Byooviz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, látky určené k léčbě neovaskularizace, ATC kód:
S01LA
Přípravek Byooviz je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky proti lidskému cévnímu endoteliálnímu
růstovému faktoru A VEGF121 a VEGF165na jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci, jakož i k propustnosti cév.
O všech těchto účincích se uvažuje jako o faktorech přispívajících k progresi neovaskulárních forem věkem
podmíněné makulární degenerace, patologické myopie a CNV nebo k poškození zraku způsobeného buď
diabetickým makulárním edémem, anebo makulárním edémem v důsledku RVO u dospělých.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba vlhké formy AMD
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu byly u vlhké formy AMD stanovena ve třech
randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích po dobu 24 měsíců se simulovanou injekcí nebo
aktivním komparátorem u pacientů s neovaskulární AMD. Do dvou studií bylo zařazeno celkem
323 pacientů
Ve studii FVF2598g randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali měsíčně injekce ranibizumabu
v dávkách 0,3 mg, injekce ranibizumabu v dávkách 0,5 mg nebo simulovanou léčbu.

Ve studii FVF2587g poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab 0,3 mg měsíčně, ranibizumab
0,5 mg měsíčně nebo PDT s verteporfinem fluoresceinová angiografie prokázala přetrvávání nebo rekurenci cévního prosakování
Nejdůležitější výsledky měření jsou shrnuty v tabulce 1 a na obrázku 1.

Tabulka 1 Výsledky ve 12. a 24. měsíci studie FVF2598g
FVF2598g Měřený parametr Měsíc Simulovaná
léčba
Ranibizumab
0,5 mg
Verteporfin
PDT
Ranibizumab
0,5 mg
Ztráta <15 písmen
ostrosti zraku primární cíl12. měsíc24. měsícNárůst ≥15 písmen
潳12. měsíc24. měsícPrůměrná hodnota
změny zrakové
ostrosti 12. měsíc24. měsíc10
Obrázek 1 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od výchozího stavu do 24. měsíce ve studii
FVF2598g

Výsledky obou studií naznačují, že kontinuální léčba ranibizumabem může být také přínosem u pacientů,
kteří v prvním roce léčby ztratili ≥15 písmen z nejlépe korigované ostrosti zraku
Statisticky významná zlepšení zrakových funkcí, hlášená pacienty, byla pozorována v obou studiích
MARINA i ANCHOR při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině měřeno pomocí NEI VFQ- 25.

Ve studii FVF192g poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg nebo
simulovanou léčbu v injekci jednou měsíčně po první 3 měsíce a dále dávku podávanou každý 3. měsíc.
Od 14. měsíce této studie bylo pacientům se simulovanou léčbou povoleno používat ranibizumab a od
19. měsíce byla možná častější aplikace. V průměru obdrželi pacienti léčení ranibizumabem ve studii
PIER 10 aplikací.

Po počátečním nárůstu zrakové ostrosti pacientů, kteří dostávali ranibizumab jednou za tři měsíce, a vracela se ve 12. měsíci v průměru
K počátečnímu stavu; tento účinek byl udržován ve 24. měsíci u většiny pacientů léčených
ranibizumabem ranibizumab naznačují, že předčasné zahájení léčby může být spojováno s lepším zachováním
MARINA ANCHOR
Ranibizumab 0,5 mg Simulace 11
ostrosti zraku.

Data ze dvou studií registraci ranibizumabu potvrdila jeho účinnost, ale neprokázala dodatečný účinek kombinovaného
podávání verteporfinu
Léčba poškození zraku způsobeného CNV sekundární k PM
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV u PM
byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě maskované, kontrolované pivotní studie F• Skupina I žádná změna BCVA v porovnání se dvěma předchozími měsíčními vyhodnoceními• Skupina II definovanými jako poškození zraku způsobené intra- nebo subretinální tekutinou nebo aktivním
prosakováním v důsledku CNV léze, jak bylo zjištěno při vyšetření optickou koherentní
tomografií a/nebo fluorescenční angiografií• Skupina III Ve skupině II, což je doporučené dávkovací schéma injekce; 34,5 % pacientů 3 až 5 injekcí a 14,7 % vyžadovalo 6 až 12 injekcí po dobu 12 měsíců trvání
studie. 62,9 % pacientů ze skupiny II nevyžadovalo injekce ve druhé polovině trvání studie.

