Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Combipress 150 mg/5 mg potahované tablety
Combipress 300 mg/5 mg potahované tablety
Combipress 150 mg/10 mg potahované tablety
Combipress 300 mg/10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Combipress 150 mg / 5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 150 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini
besilas).

Combipress 300 mg / 5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 300 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini
besilas).

Combipress 150 mg / 10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 150 mg a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini
besilas).

Combipress300 mg / 10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 300 mg a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini
besilas).

Pomocné látky se známým účinkem

Combipress 150 mg / 5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg laktózy (jako monohydrát) (viz bod 4.4).

Combipress 300 mg / 5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg laktózy (jako monohydrát) (viz bod 4.4).

Combipress 150 mg / 10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg laktózy (jako monohydrát) (viz bod 4.4).

Combipress 300 mg / 10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg laktózy (jako monohydrát) (viz bod 4.4).


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tablety Combipress 150 mg / 5 mg jsou modré bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolek
o rozměrech přibližně 16,1 x 6,1 mm, na jedné straně s vyraženým nápisem „EL 9“.
Tablety Combipress 300 mg / 5 mg jsou tmavě růžové obdélníkové bikonvexní potahované tablety
o rozměrech přibližně 19,1 x 7,6 mm, na jedné straně s vyraženým nápisem „EL 8“.

Tablety Combipress 150 mg / 10 mg jsou světle růžové obdélníkové bikonvexní potahované tablety
o rozměrech přibližně 15,6 x 8,1 mm.

Tablety Combipress 300 mg / 10 mg jsou modré obdélníkové bikonvexní potahované tablety
o rozměrech přibližně 19,1 x 7,6 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Náhrada léčby esenciální hypertenze u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak je adekvátně
kontrolován kombinací irbesartanu a amlodipinu užívaných ve dvou jednosložkových přípravcích.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Combipress je jedna tableta denně.

Před změnou na přípravek Combipress mají být pacienti kontrolováni stabilními dávkami jednotlivých
složek užívanými současně. Dávka přípravku Combipress se má odvíjet od dávek jednotlivých složek
kombinace užívaných v době změny.

Maximální doporučená dávka přípravku Combipress je 10 mg / 300 mg.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater

U pacientů s poškozenou renální funkcí není zapotřebí upravovat dávku irbesartanu.

Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm renálního poškození. Proto jsou
doporučeny normální dávky amlodipinu. Amlodipin nelze z těla odstranit dialýzou.

Porucha funkce jater

Dávku irbesartanu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí
upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater není k dispozici dostatek klinických zkušeností
s užíváním irbesartanu. Doporučení pro dávkování amlodipinu u pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater nebyla stanovena. Farmakokinetika amlodipinu u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nebyla zkoumána.

Starší pacienti

Combipress je stejně dobře tolerován v podobných dávkách u starších pacientů. U starších pacientů
jsou doporučeny normální dávkovací režimy, ale při zvyšování dávky je zapotřebí postupovat opatrně
(viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Combipress u dospívajících a dětí mladších 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Combipress je doporučeno zapíjet vodou.
Přípravek Combipress lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na irbesartan, amlodipin, deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Těžká hypotenze.
• Šok (včetně kardiogenního šoku).
• Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. stenóza aorty vysokého stupně).
• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
• Současné užívání přípravku Combipress s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství

Léčba antagonisty receptorů pro angiotensin II (AIIRA) nemá být v průběhu těhotenství zahajována.
Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nutné, pacientkám, které plánují otěhotnět, se
má léčba hypertenze změnit na alternativu se stanoveným bezpečnostním profilem pro použití
v těhotenství. Při zjištění těhotenství má být léčba AIIRA ihned ukončena, a pokud je to vhodné, má
být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku kvůli silné diuretické léčbě, dietnímu omezení soli, průjmu
nebo zvracení, se může objevit symptomatická hypotenze, především po první dávce. Takovéto stavy
mají být před podáním kombinace irbesartan/amlodipin upraveny.

Renovaskulární hypertenze:

Při léčbě pacientů s oboustrannou stenózou renální tepny nebo stenózou tepny jediné funkční ledviny
léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, existuje zvýšené riziko těžké
hypotenze a renální insuficience. Ačkoli toto nebylo u irbesartanu zaznamenáno, lze u antagonistů
receptorů pro angiotensin II očekávat podobný účinek, a proto přípravek COMBIPRESS má být u této
skupiny pacientů používán s opatrností.

Pacienti trpící hypertenzí s diabetem typu 2 a onemocněním ledvin:

V analýze provedené ve studii s pacienty s pokročilým onemocněním ledvin nebyly účinky irbesartanu
na renální a kardiovaskulární příhody mezi všemi podskupinami jednotné. Konkrétně byly pozorovány
méně příznivé účinky u žen a pacientů jiné než bílé rasy (viz bod 5.1).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Hyperkalemie

Jako u jiných léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, se při léčbě
irbesartanem může objevit hyperkalemie, především, pokud pacient trpí renálním poškozením,
manifestní proteinurií kvůli diabetické nefropatii a/nebo srdečním selháním. Při použití kombinace
irbesartan/amlodipin u rizikových pacientů je doporučeno důkladné monitorování sérových hladin
draslíku (viz bod 4.5).

Lithium

Kombinování lithia a kombinace irbesartanu/amlodipinu není doporučeno (viz bod 4.5).
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie:
Jako v případě jiných vazodilatancií je u pacientů trpících aortální nebo mitrální stenózou či
obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií doporučena zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus

Pacienti s primárním aldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenziva působící skrze
inhibici systému renin-angiotensin-aldosteron. Proto u nich není použití kombinace
irbesartanu/amlodipinu doporučeno.

