní hygienou se častěji objevuje hyperplazie dásní.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg/kg/den propylenglykolu (viz bod 4.4) při použití v prahové
dávce. Při vysokých dávkách nebo delším používání propylenglykolu byly hlášeny různé nežádoucí
účinky, jako jsou např. hyperosmolalita, laktátová acidóza; renální dysfunkce (akutní tubulární
nekróza), akutní selhání ledvin; kardiotoxicita (arytmie, hypotenze); poruchy centrálního nervového
systému (deprese, kóma, epileptické záchvaty); respirační deprese; dušnost; jaterní dysfunkce;
hemolytická reakce (intravaskulární hemolýza) a hemoglobinurie; nebo multisystémové orgánové
dysfunkce.

Proto dávky vyšší než 500 mg/kg/den mohou být podávány dětem > 5 let, ale podání musí být
posuzováno individuálně.

Nežádoucí účinky obvykle vymizí po přerušení podávání propylenglykolu a ve vážnějších případech
po hemodialýze. Je vyžadováno klinické sledování.

Sledování po uvedení přípravku na trh
U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Epanutin Parenteral byly hlášeny případy snížené kostní
denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým přípravek Epanutin Parenteral
ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Letální dávka u dětských pacientů není známa. Letální dávka u dospělých se odhaduje na 2–5 g.
Úvodní symptomy jsou nystagmus, ataxie a dysartrie. K dalším příznakům patří tremor, hyperreflexie,
somnolence, ospalost, letargie, poruchy artikulace, rozmazané vidění, nauzea, zvracení. Pacient může
být komatózní a hypotenzní. Smrt nastává selháním dýchání a oběhu.

Mezi jednotlivými osobami existují značné rozdíly z hlediska sérových hladin fenytoinu, při kterých
může dojít k projevům toxicity. Nystagmus při pohledu do strany se objevuje obvykle při hladině μg/ml a ataxie při dávce 30 μg/ml. Dysartrie a letargie se objevuje při sérových koncentracích nad

μg/ml, byly však popsány případy koncentrace 50 μg/ml bez projevů toxicity. Bylo popsáno úplné
uzdravení po podání až 25x vyšší terapeutické dávky, která vedla k sérové koncentraci nad 100 μg/ml.
Byly hlášeny případy ireverzibilní dysfunkce a atrofie mozečku.

Léčba
Protože není známo antidotum fenytoinu, je léčba symptomatická.

Je nezbytné pečlivě sledovat činnost dýchacího a oběhového systému a zavést příslušná podpůrná
opatření. Protože se fenytoin neváže na plazmatické bílkoviny kompletně, je možné zvážit
hemodialýzu. V léčbě závažné intoxikace u dětí byla použita exsanguinační transfuze.

U akutního předávkování je nutné vzít v úvahu možnost výskytu dalších látek působících depresivně
na CNS, včetně alkoholu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, hydantoináty, ATC kód: N03AB
Fenytoin je antikonvulzivum, ze skupiny hydantoinátů. Primárním místem účinku je zřejmě motorický
kortex, kde je inhibováno šíření záchvatové aktivity. Fenytoin má sklon k prahové stabilizaci proti
hyperexcitabilitě způsobené nadměrnou stimulací nebo změnami prostředí schopnými snížit
membránový sodíkový gradient, a to pravděpodobně podporou efluxu sodíku z neuronů. To spočívá
ve snížení posttetanické potenciace na synaptické úrovni. Ztráta posttetanické potenciace brání
kortikálním záchvatovým ložiskům v šíření výboje do přilehlých kortikálních oblastí. Fenytoin snižuje
maximální aktivitu center mozkového kmene zodpovědných za tonickou fázi tonicko-klonických
záchvatů (grand mal).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Fenytoin je slabá kyselina s omezenou rozpustností ve vodě, a to i ve střevě. Po perorálním podání
látka prochází pomalou a poněkud nestálou absorpcí. Po intramuskulárním podání je absorpce
fenytoinu pomalejší než po perorálním podání, vzhledem ke slabé rozpustnosti látky ve vodě a
možnosti precipitace v místě vpichu injekce.

Distribuce
Plazmatický poločas fenytoinu u člověka je průměrně 22 hodin s rozptylem 7 – 42 hodin. Zdánlivý
distribuční objem fenytoinu je 0,6 l/kg. Fenytoin se silně váže na plazmatické proteiny (z 90 %),
zejména na albumin. U pacientů, u nichž se schopnost vazby na bílkoviny liší od normálu, mohou být
hladiny volného fenytoinu změněny. Fenytoin je distribuován do mozkomíšního moku, slin, spermatu,
gastrointestinálních tekutin, žluči a mateřského mléka. Koncentrace fenytoinu v mozkomíšním moku,
mozku a slinách je obdobná jako hladina volného fenytoinu v plazmě. Fenytoin prochází placentou.

Biotransformace
K biotransformaci fenytoinu dochází oxidací v játrech. Hlavní metabolickou cestou je 4-hydroxylace,
která zodpovídá za 80% všech metabolitů. V metabolismu fenytoinu hraje hlavní roli CYP2C9 (90%
čisté vnitřní clearance), zatímco CYP2C19 se na tomto procesu podílí méně (10% čisté vnitřní
clearance). CYP2C19 se na metabolismu fenytoinu může více podílet při vyšších koncentracích
fenytoinu.
Protože cytochromové systémy zúčastněné na hydroxylaci fenytoinu v játrech jsou saturovatelné při
jeho vysokých koncentracích v séru, mohou další malé dávky fenytoinu zvýšit plazmatický poločas a
vést k velmi podstatnému vzestupu sérových hladin, pokud jsou na horní hranici terapeutického


rozmezí nebo nad ní. Bylo prokázáno, že inhibitory CYP2C9, jako je fenylbutazon a sulfafenazol,
snižují clearance fenytoinu. Bylo rovněž prokázáno, že ke snížení clearance dochází u pacientů,
kterým byly podány inhibitory CYP2C19 jako například tiklopidin.

