CEFEPIME APTAPHARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls303370/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cefepime AptaPharma 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok
Cefepime AptaPharma 2 g prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Cefepime AptaPharma 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje 1,0 g cefepimu jako 1,19 mg monohydrátu cefepim-dihydrochloridu
Cefepime AptaPharma 2 g prášek pro injekční/infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje 2,0 g cefepimu jako 2,38 mg monohydrátu cefepim-dihydrochloridu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý krystalický prášek.

Po rekonstituci má roztok pH mezi 4,2 a 5,2 a osmolalitu mezi 383 a 389 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cefepime AptaPharma je indikován k léčbě infekcí uvedených níže, které jsou způsobeny
patogeny citlivými na cefepim (viz body 4.4 a 5.1).

Dospělí a dospívající starší 12 let a s tělesnou hmotností >40 kg:
Léčba pacientů trpících bakteriemií v kombinaci nebo potenciálně v kombinaci s jednou z níže
uvedených infekcí:
• komunitní infekce dolních cest dýchacích a těžká pneumonie,
• komplikovaná a nekomplikovaná infekce močových cest,
• febrilní epizody u pacientů s neutropenií. Při empirické léčbě pacientů s febrilní neutropenií:
Monoterapie cefepimem je indikována k empirické léčbě pacientů s febrilní neutropenií. U
pacientů s vysokým rizikem závažné infekce (např. pacienti, kteří nedávno podstoupili
transplantaci kostní dřeně, pacienti s hypotenzí, hematologickými malignitami nebo závažnou
nebo prolongovanou neutropenií) nemusí být monoterapie antibiotiky vhodná. Neexistují
dostatečné údaje, které by podpořily účinnost monoterapie cefepimem u těchto pacientů (viz
bod 5.1).
• infekce žlučových cest.


Děti ve věku od 2 měsíců do 12 let s tělesnou hmotností ≤ 40 kg:
• febrilní epizody během neutropenie, kdy je předpokládaná doba trvání neutropenie krátká.
Klinické údaje dostupné pro kojence a děti neumožňují doporučit použití cefepimu v
monoterapii.

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování u pacientů s normální funkcí ledvin:

Obvyklá doporučená dávkování pro monoterapii nebo při současném podávání s jinými léky jsou
následující:

Typ infekce Jednotková dávka, způsob podání Frekvence podání
Komunitní infekce dýchacích cest
Nekomplikovaná pyelonefritida
g i.v. nebo i.m. 2x denně
Závažné infekce: septikemie/bakteriemie,
pneumonie, komplikované infekce močových
cest, infekce žlučových cest
g i.v. 2x denně
Febrilní epizody u pacientů s neutropenií* 2 g i.v. 2-3x denně
Závažné infekce vyvolané bakterií
Pseudomonas
g i.v. 3x denně
* Dávkování 2 g třikrát denně bylo podáváno pouze jako monoterapie.

Délka léčby je obvykle 7 až 10 dní, i když závažnější infekce mohou vyžadovat delší léčbu. K léčbě
febrilních epizod u pacientů s neutropenií nemá být obvyklá délka léčby kratší než 7 dní nebo dokud
neutropenie nevymizí.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Cefepim je vylučován ledvinami výhradně glomerulární filtrací. V důsledku toho musí být u pacientů
se sníženou funkcí ledvin (glomerulární filtrace < 50 ml/min) upraveno dávkování, aby se
kompenzovala nižší rychlost renální eliminace. Pro stanovení udržovací dávky je nutné odhadnout
glomerulární filtraci.

Protokoly týkající se dávkování u osob se sníženou funkcí ledvin jsou popsány v tabulce níže:
Clearance kreatinu (ml/min)
Normální
dávkování
50 – 30 29 – 11 ≤ 10 Hemodialýza
g, dvakrát
denně
g, jednou
denně
500 mg, jednou
denně
250 mg, jednou
denně
nasycovací dávka: 1 g
následovaný 500 mg
jednou denně*
g, dvakrát
denně
g, jednou
denně
1g, jednou denně 500 mg, jednou
denně
nasycovací dávka: 1 g
následovaný 500 mg
jednou denně*
g, třikrát denně 1 g, třikrát
denně
g, dvakrát
denně
g, jednou
denně
nasycovací dávka: 1 g
následovaný 500 mg
jednou denně*
50 mg/kg, třikrát
denně
25 mg/kg
třikrát denně
25 mg/kg dvakrát
denně
25 mg/kg jednou
denně