Obecné:

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-
angiotensin-aldosteron (např. pacienti s těžkým kongestivním srdečním selháním nebo skrytým
onemocněním ledvin včetně stenózy renální tepny) byla léčba inhibitory angiotensin konvertujícího
enzymu nebo antagonisty receptorů pro angiotensin II, kteří ovlivňují tento systém, spojena s akutní
hypotenzí, azotemií, oligurií nebo zřídka akutním renálním selháním (viz bod 4.5). Jako v případě
jiných antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií
nebo ischemickou kardiovaskulární nemocí vést k infarktu myokardu nebo mozkové příhodě.

Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, irbesartan a jiní antagonisté
angiotensinu snižují krevní tlak zjevně méně účinně u černochů než u příslušníků jiných ras. Možnou
příčinou je vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u černošské populace trpící hypertenzí (viz
bod 5.1).

Hypertenzní krize

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.
Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni opatrně kvůli obsahu amlodipinu. V dlouhodobé
placebem kontrolované studii u pacientů s těžkým srdečním selháním (třída NYHA III a IV) byla ve
skupině léčené amlodipinem hlášena vyšší incidence edému plic než ve skupině s placebem. Blokátory
kalciových kanálů včetně amlodipinu mají být u pacientů s kongestivním srdečním selháním
používány opatrně, jelikož mohou zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je poločas amlodipinu delší a hodnoty AUC vyšší; doporučení pro
dávkování nebyla stanovena. Léčba amlodipinem proto má být zahájena na nižší hranici dávkového
rozmezí a je doporučena opatrnost jak při zahajování léčby, tak při zvyšování dávky. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater může být nutná pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování.
Renální poškození a transplantace ledviny
U takovýchto pacientů lze použít amlodipin v normálních dávkách. Změny plazmatických koncentrací
amlodipinu nekorelují se stupněm renálního poškození. Amlodipin nelze z těla odstranit dialýzou.

Pokud je u pacientů s poškozenou renální funkcí používán irbesartan, je doporučeno pravidelné
monitorování sérových hladin draslíku a kreatininu. Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním
irbesartanu pacientům krátce po transplantaci ledviny.

Starší pacienti

U starších pacientů je při zvyšování dávky zapotřebí postupovat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).
Pediatrická populace
Kombinace irbesartan/amlodipin nebyla u pediatrické populace zkoumána. Používání přípravku
Combipress u pacientů mladších 18 let není doporučeno.

Přípravek Combipress obsahuje laktózu

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Přípravek Combipress obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce spojené s kombinací

Nebyly provedeny žádné studie interakcí lék-lék mezi kombinací irbesartan/amlodipin a jinými
léčivými přípravky.

Co je zapotřebí zohlednit při současném užívání

Jiná antihypertenziva

Běžně používaná antihypertenziva (např. alfa blokátory, diuretika) a jiné léčivé přípravky, které
mohou jako nežádoucí účinek způsobit hypotenzi (např. tricyklická antidepresiva, alfa blokátory pro
léčbu benigní hyperplazie prostaty), mohou zvýšit antihypertenzní účinek této kombinace.

Interakce spojené s irbesartanem

Diuretika a jiná antihypertenziva:

Jiná antihypertenziva mohou zvýšit hypotenzní účinek irbesartanu, irbesartan byl však s jinými
antihypertenzivy, jako např. beta blokátory, dlouho působícími blokátory kalciových kanálů
a thiazidovými diuretiky, bez potíží společně podáván. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik
může vést k depleci objemu a riziku hypotenze při zahájení léčby irbesartanem (viz bod 4.4).
Přípravky obsahující aliskiren a ACE inhibitory:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Doplňky draslíku a diuretika šetřící draslík:

Na základě zkušeností s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotensin, může
současné užívání diuretik šetřících draslík, doplňků draslíku, náhražek soli s obsahem draslíku nebo
jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit sérové hladiny draslíku (např. heparinu), vést ke
zvýšení sérových hladin draslíku, a proto není doporučeno (viz bod 4.4).

Lithium:

Při společném podávání lithia s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu byla hlášena reverzibilní
zvýšení sérových koncentrací lithia a toxicity. U irbesartanu byly podobné účinky prozatím hlášeny
jen velmi zřídka. Tato kombinace proto není doporučena (viz bod 4.4). Pokud je kombinace nutná, je
doporučeno pečlivé monitorování sérových hladin lithia.

Nesteroidní protizánětlivá léčiva:

Při současném podání antagonistů angiotensinu II s nesteroidními protizánětlivými léčivy (tj.
selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID)
může dojít k posílení antihypertenzního účinku.

Jako v případě ACE inhibitorů může současné užívání antagonistů angiotensinu II a NSAID vést
k vyššímu riziku zhoršení renální funkce včetně možného akutního renálního selhání a ke zvýšení
sérových hladin draslíku, především u pacientů, kteří již mají sníženou renální funkci. Tato kombinace
tedy má být podávána s opatrností, především u osob starších pacientů. Pacienti mají být dostatečně
hydratováni a má být zváženo monitorování renální funkce po zahájení této současné léčby a poté dále
pravidelně.

Substráty a induktory enzymu CYP2C9:

Hydrochlorothiazid v klinických studiích neovlivňoval farmakokinetiku irbesartanu. Irbesartan je
metabolizován především enzymem CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Při společném
podávání irbesartanu s warfarinem, přípravkem metabolizovaným enzymem CYP2C9, nebyly
pozorovány žádné významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce. Účinky induktorů
enzymu CYP2C9, jako je např. rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly hodnoceny.

Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu ovlivněna.
Interakce spojené s amlodipinem
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory enzymu CYP3A
Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (inhibitory
proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici pacienta amlodipinu. Klinické projevy těchto
farmakokinetických změn mohou být více vyjádřené u starších pacientů. Může být vyžadováno
klinické monitorování a úpravy dávky.
Induktory enzymu CYP3A
Při současném podávání známých induktorů enzymu CYP3A4 se plazmatická koncentrace amlodipinu
může měnit. Proto při takovéto společné medikaci a po ní má být monitorován krevní tlak a zváženy
další regulace, především v případě silných induktorů enzymu CYP3A4 (např. rifampicinu, třezalky
tečkované).

Podávání amlodipinu společně s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem není doporučeno, jelikož
by tím u některých pacientů mohla být zvýšena biologická dostupnost, což by vedlo ke zvýšení
hypotenzních účinků.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byly pozorovány letální komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti
s hyperkalemií po podání verapamilu a intravenózní infuze dantrolenu. Kvůli riziku hyperkalemie není
u pacientů náchylných k maligní hypertermii nebo v rámci léčby maligní hypertermie doporučeno
současně podávat blokátory kalciových kanálů, jako je amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Jiná antihypertenziva

Hypotenzní účinky amlodipinu se sčítají s hypotenzními účinky jiných antihypertenziv.

Takrolimus

Existuje riziko zvýšených krevních hladin takrolimu po společném podání s amlodipinem.
Farmakokinetický mechanismus této interakce ale není zcela znám. Aby se předešlo toxicitě
takrolimu, vyžaduje podávání amlodipinu pacientovi léčenému takrolimem monitorování krevních
hladin takrolimu a v případě potřeby úpravu dávky takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)

Inhibitory mTOR jako sirolimus, temsirolimus a evarolimus jsou substráty enzymu CYP3A4.
Amlodipin je slabý inhibitor enzymu CYP3A4. Při současném užívání inhibitorů mTOR může
amlodipin zvýšit expozici pacienta inhibitorům mTOR.

Cyklosporin

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí cyklosporinu a amlodipinu u zdravých
dobrovolníků ani u jiných populací kromě pacientů po transplantaci ledviny, kde bylo pozorováno
variabilní zvýšení koncentrací cyklosporinu na konci dávkovacího intervalu (průměrně 0–40 %).
U pacientů po transplantaci ledviny léčených amlodipinem má být zváženo monitorování hladin
cyklosporinu a v případě nutnosti mají být sníženy dávky cyklosporinu.

Simvastatin

Současné podávání více 10mg dávek amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice
pacienta simvastatinu ve srovnání se samostatným podáváním simvastatinu. U pacientů léčených
amlodipinem je doporučeno omezit dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Amlodipin v klinických studiích interakcí neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kombinace irbesartan/amlodipin

Nejsou k dispozici zkušenosti s používáním kombinace irbesartan/amlodipin u těhotných žen. Na
základě dostupných údajů o jednotlivých složkách není používání přípravku Combipress doporučeno
v prvním trimestru těhotenství a je kontraindikováno v druhém a třetím trimestru těhotenství (viz
body 4.3 a 4.4).

Irbesartan


Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům v prvním trimestru
těhotenství nejsou jednoznačné; nelze však vyloučit malé zvýšení tohoto rizika. Protože nejsou
k dispozici epidemiologické údaje ohledně rizika spojeného s antagonisty receptorů pro angiotensin II
(AIIRA), mohou existovat podobná rizika i u této skupiny léčiv. Pokud není pokračování v léčbě
AIIRA považováno za nutné, pacientkám, které plánují otěhotnět, se má léčba hypertenze změnit na
alternativu se stanoveným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství. Při zjištění těhotenství
má být léčba AIIRA ihned ukončena, a pokud je to vhodné, má být zahájena alternativní terapie.

Je známo, že expozice AIIRA v druhém a třetím trimestru těhotenství indukuje lidskou fetotoxicitu
(snížená renální funkce, oligohydramnion, porucha osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, je doporučeno ultrazvukové
vyšetření renální funkce.

U dětí matek, které užívaly AIIRA, mají být důkladně sledovány příznaky hypotenze (viz body 4.a 4.4).

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u lidí nebyla stanovena. Ve studiích na zvířatech byla ve
vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Použití v těhotenství je doporučeno
pouze v případě, že není k dispozici bezpečnější alternativa a pokud samotná nemoc představuje pro
matku a plod větší riziko.

Kojení

Kombinace irbesartan/amlodipin

Nejsou k dispozici zkušenosti s používáním kombinace irbesartan/amlodipin během kojení. Na
základě dostupných údajů o jednotlivých složkách není užívání přípravku Combipress během kojení
doporučeno.

Irbesartan

Jelikož nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání irbesartanu během kojení, není přípravek
Combipress doporučen a je vhodnější alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem
během kojení, především v případě kojení novorozenců nebo nedonošených novorozenců. Není
známo, jestli se irbesartan nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
Užívání antagonistů receptorů pro angiotensin II (AIIRA) není v prvním trimestru těhotenství
doporučeno (viz bod 4.4). Užívání AIIRA je v druhém a třetím trimestru těhotenství kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4).
farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanů prokázaly vylučování irbesartanu nebo jeho
metabolitů do mateřského mléka (pro podrobnosti viz bod 5.3).