Důležité výstupy ze studie RADIANCE jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 2.

Tabulka 2 Výsledky ve 3. a 12. měsíci studie
Skupina I
Ranibizumab
0,5 mg
„stabilizace
vidění“
Skupina II
Ranibizumab
0,5 mg
„aktivita
onemocnění“
Skupina III
vPDT b

3. měsícPrůměr určený z průměrných hodnot změn
BCVA od 1. do 3. měsíce studie
v porovnání se základním stavema

+10,5 +10,6 +2,Podíl pacientů, kteří dosáhli:
≥15

㐳ⰱ
ᄂⰵ12. měsíc
Počet injekcí až do
ᄁ⸀Průměrná hodnota

㐬㘀

㌬㔀

丯Průměr určený z průměrných hodnot
změn BCVA od 1. do 12. PVtFH

4,+12,2,+12,N/A
N/A
Podíl pacientů, kteří dosáhli:
≥15
㔳ⰳ
㔱ⰷ
丯戠povoleno dostávat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie 38 pacientů od 3. měsíce studie12
Obrázek 2 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce
Zlepšení zraku bylo doprovázeno redukcí tloušťky centrální části sítnice.

Prospěch hlášený pacientem byl pozorován v léčebných ramenech s ranibizumabem oproti vPDT
vidění na blízko, duševní zdraví a závislost
Léčba poškození zraku způsobeného CNV Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV byla
hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě zaslepené, pivotní studie se simulovanou kontrolou
G2301 • ranibizumabu 0,5 mg při zahájení léčby následovaného individualizovaným dávkovacím
schématem řízeným aktivitou onemocnění vyhodnocenou podle zrakové ostrosti a/nebo
anatomických parametrů hemoragie nebo prosakování;
• simulované injekce při zahájení léčby následované individualizovaným dávkovacím schématem
řízeným aktivitou onemocnění.
Ve 2. měsíci dostávali všichni pacienti otevřenou léčbu ranibizumabem podle potřeby.

Důležité výstupy ze studie MINERVA jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 3. Zlepšení zraku
v průběhu 12 měsíců bylo spojeno s redukcí tloušťky centrální části sítnice.

Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 5,8 ve skupině s ranibizumabem oproti 5,4 ve
skupině pacientů se simulovanou léčbou, kteří mohli dostávat ranibizumab od 2. měsíce dále. Během měsíců trvání studie neobdrželo žádnou léčbu ranibizumabem do sledovaného oka 7 pacientů z 13
pacientů ve skupině se simulovanou léčbou.

Tabulka 3 Výsledky ve 2. měsíci
Ranibizumab
0,5 mg Simulovaná léčba
⠀Průměrná hodnota změny BCVA od zahájení léčby do
2. měsíce a
9,5 písmen -0,4 písmen
Pacienti, kteří dosáhli zisku ≥15léčby, nebo 摯㌱ⰴPacienti, kteří neztratili >15摯′⸀㤹ⰲ刀敤b CSFT – tloušťka centrální části sítnice

Obrázek 3 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce
Při srovnání ranibizumabu se simulovanou léčbou ve 2. měsíci byl pozorován konzistentní účinek
léčby jak celkem, tak napříč skupinami podle základní etiologie:

Tabulka 4 Účinek léčby celkem a napříč skupinami podle základní etiologie

Celkem a podle základní etiologie Účinnost léčby oproti
嬀热Počet pacientů [n]
Celkem 9,9 Angioidní pruhy 14,6 Pozánětlivá retinochoroidopatie 6,5 Centrální serózní chorioretinopatie 5,0 Idiopatická chorioretinopatie 11,4 Onemocnění různé etiologie a 10,6 a zahrnuje různé etiologie nízkého výskytu neobsažené v dalších skupinách
14
V pivotní studii G2301 17 let s poškozením zraku sekundárně k CNV otevřenou léčbu ranibizumabem 0,5 mg následovanou
individualizovaným dávkovacím schématem jako pro dospělé pacienty. Od počátku léčby do 12. měsíce
došlo u všech pěti pacientů k zlepšení BCVA v rozmezí 5-38 písmen zraku v průběhu 12 měsíců bylo spojeno se stabilizací nebo redukcí tloušťky centrální části sítnice.
Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 3 ranibizumabem dobře tolerována.