* Ve dnech dialýzy musí být přípravek podán po ukončení dialýzy


Pokud jsou dostupné pouze hladiny kreatininu v séru, lze k odhadu clearance kreatininu použít
Cockcroft-Gaultovu rovnici. Sérová hladina kreatininu má odrážet vyvážený stav renálních funkcí:

tělesná hmotnost (v kg) x (140 – věk [v letech])
u mužů: CrCl = --------------------------------------------- ------------
72 x hladina kreatininu v séru (v mg/dl)

u žen: CrCl = 0,85 x hodnota u mužů

Farmakokinetické charakteristiky cefepimu u pacientů na hemodialýze ukazují, že je nutné snížit
dávkování. Tito pacienti musí první den dostat nasycovací dávku 1 g, následovanou 500 mg v
následujících dnech. Přibližně 68 % z celkového množství cefepimu přítomného v těle se vyloučí po hodinách dialýzy. Ve dnech dialýzy musí být cefepim podán po ukončení dialýzy. Pokud je to možné,
cefepim má být podáván každý den ve stejnou dobu.
U pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze může být cefepim podáván v doporučených
dávkách pro pacienty s normální funkcí ledvin, ale každých 48 hodin.

Pediatrická populace

Dospívající starší 12 let s tělesnou hmotností > 40 kg
Obvyklé doporučené dávky pro monoterapii nebo při současném podávání s jinými léky jsou stejné
jako u dospělé populace. Délka léčby je stejná, jako je doporučeno u dospělé populace.

Děti ve věku od 2 měsíců do 12 let ≤ 40 kg:
50 mg/kg i.v., 3krát denně. Klinické údaje dostupné pro kojence a děti neumožňují doporučit použití
cefepimu v monoterapii.

Délka léčby je stejná jako u dospělé populace a obvykle trvá 7 až 10 dní, i když závažnější infekce
mohou vyžadovat delší léčbu. Při léčbě febrilních epizod u pacientů s neutropenií nemá být obvyklá
délka léčby kratší než 7 dní nebo dokud neutropenie nevymizí .

Způsob podání

Přípravek Cefepime Aptapharma 1 g lze podávat intravenózně (i.v.) pomalou i.v. injekcí trvající 3 až minut, infuzí trvající 30 minut nebo hlubokou intramuskulární injekcí (i.m.)
Přípravek Cefepime AptaPharma 2 g lze podávat intravenózně (i.v.) pomalou i.v. injekcí trvající 3 až minut nebo infuzí trvající 30 minut


(viz bod 6.6).
Rekonstituovaný roztok přípravku Cefepime AptaPharma je čirý a prakticky bez viditelných částic.

4.3 Kontraindikace

Cefepim je kontraindikován u pacientů, kteří dříve prodělali:
• hypersenzitivní reakci na cefepim nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• hypersenzitivní reakci na jiné cefalosporiny (viz bod 4.4) nebo beta-laktamová antibiotika
(peniciliny, monobaktamy a karbapenemy).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Encefalopatie

Beta-laktamová antibiotika jsou spojena s rizikem encefalopatie (zmatenost, poruchy vědomí,
epilepsie nebo abnormální pohyby), zejména v případě předávkování a/nebo poruchy funkce ledvin,
zejména u starších pacientů.

Hypersenzitivní reakce
Výskyt jakýchkoli příznaků alergie vyžaduje ukončení léčby.
Stejně jako u všech beta-laktamových antibakteriálních látek byly hlášeny závažné a občas fatální
hypersenzitivní reakce.
Před zahájením léčby cefepimem je třeba pečlivě zjistit, zda u pacienta nedošlo k hypersenzitivním
reakcím na cefepim, beta-laktamy nebo jiné léčivé přípravky.
Četnost zkřížených reakcí mezi penicilinem a cefalosporiny je 5 – 10 %. Cefalosporiny mají být
používány s mimořádnou opatrností u pacientů citlivých na penicilin. Při podání první dávky je nutný
přísný lékařský dohled.
Použití cefalosporinů je kontraindikováno u subjektů s anamnézou okamžité alergie na cefalosporiny.
V případě jakýchkoliv pochybností musí být lékař přítomen při podání první dávky za účelem léčby
potenciální anafylaktické reakce.
Přípravek Cefepime ApthaPharma má být pacientům s astmatem nebo alergickou diatézou v anamnéze
podáván s opatrností.
U závažných hypersenzitivních reakcí může být nutné podání epinefrinu nebo zahájení jiných
odpovídajících léčebných opatření.