Eliminace
Většina léčivé látky se vylučuje žlučí v podobě inaktivních metabolitů, které se poté reabsorbují ze
střeva a vylučují se do moči částečně glomerulární filtrací, avšak ve významnějším rozsahu tubulární
sekrecí. V podobě mateřské látky se vylučuje méně než 5% fenytoinu.

Pokud jsou pacienti převedeni z perorálního na intramuskulární podávání fenytoinu, může dojít
k velkému poklesu jejich sérových hladin. Pokles je způsoben pomalejší absorpcí v porovnání
s perorálním podáním vzhledem k slabé rozpustnosti ve vodě a možností jeho precipitace v místě
injekce. Přednost se dává intravenóznímu podávání, protože dochází k rychlému dosažení
terapeutických sérových hladin.

Farmakokinetické interakce
Souběžné podání tablet nelfinaviru (1,250 mg 2x denně) s tobolkami fenytoinu (300 mg 1x denně)
nezměnilo plazmatické koncentrace nelfinaviru. Souběžné podání nelfinaviru ale snížilo hodnoty AUC
celkového fenytoinu o 29 % a volného fenytoinu o 28 %.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin nebo jater: viz bod 4.4.

Starší pacienti: Se zvyšujícím se věkem dochází k mírnému snížení clearance fenytoinu (přibližně
20% snížení u pacientů ve věku nad 70 let ve srovnání s pacienty ve věku 20-30 let). Požadavky na
dávkování fenytoinu jsou vysoce variabilní a musí být individualizované (viz bod 4.2).


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

a) Akutní toxicita
Po perorálním podání je akutní toxicita fenytoinu relativně nízká, je vyšší po i.v. aplikaci a nejvyšší po
intraperitoneální aplikaci. U potkanů je hranice snášenlivosti po perorálním podání 2200 mg/kg
tělesné hmotnosti.

LD50 u králíků po i.v. aplikaci činí 125 mg/kg tělesné hmotnosti, LD50 u psů je 90 mg/kg tělesné
hmotnosti, u myší 146 mg/kg tělesné hmotnosti a u potkanů 162 mg/kg tělesné hmotnosti.
Viz též bod 4.9.

b) Chronická toxicita
Testy na chronickou toxicitu prokázaly, že perorální podávání dávky 110 mg/kg tělesné hmotnosti
denně psům bylo dobře snášeno po dobu 3-6 měsíců.
Viz též bod 4.8.

c) Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genetické toxicity prokázaly, že fenytoin nebyl mutagenní v bakteriálních či v savčích buňkách
in vitro. Je klastogenní in vitro, avšak nikoli in vivo. Kromě sérií negativních nálezů o mutagenitě
fenytoinu jsou také důkazy o navození chromozomálních mutací. U většiny provedených studií
nemohou být výsledky jednoznačně interpretovány.
Fenytoin je teratogenní u potkanů, myší a králíků při plazmatických koncentracích, které odpovídají
dávkám pro člověka.
Dvouleté studie kancerogenity u myší a potkanů ukázaly zvýšený počet hepatocelulárních adenomů u
myší, ale nikoliv u potkanů, při plazmatických koncentracích, které odpovídají dávkám pro člověka.
Tyto nádory u hlodavců mají nejasný klinický význam.


Při dlouhodobých studiích u myší byly pozorovány maligní i benigní proliferativní změny
lymfatického systému. Význam tohoto pozorování pro člověka však není jasný.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný, propylenglykol, ethanol 96% a voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Z důvodu možné precipitace se parenterální fenytoin nesmí přidávat ke glukóze nebo k roztokům
obsahujícím glukózu.

6.3 Doba použitelnosti

roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I, brombutylová pryžová zátka, hliníkový zaklapovací
uzávěr s polypropylenovým odtrhovacím víčkem, plastová vložka, krabička.
Velikost balení: 5 injekčních lahviček po 5 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jednorázové podání. Po otevření musí být veškerý nepoužitý léčivý přípravek zlikvidován
v souladu s místními požadavky.

Léčivé přípravky k parenterálnímu použití se musí před podáním vizuálně prohlédnout, zda neobsahují
částice a zda nedošlo ke změně zbarvení, a to kdykoliv to umožňuje roztok a obal.

Nenaředěnou formu přípravku i naředěný infuzní roztok je možné použít, pokud nejsou zamlžené nebo
neprecipitují.

Zředěný infuzní roztok (fenytoin a fyziologický roztok) se nesmí uchovávat v chladu. Pokud se
nezředěný parenterální fenytoin ponechá v chladu nebo zmrzne, může se vytvořit precipitát. K jeho
opětovnému rozpuštění by mělo dojít poté, co se přípravek ponechá při pokojové teplotě. V tomto
případě je přípravek opět vhodný k používání. Může se vytvořit žlutavé zbarvení, to však nemá žádný
účinek na sílu roztoku.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nizozemsko




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

21/239/75-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 11. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 10.