Léčba poškození zraku způsobeného DME
Bezpečnost a účinnost ranibizumabu byly hodnoceny ve třech randomizovaných kontrolovaných studiích
po dobu alespoň 12 měsíců. Celkem 868 pacientů studiích.

Ve studii 2. fáze D2201 10 mg/ml, n = 51určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce byl v porovnání se stavem na počátku
léčby +7,8 s -0,1 12. měsíci od počátečního stavu byla 10,3 pořadí
Ve fázi III studie D2301 užívající ranibizumab 0,5 mg v monoterapii a simulovanou laserovou fotokoagulaci, kombinaci
ranibizumabu 0,5 mg a laserové fotokoagulace nebo simulovanou injekci a laserovou fotokoagulaci.
240 pacientů, kteří předtím dokončili 12měsíční studii RESTORE, bylo zařazeno do otevřené,
multicentrické 24měsíční extenze studie ranibizumabu 0,5 mg pro re nata
Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 5 obrázku 4
Obrázek 4 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti v době od zahájení léčby ve studii D
15
BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru
* Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců, p<0,0001/0,0004 na základě dvoustranného
stratifikovaného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu

Účinek po 12 měsících byl konzistentní ve většině podskupin. Avšak u subjektů s hodnotou BCVA
>73 písmen na počátku léčby a makulárním edémem s centrální retinální tloušťkou < 300 μm na počátku
léčby se nezdálo, že by profitovaly z léčby ranibizumabem v porovnání s laserovou fotokoagulací.

Tabulka 5 Výsledky ve 12. měsíci ve studii D2301
Výsledky měření ve 12. měsíci
v porovnání se stavem na počátku léčby
ve studii D2301 Ranibizumab
0,5 mg
n = Ranibizumab
0,5 mg + laser
n = laser

n = Průměr určený z průměrných hodnot
změn BCVA od 1. měsíce do 12. měsícea
㘬Průměrná hodnota změny BCVA
㘬㠠⠀㠬Nárůst o ≥15≥㠴Průměrný počet injekcí ⠀〮⠀
Výsledky měření ve 36.ve studii D2301 3HG
ranibizumabem
0,5 mg
n = Před
〬㔀Před

Průměrná hodnota změny BCVA
㜬Průměrná hodnota změny BCVA
㠬Nárůst o ≥15≥84Průměrný počet injekcí * Podíl pacientů, kteří nevyžadovali léčbu ranibizumabem během fáze prodloužení studie byl 19 %
ve skupině před podáním ranibizumabu, 25 % ve skupině před podáním ranibizumabu + laseru a 20 %
ve skupině před aplikací laseru.

Statisticky signifikantní přínosy pro většinu funkcí spojených se zrakem, hlášené pacienty, byly
pozorovány u léčby ranibizumabem VFQ-25. Pro ostatní podškály tohoto dotazníku nemohly být stanoveny žádné léčebné rozdíly.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíční extenzi studie je konzistentní se
známým bezpečnostním profilem ranibizumabu.

Ve fázi IIIb studie D2304 • ranibizumabu 0,5 mg se současnou laserovou fotokoagulací v režimu „treat-and-extend“ • ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu TE,
• ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu PRN.

Ve všech skupinách byl ranibizumab podáván jednou měsíčně, dokud BCVA nebyla stabilní po alespoň tři
po sobě jdoucí měsíční vyšetření. V režimu TE byl podán ranibizumab v léčebných intervalech 2-3 měsíce.
16
Ve všech skupinách byla měsíční léčba znovu zahájena na základě snížení BCVA způsobeném progresí
DME a pokračovala, dokud nebylo opět dosaženo stabilní BCVA.

Počet plánovaných léčebných návštěv po 3 počátečních injekcích byl 13 v režimu TE a 20 v režimu
PRN. V obou TE režimech bylo více než 70 % pacientů schopných zachovat svou BCVA při průměrné
četnosti návštěv ≥2 měsíce.

Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky ve studii D2304
Výsledek měření
porovnaný s výchozím
stavem
ranibizumab
0,5 mg +
laser
v režimu TE
ranibizumab
0,5 mg
samotný
v režimu TE

ranibizumab
0,5 mg v režimu
PRN

117 Průměr určený
䉃12. měsíce

5,9

6,1 a

6,Průměr určený
změn BCVA od
1. měsíce do
24. měsíce

6,8

6,6

7,Průměrná hodnota
změny BCVA
ve 24. měsíci
8,3
6,
8,Nárůst o ≥15≥84 písmen
ve 24. měsíci
25,
28,
30,Průměrný počet injekcí
⠀〮
Ve studiích zaměřených na DME bylo zlepšení BCVA doprovázeno redukcí střední CSFT v průběhu
času ve všech léčebných skupinách.