Průjem spojený s infekcí bakterií Clostridioides difficile
Průjem spojený s infekcí bakterií Clostridioides difficile byl hlášen při použití téměř všech antibiotik,
včetně cefepimu. Tento průjem může být stejně závažný jako pseudomembranózní kolitida, která
může být život ohrožující. Je důležité zvážit tuto diagnózu u pacientů s průjmem během nebo po
podávání antibiotik, protože byly pozorovány případy až 2 měsíce po ukončení léčby.
Tato příhoda, která je u cefalosporinů vzácná, vyžaduje okamžité ukončení léčby a nasazení
odpovídající specifické antibiotické terapie. V tomto případě je třeba se vyhnout podávání přípravků
podporujících fekální stázu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší nebo rovna 50 ml/min) nebo jinými
stavy, které mohou mít vliv na funkci ledvin, musí být dávkování cefepimu upraveno (viz bod 4.2),
aby se kompenzovalo snížení rychlosti eliminace cefepimu a za účelem prevence klinických reakcí
způsobených vysokými koncentracemi antibiotik v plazmě.
Dávkování musí být upraveno podle stupně poruchy funkce ledvin, závažnosti infekce a citlivosti
patogenů (viz body 4.2 a 5.2).

Superinfekce
Stejně jako u jiných antibiotik může podávání cefepimu vést k přerůstání necitlivých mikroorganismů.
Pokud během léčby dojde k sekundární infekci, je třeba přijmout odpovídající opatření.

Starší pacienti
Z 6 400 dospělých pacientů zahrnutých do klinických studií bylo 35 % ve věku nad 65 let a 16 % ve
věku nad 75 let. Byla studována distribuce cefepimu u starších pacientů (ve věku > 65 let). U jedinců s
normální funkcí ledvin není nutná úprava dávky. Protože se však funkce ledvin s věkem snižuje, musí
být dávkování upraveno podle stavu renálních funkcí pacienta (viz body 4.2 a 5.2).
Při současném podávání cefepimu s jinými potenciálně nefrotoxickými antibiotiky (zejména
aminoglykosidy) nebo se silnými diuretiky se doporučuje monitorovat renální funkce.

Interference s laboratorními rozbory
U pacientů léčených cefepimem dvakrát denně byl popsán pozitivní Coombsův test bez známek
hemolýzy.

Při testech založených na redukci mědi byly hlášeny falešně pozitivní výsledky glukózy v moči. Proto
se doporučuje používat glukózové testy založené na enzymatických glukózo-oxidázových reakcích.

Antibakteriální aktivita cefepimu
Vzhledem k relativně omezenému spektru antibakteriální aktivity cefepimu, není cefepim vhodný k
léčbě některých typů infekcí, pokud není patogen již zdokumentován a pokud není známo, že je
citlivý, nebo existuje-li velmi vysoký předpoklad, že nejpravděpodobnější patogen(y) bude
vhodný(budou vhodné) k léčbě cefepimem (viz bod 5.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bakteriostatická antibiotika
Současná léčba bakteriostatickými antibiotiky může ovlivňovat působení beta-laktamových antibiotik.

Specifické problémy související s nerovnováhou INR (International Normalized Ratio).
U pacientů léčených antibiotiky byly hlášeny četné případy zvýšené aktivity perorálních
antikoagulancií. Jako rizikové faktory se jeví infekční nebo zánětlivý kontext, stejně jako věk a
celkový stav pacienta. Za těchto okolností je obtížné rozlišit mezi infekční patologií a její léčbou s
ohledem na výskyt nerovnováhy INR. Častěji se však jedná o některé třídy antibiotik, zejména
fluorochinolony, makrolidy, cykliny, kotrimoxazol a některé cefalosporiny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Na základě údajů získaných z testů na zvířatech neexistuje žádný důkaz, že by cefepim způsoboval
malformace nebo měl fetotoxické účinky.
Vzhledem k absenci adekvátních kontrolovaných klinických studií u těhotných žen se doporučuje, aby
byl cefepim podáván těhotným ženám pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné a pokud terapeutický přínos
ospravedlňuje potenciální riziko.

