Combipress Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; blokátory receptorů pro
angiotensin II a blokátory kalciových kanálů ATC kód: C09DB
Přípravek Combipress kombinuje dvě antihypertenzní složky s mechanismy účinku, které se vzájemně
doplňují, určené ke kontrole krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: Irbesartan patří do třídy
léčiv antagonistů angiotensinu II a amlodipin do třídy blokátorů kalciových kanálů.

Irbesartan

Mechanismus účinku:

Irbesartan je účinný selektivní antagonista receptorů pro angiotensin II (druh AT1) účinný po
perorálním podání. Předpokládá se, že blokuje všechny účinky angiotensinu II zprostředkované
receptorem AT1, nezávisle na zdroji nebo způsobu syntézy angiotensinu II. Selektivní antagonismus
receptorů pro angiotensin II (AT1) vede ke zvýšení plazmatických hladin reninu a angiotensinu II a ke
snížení plazmatické koncentrace aldosteronu. Sérové hladiny draslíku nejsou samotným irbesartanem
v doporučených dávkách významně ovlivněny. Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzym, který
vytváří angiotensin II a také degraduje bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan ke své aktivitě
nevyžaduje metabolickou aktivaci.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Irbesartan snižuje krevní tlak s minimální změnou srdeční frekvence. Pokles krevního tlaku je závislý
na dávce při podávání jednou denně a u dávek přes 300 mg má tendenci k ustálenému stavu. Dávky
150–300 mg jednou denně snižují krevní tlak v supinační poloze nebo vsedě na konci dávkovacího
intervalu (tj. 24 hodin od posledního podání) v průměru o 8–13 / 5–8 mmHg (systolický/diastolický)
více než v případě placeba.

Maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo během 3–6 hodin po podání a účinek přetrvává po
dobu nejméně 24 hodin. 24 hodin po podání odpovídalo snížení krevního tlaku 60–70 % příslušné
maximální odpovědi diastolického a systolického krevního tlaku po podání doporučených dávek.
Dávka 150 mg jednou denně vedla k podobné odpovědi na konci dávkovacího intervalu a průměrné
odpovědi za 24 hodin, jako tomu bylo v případě podávání dvakrát denně se stejnou celkovou dávkou.
14

Hypotenzní účinek irbesartanu je patrný během 1–2 týdnů a maximální účinek se dostavuje do 4–
týdnů od zahájení terapie. Antihypertenzní účinky přetrvávají v průběhu dlouhodobé léčby. Po
skončení terapie se krevní tlak postupně vrací k původním hodnotám. Hypertenze po náhlém přerušení
léčby nebyla pozorována.

Hypotenzní účinky irbesartanu a thiazidových diuretik se sčítají. U pacientů, jejichž krevní tlak není
irbesartanem adekvátně kontrolován, vede přidání nízkých dávek hydrochlorothiazidu (12,5 mg)
k irbesartanu jednou denně k dalšímu snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu o 7–10 /
3–6 mmHg (systolický/diastolický) korigovanému vůči placebu.

Účinnost irbesartanu není ovlivněna věkem nebo pohlavím. Jako v případě jiných léčivých přípravků
ovlivňujících systém renin-angiotensin odpovídají černošští pacienti s hypertenzí na monoterapii
irbesartanem podstatně méně. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou
hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně), blíží se antihypertenzní odpověď černošských pacientů
odpovědi běžné u bělochů.

Léčba nemá klinicky významný účinek na sérové hladiny kyseliny močové nebo na vylučování
kyseliny močové do moči.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastnost,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Mechanismus účinku:

Amlodipin je inhibitor vstupu vápenatých iontů ze skupiny dihydropyridinů (pomalý blokátor kanálů
nebo antagonista vápenatých iontů) a inhibuje transmembránový vstup vápenatých iontů do buněk
srdeční a cévní hladké svaloviny.

15
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu spočívá v přímém relaxačním účinku na
hladkou svalovinu cév.

Klinická účinnost a bezpečnost:
U pacientů s hypertenzí vede podání jednou denně ke klinicky významnému snížení krevního tlaku
v supinační poloze i ve stoje v průběhu 24hodinového intervalu. Díky pomalému nástupu účinku není
podání amlodipinu spojeno s akutní hypotenzí.