Léčba PDR
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s PDR byly hodnoceny ve studii Protocol S,
která srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg s panretinální fotokoagulací Primárním parametrem účinnosti byla průměrná hodnota změny zrakové ostrosti po dvou letech. Navíc
byla na základě fotografií očního pozadí hodnocena změna v pokročilosti diabetické retinopatie pomocí skóre pokročilosti DR
Protocol S byla multicentrická, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, paralelní, non-inferiorní studie
fáze III, do které bylo zařazeno 305 pacientů léčby. Studie srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg se standardní léčbou PRP.
Celkem 191 očí 203 očí u celkem 88 očí léčené PRP.

V této studii byla po dvou letech průměrná hodnota změny zrakové ostrosti +2,7 písmene ve skupině
léčené ranibizumabem ve srovnání s −0,7 písmene ve skupině léčené PRP. Rozdíl v průměrech
nejmenších čtverců byl 3,5 písmene 17
Po jednom roce vykazovalo 41,8 % očí léčených ranibizumabem ve srovnání se 14,6 % očí léčených PRP byl 27,4 %
Tabulka 7 Zlepšení nebo zhoršení DRSS o ≥2 nebo ≥3 stupně po jednom roce ve studii
Protocol S
Kategorizovaná
změna od zahájení
léčby
Protocol S
Ranibizumab 0,5 mg
PRP
Rozdíl v procentech
≥2stupňové zlepšení
n 27,≥3stupňové zlepšení
n 25,≥2stupňové zhoršení
n -9,≥3stupňové zhoršení
n -3,DRSS = skóre pokročilosti diabetické retinopatie, n = počet pacientů, kteří při kontrole splnili
podmínku, N = celkový počet studovaných očí

Zlepšení DRSS o ≥2 stupně po jednom roce ve skupině léčené ranibizumabem ve studii
Protocol S bylo konzistentní u očí bez DME
Analýza dat po dvou letech ze studie Protocol S prokázala, že 42,3 % ranibizumabem dosáhlo ≥2stupňového zlepšení DRSS od zahájení léčby ve srovnání s 23,1 %
DRSS od zahájení léčby pozorováno u 58,5 % zahájení léčby.

Skóre pokročilosti diabetické retinopatie aktivně kontrolovaných studiích fáze III zaměřených na DME vs lasertěchto studií vykazovalo 48,4 % z 315 pacientů se skóre hodnoceným na začátku léčby jako středně
pokročilá nebo horší neproliferativní diabetická retinopatie zlepšení DRSS při léčbě ranibizumabem skupině 405 pacientů se skóre hodnoceným jako středně pokročilá nebo lepší NPDR bylo
≥2stupňové zlepšení DRSS pozorováno u 1,4 % pacientů ve skupině s ranibizumabem a u 0,9 %
pacientů ve skupině s laserem.

Léčba poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku RVO
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným makulárním
edémem v důsledku RVO byly hodnoceny v randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných
studiích BRAVO a CRUISE, ve kterých byly zařazeny subjekty s BRVO obou studiích dostávaly subjekty buď 0,3 mg nebo 0,5 mg ranibizumabu nebo injekce simulované léčby.
Pacienti v kontrolním rameni se simulovanou léčbou byli po 6 měsících přeřazeni do ramene
s ranibizumabem 0,5 mg.

Nejdůležitější výsledky měření ze studií BRAVO a CRUISE jsou shrnuty v tabulce 8 a
na obrázcích 5 a 6.