Amlodipin

Amlodipin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Podíl dávky matky, který obdrží dítě, byl
odhadnut s mezikvartilovým rozpětím 3–7 % a maximem 15 %. Účinek amlodipinu na děti není znám.
Rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit terapii amlodipinem je nutno na základě přínosu kojení
pro dítě a přínosu terapie amlodipinem pro matku.

Fertilita

Kombinace irbesartan/amlodipin

Nejsou k dispozici klinické studie fertility s kombinací irbesartan/amlodipin.

Irbesartan

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů ani jejich potomstva až do dávek, které
indukovaly první projevy toxicity u rodičů (viz bod 5.3).

Amlodipin

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické
změny hlaviček spermatozoí. Klinické údaje ohledně možných účinků amlodipinu na fertilitu nejsou
dostatečné. V jedné studii na potkanech byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Combipress může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Na základě farmakodynamických vlastností irbesartanu je nepravděpodobné, že by ovlivňoval
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pro řízení nebo obsluhu strojů je důležité, že se během léčby
irbesartanem může objevit závrať nebo vyčerpanost.

Amlodipin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti
užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, jejich schopnost reagovat může
být omezena. Opatrnost je doporučena především na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky seřazené podle třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA
a frekvence [Velmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; vzácné:
≥ 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit)] byly
hlášeny v klinických hodnoceních, laboratorních nálezech a údajích po uvedení přípravku na trh
u jednotlivých složek a kombinace amlodipin/irbesartan.

Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Nežádoucí účinky Irbesartan Amlodipin
Poruchy krve a lymfatického
systému
Leukocytopenie -- Velmi vzácné
Trombocytopenie Není známo Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému Alergické reakce -- Velmi vzácné
Hypersenzitivní reakce jako např.
angioedém, vyrážka, kopřivka,
anafylaktická reakce,
anafylaktický šok
Není známo --
10
Poruchy metabolismus
a výživy
Hyperglykemie -- Velmi vzácné
Hyperkalemie Není známo --
Psychiatrické poruchy Deprese -- Méně časté
Změny nálady (včetně úzkosti) -- Méně časté
Insomnie -- Méně časté
Zmatenost -- Vzácné
Poruchy nervového systému Somnolence -- Časté
Závrať Časté Časté
Bolest hlavy (především na
začátku léčby)
Není známo Časté
Tremor -- Méně časté
Dysgeuzie -- Méně časté
Synkopa -- Méně časté
Hypestezie -- Méně časté
Parestezie -- Méně časté
Hypertonie -- Velmi vzácné
Periferní neuropatie -- Velmi vzácné
Ortostatická závrať Časté** --
Vertigo Není známo --
Poruchy oka Porucha zraku (včetně diplopie) -- Časté
Poruchy ucha a labyrintu Tinitus Není známo Méně časté
Srdeční poruchy Palpitace -- Časté
Arytmie (včetně bradykardie,
komorové tachykardie a fibrilace
síní)
Infarkt myokardu -- Velmi vzácné
Cévní poruchy Zrudnutí Méně časté Časté
Hypotenze -- Méně časté
Ortostatická hypotenze Časté** --
Vaskulitida -- Velmi vzácné
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Dyspnoe -- Časté
Kašel Méně časté Méně časté
Rinitida -- Méně časté
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha -- Časté
Nauzea Časté Časté
Zvracení Časté Méně časté
Dyspepsie Méně časté Časté
Změna způsobu vyprazdňování
stolice (včetně průjmu a zácpy)
Pálení žáhy Méně časté --
Sucho v ústech -- Méně časté
Pankreatitida -- Velmi vzácné
Gastritida -- Velmi vzácné
Hyperplazie dásně -- Velmi vzácné
Dysgeuzie Není známo --
Poruchy jater a žlučových
cest
Ikterus Méně časté Velmi vzácné
Hepatitida Není známo Velmi vzácné
Zvýšené jaterní enzymy -- Velmi vzácné*
Abnormální jaterní funkce Není známo --
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Alopecie -- Méně časté
Purpura -- Méně časté
Kožní diskolorace -- Méně časté
Hyperhidróza -- Méně časté
11
Pruritus -- Méně časté
Vyrážka -- Méně časté
Exantém -- Méně časté
Kopřivka -- Méně časté
Angioedém -- Velmi vzácné
Erythema multiforme -- Velmi vzácné
Exfoliativní dermatitida -- Velmi vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom -- Velmi vzácné
Quinckeho edém -- Velmi vzácné
Fotosenzitivita -- Velmi vzácné
Leukocytoklastická vaskulitida Není známo --
Toxická epidermální nekrolýza -- Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Muskuloskeletální bolest Časté** --
Otok kotníku -- Časté
Křeče svalu Není známo Časté
Artralgie Není známo Méně časté
Myalgie Není známo*** Méně časté
Bolest zad -- Méně časté
Poruchy ledvin a močových
cest
Porucha močení -- Méně časté
Nykturie -- Méně časté
Zvýšená frekvence močení -- Méně časté
Poškozená renální funkce včetně
případů renálního selhání
u rizikových pacientů (viz
bod 4.4)
Není známo --
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Impotence -- Méně časté
Gynekomastie -- Méně časté
Sexuální dysfunkce Méně časté --
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Edém -- Velmi časté
Únava Časté Časté
Astenie -- Časté
Bolest na hrudi Méně časté Méně časté
Bolest -- Méně časté
Malátnost -- Méně časté
Vyšetření Hyperkalemie Velmi časté1,** --
Zvýšená hladina kreatinkinázy
v plazmě
Časté2 --
Snížená hladina hemoglobinu Časté3,** --
Zvýšená tělesná hmotnost -- Méně časté
Snížená tělesná hmotnost -- Méně časté

Další nežádoucí účinky týkající se amlodipinu

Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu.