Amlodipin není spojen s žádnými nežádoucími účinky na metabolismus nebo změnami plazmatických
hladin lipidů a je vhodný k použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Použití u pacientů s koronární nemocí (CAD)

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s koronární nemocí (CAD) byla
hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii u 1997 pacientů; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis
(CAMELOT). Z těchto pacientů bylo 663 léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 bylo léčeno 10–20 mg
enalaprilu a 655 pacientů bylo léčeno placebem vedle standardní léčby statiny, beta blokátory
diuretiky a aspirinem po dobu 2 let. Klíčové výsledky ohledně účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Výsledky značí, že léčba amlodipinem byla spojena s nižším počtem hospitalizací pro anginu
a revaskularizačních procedur u pacientů s CAD.

Tabulka 2. Incidence významných klinických výsledků ve studii CAMELOT
Četnosti kardiovaskulárních příhod
č. (%)
Amlodipin vs. placebo
Výsledky Amlodipin Placebo Enalapril Poměr rizik
(95 % Cl)
P hodnota
Primární koncový bod
Nežádoucí
kardiovaskulární příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54–0,88) 0,Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54–0,98) 0,Hospitalizace pro anginu 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41–0,82) 0,Nefatální MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37–1,46) 0,Mozková příhoda nebo
TIA
(0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19–1,32) 0,Úmrtí na kardiovaskulární
chorobu
(0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48–12,7) 0,Hospitalizace pro CHF 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14–2,47) 0,Srdeční zástava po
resuscitaci
4 (0,6) 1 (0,1) Nebylo stanoveno 0,Nově vzniklá periferní
cévní choroba
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50–13,4) 0,
Zkratky: CHF – kongestivní srdeční selhání; CI – interval spolehlivosti; MI – infarkt myokardu; TIA –
tranzitorní ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním

Hemodynamické studie a kontrolovaná klinická hodnocení se zátěží u pacientů se srdečním selháním
třídy NYHA II–IV ukázaly, že amlodipin nevedl ke klinickému zhoršení dle měření tolerance zátěže,
ejekční frakce levé komory a klinických příznaků.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE), která měla za cíl hodnotit pacienty ve třídě srdečního selhání
NYHA III–IV léčené digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory, prokázala, že amlodipin nevedl ke
zvýšení rizika mortality nebo kombinace mortality a morbidity na srdeční selhání.

16
V následné, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) amlodipinu u pacientů se
srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo objektivních nálezů
naznačujících skrytou ischemickou chorobu, kteří byli léčeni stabilními dávkami ACE inhibitorů,
digitalisem a diuretiky, neměl amlodipin žádný účinek na celkovou kardiovaskulární mortalitu. V této
stejné populaci byl amlodipin spojen se zvýšeným počtem hlášení edému plic.

Hodnocení léčby pro prevenci srdečního záchvatu (ALLHAT)

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality zvaná Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena s cílem porovnat
terapie novými léčivy: amlodipinem 2,5–10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilem 10–
40 mg/d (ACE inhibitor) jako terapie první linie s terapií thiazidovými diuretiky, chlortalidonem 12,5–
25 mg/d u lehké až středně těžké hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a sledováno
v průměru 4,9 roku. Pacienti měli nejméně jeden další rizikový faktor CHD včetně: předchozího
infarktu myokardu nebo mozkové příhody (> 6 měsíců před zařazením) nebo záznamů o jiných
aterosklerotických CVD (celkově 51,5 %), diabetu typu 2 (36,1 %), HDL cholesterolu < 35 mg/dl
(11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované pomocí elektrokardiogramu nebo echokardiografie
(20,9 %), aktivního kouření cigaret (21,9 %).

Primární cílový bod byl soubor fatální CHD a nefatálního infarktu myokardu. Nebyl pozorován
významný rozdíl v primárním cílovém bodě mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou
na chlortalidonu: RR 0,98 95 % CI (0,90–1,07) p = 0,65. U sekundárních cílových bodů byla
incidence srdečního selhání (složka souboru kombinovaného kardiovaskulárního cílového bodu)
významně vyšší ve skupině s amlodipinem ve srovnání se skupinou s chlortalidonem (10,2 % vs.
7,7 %, RR 1,38; 95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). Nebyl však pozorován významný rozdíl v celkové
mortalitě mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu. RR 0,96 95 % CI
[0,89–1,02] p = 0,20.