18
Tabulka 8 Výsledky v 6. a 12. měsíci
BRAVO CRUISE
Simulovaná
léčba/
ranibizumab
0,5 mg
Ranibizumab
0,5 mg
Simulovaná
léčba /
ranibizumab
0,5 mg
Ranibizumab
0,5 mg
Průměrná hodnota
změny zrakové ostrosti
v 6. měsícía 7,3 0,8 Průměrná hodnota
změny BCVA ve
12. PVtFL
12,1 7,3 Nárůst
u zrakové ostrosti

28,8 61,1 16,9 47,Nárůst
zrakové ostrosti

43,9 60,3 33,1 50,Podíl léčených laserovou
záchrannou terapií
po 12 měsíců
㘱ⰴ
19
Obrázek 5 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce
20
Obrázek 6 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce
BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

V obou studiích bylo zlepšení zraku spojeno s kontinuální a významnou redukcí makulárního edému,
což bylo posuzováno podle tloušťky středu sítnice.

U pacientů s CRVO měsících, které následně dostávaly ranibizumab, nedosáhly srovnatelných nárůstů zrakové ostrosti do 24. měsíce
Statisticky významná zlepšení v subškálách spojená s viděním na blízko a na dálku, hlášená pacienty,
byla pozorována při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Dlouhodobá zraku způsobeného sekundárně makulárním edémem v důsledku RVO byly hodnoceny ve studiích
BRIGHTER ranibizumabu v režimu PRN řízeného individualizovanými kritérii stabilizace zrakové ostrosti.
BRIGHTER byla 3ramenná randomizovaná aktivně kontrolovaná studie, která porovnávala 0,5 mg
ranibizumabu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s adjuvantní laserovou fotokoagulací oproti
samotné laserové fotokoagulaci. Subjektům v laserovém rameni mohl být po 6 měsících podán
ranibizumab v dávce 0,5 mg. CRYSTAL byla jednoramenná studie s 0,5 mg ranibizumabu
v monoterapii.

Důležité výstupy ze studií BRIGHTER a CRYSTAL jsou uvedeny v tabulce 9.

21
Tabulka 9 Výsledky v 6. a 24 měsíci studie
BRIGHTER CRYSTAL
Ranibizumab
0,5 mg
n = Ranibizumab
0,5 mg + laser
n = Laser*

n = Ranibizumab
0,5 mg
n = Průměrná
hodnota změny
BCVA
v 6. měsícia

+14,
+14,
+6,
+12,Průměrná
hodnota změny
BCVA ve
24. měsícib

+15,
+17,
+11,
+12,Zisk ≥15䉃
52,
59,
43,
49,Průměrný počet
楮橥⠀㔬
11,3
NA

13,1 a p<0,0001 pro obě porovnání ve studii BRIGHTER v24. měsíci od výchozího stavu je nula.
* Od 6. měsíce byla umožněna léčba 0,5 mg ranibizumabu laserem
Ve studii BRIGHTER byla prokázána non-inferiorita 0,5 mg ranibizumabu s podpůrnou laserovou
terapií ve srovnání s ranibizumabem v monoterapii od výchozího stavu do 24. měsíce 1,4
V obou studiích byla v 1. měsíci pozorována rychlá a statisticky významná redukce tloušťky centrální
části sítnice od výchozího stavu. Tento účinek přetrval až do 24. měsíce.

Účinek léčby ranibizumabem byl podobný bez ohledu na přítomnost retinální ischemie. Ve studii
BRIGHTER u pacientů s ischemií monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci od výchozího stavu +15,3; resp.
+15,6 písmen. Ve studii CRYSTAL u pacientů s ischemií léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA od výchozího stavu
+15,0; resp. +11,5 písmen.

V obou studiích BRIGHTER a CRYSTAL byl účinek na zlepšení zraku pozorován u všech pacientů
léčených 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii bez ohledu na délku trvání onemocnění. U pacientů
S délkou trvání onemocnění < 3 měsíce byl pozorován nárůst zrakové ostrosti o 13,3; resp. 10,0 písmen
v 1. měsíci a o 17,7; resp. 13,2 písmen ve 24. měsíci ve studiích BRIGHTER a CRYSTAL.
Odpovídající zisk zrakové ostrosti u pacientů s délkou trvání onemocnění ≥ 12 měsíců byl v těchto
studiích 8,6; resp. 8,4 písmen. Je třeba zvážit zahájení léčby v čase stanovení diagnózy.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíčních studiích je konzistentní se
známým bezpečnostním profilem přípravku ranibizumab.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
22
s ranibizumabem u všech podskupin pediatrické populace u neovaskulární formy AMD, u poškození zraku
kvůli DME, u poškození zraku kvůli makulárnímu edému v důsledku RVO a u poškození zraku v důsledku
CNV a diabetické retinopatie