*Většina společně s cholestázou.

Další informace ohledně nežádoucích účinků irbesartanu

V placebem kontrolovaných hodnoceních u pacientů s hypertenzí se celková incidence nežádoucích
příhod nelišila mezi skupinami s irbesartanem (56,2 %) a placebem (56,5 %). Přerušení léčby
z důvodu jakékoli klinické nebo laboratorní nežádoucí příhodě byla méně častá u pacientů léčených
irbesartanem (3,3 %) než u pacientů s placebem (4,5 %). Incidence nežádoucích příhod nesouvisela
s dávkou (v doporučeném rozsahu dávek), pohlavím, věkem, rasou nebo délkou trvání léčby.
12
U diabetických pacientů s hypertenzí a mikroalbuminurií a normální renální funkcí byla hlášena
ortostatická závrať a ortostatická hypotenze u 0,5 % pacientů (tj. méně časté), což ale převyšuje
hodnotu u placeba.

**Tabulka výše uvádí nežádoucí účinky léčiva, které byly hlášeny v placebem kontrolovaných
hodnoceních, v nichž dostávalo irbesartan 1 965 pacientů s hypertenzí. Položky označené hvězdičkou
(**) označují nežádoucí účinky, které byly hlášeny také u > 2 % diabetických pacientů s hypertenzí
a chronickou renální nedostatečností s manifestní proteinurií, a to ve větším počtu než u placeba.

***V některých případech byly spojeny se zvýšenými plazmatickými hladinami kreatinkinázy.

1Hyperkalemie se objevila častěji u diabetických pacientů léčených irbesartanem než u pacientů
s placebem. U diabetických pacientů s hypertenzí a mikroalbuminurií a normální renální funkcí se
hyperkalemie (> 5,5 mEp/l) objevila u 29,4 % pacientů ve skupině s 300 mg irbesartanu a u 22 %
pacientů ve skupině s placebem. U diabetických pacientů s hypertenzí s chronickou renální
nedostatečností a manifestní proteinurií se hyperkalemie (> 5,5 mEp/l) objevila u 46,3 % pacientů ve
skupině s irbesartanem a u 26,3 % pacientů ve skupině s placebem.

2U subjektů léčených irbesartanem byla často (1,7 %) pozorována významná zvýšení hladiny
kreatinkinázy v plazmě. Žádná z těchto zvýšení nebyla spojena s klinicky rozpoznatelnými
muskuloskeletálními příhodami.

3U 1,7 % pacientů s hypertenzí a pokročilou diabetickou nefropatií léčených irbesartanem bylo
pozorováno snížení hemoglobinu, které nebylo klinicky významné.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nazadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Kombinace irbesartan/amlodipin

O léčbě předávkování kombinací irbesartan/amlodipin nejsou k dispozici žádné konkrétní informace.
U lidí jsou jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním kombinací irbesartan/amlodipin.
Irbesartan

Expozice dospělých pacientů dávce až 900 mg/den po dobu 8 týdnů nevedla k toxicitě. Očekává se, že
nejpravděpodobnější projevy předávkování jsou hypotenze a tachykardie, může se objevit
i bradykardie.

Takový pacient má být důkladně monitorován a má mu být nasazena symptomatická a podpůrná
léčba. Navrhovaná opatření zahrnují indukci zvracení a/nebo žaludeční laváž. Při léčbě předávkování
může být užitečné aktivní uhlí. Irbesartan nelze z těla odstranit hemodialýzou.

Amlodipin
Dostupné údaje pro amlodipin naznačují, že těžké předávkování může vést k nadměrné periferní
vazodilatacia reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prodloužená systémová
hypotenze
vedoucí až k šoku s fatálními důsledky.
13


Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Klinicky významná hypotenze způsobená předávkováním amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární
podporu včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, zvýšení polohy končetin a sledování
objemu cirkulujících tekutin a výdeje moči.

Vazokonstrikční přípravek může pomoci obnovit cévní tonus a krevní tlak, pokud není jeho použití
kontraindikováno. Intravenózní podání glukonanu vápenatého může pomoci zvrátit účinky blokády
kalciových kanálů.

V některých případech může být užitečná žaludeční laváž. U zdravých dobrovolníků vedlo podání
aktivního uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu ke snížení rychlosti absorpce amlodipinu.

Jelikož se amlodipin silně váže na proteiny, nemá dialýza pravděpodobně žádný přínos.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; blokátory receptorů pro
angiotensin II a blokátory kalciových kanálů ATC kód: C09DB
Přípravek Combipress kombinuje dvě antihypertenzní složky s mechanismy účinku, které se vzájemně
doplňují, určené ke kontrole krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: Irbesartan patří do třídy
léčiv antagonistů angiotensinu II a amlodipin do třídy blokátorů kalciových kanálů.

Irbesartan

Mechanismus účinku:

Irbesartan je účinný selektivní antagonista receptorů pro angiotensin II (druh AT1) účinný po
perorálním podání. Předpokládá se, že blokuje všechny účinky angiotensinu II zprostředkované
receptorem AT1, nezávisle na zdroji nebo způsobu syntézy angiotensinu II. Selektivní antagonismus
receptorů pro angiotensin II (AT1) vede ke zvýšení plazmatických hladin reninu a angiotensinu II a ke
snížení plazmatické koncentrace aldosteronu. Sérové hladiny draslíku nejsou samotným irbesartanem
v doporučených dávkách významně ovlivněny. Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzym, který
vytváří angiotensin II a také degraduje bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan ke své aktivitě
nevyžaduje metabolickou aktivaci.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Irbesartan snižuje krevní tlak s minimální změnou srdeční frekvence. Pokles krevního tlaku je závislý
na dávce při podávání jednou denně a u dávek přes 300 mg má tendenci k ustálenému stavu. Dávky
150–300 mg jednou denně snižují krevní tlak v supinační poloze nebo vsedě na konci dávkovacího
intervalu (tj. 24 hodin od posledního podání) v průměru o 8–13 / 5–8 mmHg (systolický/diastolický)
více než v případě placeba.

Maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo během 3–6 hodin po podání a účinek přetrvává po
dobu nejméně 24 hodin. 24 hodin po podání odpovídalo snížení krevního tlaku 60–70 % příslušné
maximální odpovědi diastolického a systolického krevního tlaku po podání doporučených dávek.
Dávka 150 mg jednou denně vedla k podobné odpovědi na konci dávkovacího intervalu a průměrné
odpovědi za 24 hodin, jako tomu bylo v případě podávání dvakrát denně se stejnou celkovou dávkou.
14

Hypotenzní účinek irbesartanu je patrný během 1–2 týdnů a maximální účinek se dostavuje do 4–
týdnů od zahájení terapie. Antihypertenzní účinky přetrvávají v průběhu dlouhodobé léčby. Po
skončení terapie se krevní tlak postupně vrací k původním hodnotám. Hypertenze po náhlém přerušení
léčby nebyla pozorována.

Hypotenzní účinky irbesartanu a thiazidových diuretik se sčítají. U pacientů, jejichž krevní tlak není
irbesartanem adekvátně kontrolován, vede přidání nízkých dávek hydrochlorothiazidu (12,5 mg)
k irbesartanu jednou denně k dalšímu snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu o 7–10 /
3–6 mmHg (systolický/diastolický) korigovanému vůči placebu.

Účinnost irbesartanu není ovlivněna věkem nebo pohlavím. Jako v případě jiných léčivých přípravků
ovlivňujících systém renin-angiotensin odpovídají černošští pacienti s hypertenzí na monoterapii
irbesartanem podstatně méně. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou
hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně), blíží se antihypertenzní odpověď černošských pacientů
odpovědi běžné u bělochů.

Léčba nemá klinicky významný účinek na sérové hladiny kyseliny močové nebo na vylučování
kyseliny močové do moči.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastnost,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Mechanismus účinku:

Amlodipin je inhibitor vstupu vápenatých iontů ze skupiny dihydropyridinů (pomalý blokátor kanálů
nebo antagonista vápenatých iontů) a inhibuje transmembránový vstup vápenatých iontů do buněk
srdeční a cévní hladké svaloviny.

15
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu spočívá v přímém relaxačním účinku na
hladkou svalovinu cév.

Klinická účinnost a bezpečnost:
U pacientů s hypertenzí vede podání jednou denně ke klinicky významnému snížení krevního tlaku
v supinační poloze i ve stoje v průběhu 24hodinového intervalu. Díky pomalému nástupu účinku není
podání amlodipinu spojeno s akutní hypotenzí.

Amlodipin není spojen s žádnými nežádoucími účinky na metabolismus nebo změnami plazmatických
hladin lipidů a je vhodný k použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Použití u pacientů s koronární nemocí (CAD)

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s koronární nemocí (CAD) byla
hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii u 1997 pacientů; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis
(CAMELOT). Z těchto pacientů bylo 663 léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 bylo léčeno 10–20 mg
enalaprilu a 655 pacientů bylo léčeno placebem vedle standardní léčby statiny, beta blokátory
diuretiky a aspirinem po dobu 2 let. Klíčové výsledky ohledně účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Výsledky značí, že léčba amlodipinem byla spojena s nižším počtem hospitalizací pro anginu
a revaskularizačních procedur u pacientů s CAD.

Tabulka 2. Incidence významných klinických výsledků ve studii CAMELOT
Četnosti kardiovaskulárních příhod
č. (%)
Amlodipin vs. placebo
Výsledky Amlodipin Placebo Enalapril Poměr rizik
(95 % Cl)
P hodnota
Primární koncový bod
Nežádoucí
kardiovaskulární příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54–0,88) 0,Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54–0,98) 0,Hospitalizace pro anginu 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41–0,82) 0,Nefatální MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37–1,46) 0,Mozková příhoda nebo
TIA
(0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19–1,32) 0,Úmrtí na kardiovaskulární
chorobu
(0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48–12,7) 0,Hospitalizace pro CHF 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14–2,47) 0,Srdeční zástava po
resuscitaci
4 (0,6) 1 (0,1) Nebylo stanoveno 0,Nově vzniklá periferní
cévní choroba
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50–13,4) 0,
Zkratky: CHF – kongestivní srdeční selhání; CI – interval spolehlivosti; MI – infarkt myokardu; TIA –
tranzitorní ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním

Hemodynamické studie a kontrolovaná klinická hodnocení se zátěží u pacientů se srdečním selháním
třídy NYHA II–IV ukázaly, že amlodipin nevedl ke klinickému zhoršení dle měření tolerance zátěže,
ejekční frakce levé komory a klinických příznaků.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE), která měla za cíl hodnotit pacienty ve třídě srdečního selhání
NYHA III–IV léčené digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory, prokázala, že amlodipin nevedl ke
zvýšení rizika mortality nebo kombinace mortality a morbidity na srdeční selhání.

16
V následné, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) amlodipinu u pacientů se
srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo objektivních nálezů
naznačujících skrytou ischemickou chorobu, kteří byli léčeni stabilními dávkami ACE inhibitorů,
digitalisem a diuretiky, neměl amlodipin žádný účinek na celkovou kardiovaskulární mortalitu. V této
stejné populaci byl amlodipin spojen se zvýšeným počtem hlášení edému plic.

Hodnocení léčby pro prevenci srdečního záchvatu (ALLHAT)

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality zvaná Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena s cílem porovnat
terapie novými léčivy: amlodipinem 2,5–10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilem 10–
40 mg/d (ACE inhibitor) jako terapie první linie s terapií thiazidovými diuretiky, chlortalidonem 12,5–
25 mg/d u lehké až středně těžké hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a sledováno
v průměru 4,9 roku. Pacienti měli nejméně jeden další rizikový faktor CHD včetně: předchozího
infarktu myokardu nebo mozkové příhody (> 6 měsíců před zařazením) nebo záznamů o jiných
aterosklerotických CVD (celkově 51,5 %), diabetu typu 2 (36,1 %), HDL cholesterolu < 35 mg/dl
(11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované pomocí elektrokardiogramu nebo echokardiografie
(20,9 %), aktivního kouření cigaret (21,9 %).

Primární cílový bod byl soubor fatální CHD a nefatálního infarktu myokardu. Nebyl pozorován
významný rozdíl v primárním cílovém bodě mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou
na chlortalidonu: RR 0,98 95 % CI (0,90–1,07) p = 0,65. U sekundárních cílových bodů byla
incidence srdečního selhání (složka souboru kombinovaného kardiovaskulárního cílového bodu)
významně vyšší ve skupině s amlodipinem ve srovnání se skupinou s chlortalidonem (10,2 % vs.
7,7 %, RR 1,38; 95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). Nebyl však pozorován významný rozdíl v celkové
mortalitě mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu. RR 0,96 95 % CI
[0,89–1,02] p = 0,20.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinace irbesartan/amlodipin

Rychlost a rozsah absorpce irbesartanu a amlodipinu z přípravku Combipress jsou stejné jako při
jejich podávání v individuálních lékových formách.

Irbesartan

Absorpce

Po perorálním podání je irbesartan dobře absorbován, studie absolutní biologické dostupnosti zjistily
hodnoty přibližně 60–80 %. Současný příjem potravy biologickou dostupnost irbesartanu významně
neovlivňuje.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 96 %, se zanedbatelnou vazbou na buněčné komponenty
krve. Distribuční objem je 53–93 litrů.

Biotransformace

Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu je 80–85 % radioaktivity cirkulující plazmy
připisováno nezměněnému irbesartanu. Irbesartan je metabolizován játry konjugací s kyselinou
glukuronovou a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid (přibližně 6 %). Studie
in vitro značí, že irbesartan je primárně oxidován enzymem cytochrom P450 CYP2C9; izoenzym
CYP3A4 má zanedbatelný vliv.

17
Linearita/nelinearita
Irbesartan vykazuje lineární farmakokinetiku úměrnou dávce v rozsahu dávek 10 až 600 mg. Při
perorálních dávkách vyšších než 600 mg (dvojnásobek maximální doporučené dávky) bylo
pozorováno menší zvýšení absorpce, než by bylo úměrné dávce. Mechanismus tohoto není znám.
Maximálních plazmatických koncentrací je docíleno 1,5–2 hodiny po perorálním podání. Celotělová
a renální clearance je 157–176, respektive 3–3,5 ml/min. Konečný poločas eliminace irbesartanu je
11–15 hodin. Ustálených plazmatických koncentrací je dosaženo během 3 dnů od začátku podávání
v režimu jedné dávky denně. Po opakovaném podávání jednou denně byla pozorována omezená
akumulace irbesartanu (< 20 %) v plazmě. Ve studii byly pozorovány poněkud vyšší plazmatické
koncentrace irbesartanu u žen s hypertenzí. Nicméně nebyl pozorován rozdíl v poločasu a akumulaci
irbesartanu. Není nutná žádná úprava dávek u žen. Hodnoty AUC a Cmax irbesartanu byly rovněž
poněkud vyšší u starších subjektů (≥ 65 let) než u mladších (18–40 let). Nicméně konečný poločas
nebyl významně změněný. Není nutná žádná úprava dávek u starších osob.

Eliminace

Irbesartan a jeho metabolity jsou eliminovány žlučovou i renální cestou. Po perorálním nebo
intravenózním podání 14C irbesartanu je přibližně 20 % radioaktivity zaznamenáno v moči a zbytek ve
stolici. Méně než 2 % dávky jsou vyloučena močí jako nezměněný irbesartan.

Renální poškození

U pacientů s renálním poškozením nebo pacientů podstupujících hemodialýzu nejsou
farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze z těla odstranit
hemodialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu
významně změněny.

Studie u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly provedeny.

Amlodipin

Absorpce

Po perorálním samostatném podání terapeutických dávek amlodipinu je dosaženo maximálních
plazmatických koncentrací amlodipinu za 6–12 hodin. Absolutní biologická dostupnost byla
vypočítána mezi 64 % a 80 %.

Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.
Distribuce
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie amlodipinu in vitro ukázaly, že přibližně 97,5 % léčiva
je vázáno na plazmatické proteiny.
Biotransformace/eliminace
Konečný poločas eliminace v plazmě je přibližně 35–50 hodin a je v souladu s podáváním jednou
denně. Amlodipin je silně metabolizován játry na neaktivní metabolity, přičemž 10 % původní látky
a 60 % metabolitů je vylučováno do moči.

Porucha funkce jater
18
Jsou k dispozici jen velmi omezené údaje ohledně podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce
jater. Pacienti s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance amlodipinu, což vede k delšímu poločasu
a zvýšení hodnoty AUC přibližně o 40–60 %.

Starší populace

Čas nutný k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je podobný u starších
a mladších subjektů. Clearance amlodipinu má tendenci se u starších osob, což vede ke zvýšení
hodnoty AUC a eliminačního poločasu. Zvýšení hodnoty AUC a eliminačního poločasu u pacientů
s kongestivním srdečním selháním odpovídala očekávání u příslušné zkoumané věkové skupiny
pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/amlodipin

V různých preklinických studiích bezpečnosti provedených u několika druhů zvířat s irbesartanem
a amlodipinem nebyla zjištěna systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů, která by nepříznivě
ovlivnila vývoj kombinace irbesartan/amlodipin pro klinické použití u lidí.

Irbesartan

Při klinicky relevantních dávkách nebyla zjištěna abnormální systémová toxicita ani toxicita cílových
orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti způsobily vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/den
u potkanů a ≥ 100 mg/kg/den u makaků) snížení parametrů červených krvinek (počet erytrocytů,
hemoglobin, hematokrit).

Při velmi vysokých dávkách (≥ 500 mg/kg/den) byly irbesartanem u potkanů a makaků indukovány
degenerativní změny ledvin (jako např. intersticiální nefritida, tubulární distenze, bazofilní tubuly,
zvýšené plazmatické koncentrace močoviny a kreatininu) a jsou považovány za důsledek
hypotenzních účinků léčivého přípravku, které snižují renální perfuzi. Irbesartan navíc indukoval
hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů při dávce ≥ 90 mg/kg/den, u makaků při
dávce ≥ 10 mg/kg/den). U všech těchto změn se předpokládá, že byly způsobeny farmakologickým
působením irbesartanu. Při terapeutických dávkách irbesartanu u lidí se hyperplazie/hypertrofie
renálních juxtaglomerulárních buněk nezdá být relevantní.

Nebyly zjištěny žádné důkazy mutagenity, klastogenity ani karcinogenity.

Fertilita a reprodukční schopnosti nebyly ve studiích na samcích a samicích potkanů ovlivněny ani po
perorálních dávkách, které způsobily toxicitu u rodičů (od 50 do 650 mg/kg/den) včetně mortality
u nejvyšší dávky. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek,
implantovaných embryí nebo živých plodů. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj nebo reprodukci
potomků. Studie na zvířatech ukazují, že radioaktivně značený irbesartan je detekovatelný v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan se vylučuje do mléka laktujících potkanů.

Studie irbesartanu na zvířatech ukázaly u plodů potkanů přechodné toxické účinky (zvýšenou kavitaci
ledvinné pánvičky, hydroureter nebo podkožní edém), které se upravily po narození. U králíků byly
zaznamenány potraty nebo časné resorpce plodu při dávkách, které způsobovaly významnou toxicitu
u matek včetně mortality. U potkanů ani králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění data porodu, prodloužení porodu a snížené
přežití mláďat při dávkách přibližně 50krát vyšších, než jsou maximální doporučené dávky u lidí po
přepočtu mg/kg.
19
Poškození fertility

U potkanů léčených amlodipinem (u samců po dobu 64 dnů a u samic po dobu 14 dnů před pářením)
v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u lidí 10 mg po přepočtu
mg/m2) nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.

V jiné studii na potkanech, kde byli samci léčeni amlodipin besilátem po dobu 30 dnů v dávce
srovnatelné s lidskou na základě přepočtu mg/kg, byly zjištěny snížené plazmatické hladiny folikuly
stimulujícího hormonu a testosteronu a stejně tak pokles hustoty spermií a počtu dospělých spermatid
a Sertolliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze

U potkanů a myší léčených po dobu dvou let amlodipinem v dietě v koncentracích vypočítaných tak,
aby odpovídaly denním dávkám 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyly zjištěny žádné důkazy
karcinogenity. Nejvyšší dávka (u myší blízko maximální doporučené klinické dávce 10 mg na základě
přepočtu mg/m2 a u potkanů její dvojnásobek*) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne
u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné účinky spojené s léčivem na úrovni genů nebo chromozomů.

*Na základě hmotnosti pacienta 50 kg


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro

Mikrokrystalická celulóza Mikrokrystalická celulóza Krospovidon typu A
Mannitol
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Červený oxid železitý (E 172)
Magnesium stearát
Monohydrát laktózy
Hypromelóza Sodná sůl kroskarmelózy

Navíc pro Combipress 150 mg / 5 mg potahované tablety a 300 mg / 10 mg potahované tablety:
Potahová vrstva:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3000 (E 1521)
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Navíc pro Combipress 300 mg / 5 mg potahované tablety:
Potahová vrstva:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350 (E 1521)
Mastek (E 553b)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)
20
Navíc pro Combipress 150 mg / 10 mg potahované tablety:
Potahová vrstva:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350 (E 1521)
Mastek (E 553b)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry OPA/Al/PVC//Al balené do kartonových krabiček

Velikosti balení: Krabičky po 14, 15, 28, 30, 56 a 60 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Win Medica S.A.
1-3 Oidipodos str. & 33-35 Attiki Odos Turnoff
GR-Chalandri
Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Combipress 150 mg/5 mg potahované tablety: 58/292/18-C
Combipress 300 mg/5 mg potahované tablety: 58/293/18-C
Combipress 150 mg/10 mg potahované tablety: 58/294/18-C
Combipress 300 mg/10 mg potahované tablety: 58/295/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 4. 21
10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 7.