Kojení
Cefepim se vylučuje do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích a požitá množství jsou
mnohem nižší než terapeutické dávky.
Proto má být cefepim v období kojení podáván pouze po velmi pečlivém zvážení očekávaných přínosů
a potenciálních rizik. Pokud se u kojeného dítěte objeví průjem, kandidóza nebo vyrážka, kojení (nebo
podávání léku) má být přerušeno.

Fertilita
U potkanů nebyla pozorována žádná porucha fertility. Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích
cefepimu na lidskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento přípravek může mít významný vliv na Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje, zejména kvůli
možnému výskytu encefalopatie (viz body 4.4, 4.8 a 4.9).

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedená tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (termíny MedDRA) a
frekvence s použitím následujících kategorií: velmi časté (>1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1 000 až >1/100), vzácné (≥1/10 000 až >1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou
nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek

Infekce a infestace Méně časté orální kandidóza
Vzácné kandidóza
Velmi vzácné vaginální infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté anémie, eozinofilie
Méně časté trombocytopenie, leukopenie, neutropenie
Není známo aplastická anémie*, hemolytická anémie*,
agranulocytóza
Poruchy imunitního systému Vzácné anafylaktická reakce, angioedém
Velmi vzácné anafylaktický šok
Psychiatrické poruchy Není známo halucinace**stav zmatenosti**,
Poruchy nervového systému Vzácné bolest hlavy, parestezie
Velmi vzácné křeče, dysgeuzie, závratě
Není známo encefalopatie**, záchvaty křečí**, porucha vědomí**, epilepsie**, myoklonus**, kóma**
Cévní poruchy Méně časté flebitida v místě aplikace i.v. injekce,
tromboflebitida v místě i.v. injekce
Velmi vzácné hypotenze, vazodilatace
Není známo hemoragie*
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy Vzácné dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté průjem
Méně časté nauzea, zvracení
Vzácné zácpa
Velmi vzácné
pseudomembranózní kolitida, kolitida, bolest
břicha, gastrointestinální porucha, vředy v
ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté vyrážka
Méně časté erytém, urtikarie, pruritus
Není známo toxická epidermální nekrolýza*, Stevensův-Johnsonův syndrom*, erythema multiforme*
Poruchy ledvin a močových
cest
Vzácné renální selhání
Není známo toxická nefropatie*
Poruchy reprodukčního
systému a prsu Vzácné genitální pruritus
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté reakce v místě aplikace infuze
Méně časté zánět v místě aplikace infuze, bolest a zánět v místě i.v. nebo i.m. injekce, pyrexie
Vzácné zimnice
Vyšetření Velmi časté pozitivní Coombsův test
Časté
zvýšení koncentrace alkalické fosfatázy, ALT,
AST, bilirubinemie, prodloužený protrombinový
čas, prodloužený aktivovaný parciální
tromboplastinový čas
Méně časté přechodné zvýšení hladiny močoviny v krvi,
zvýšení hladiny kreatininu
Velmi vzácné snížení fosforemie
Není známo falešně pozitivní glykosurie*
* Tyto nežádoucí účinky byly obecně připisovány jiným přípravkům stejné třídy
** Beta-laktamová antibiotika jsou spojena s rizikem encefalopatie (zmatenost, porucha vědomí,
epilepsie nebo abnormální pohyby), zejména v případě předávkování a/nebo poruchy funkce ledvin,
zvláště u starších pacientů (viz bod 4.9). Příznaky neurotoxicity se zlepší po přerušení léčby a/nebo po
hemodialýze. Byly hlášeny určité případy úmrtí.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Beta-laktamová antibiotika jsou spojena s rizikem encefalopatie (zmatenost, poruchy vědomí,
epilepsie nebo abnormální pohyby), zejména v případech předávkování a/nebo poruchy funkce ledvin.
V případě závažného předávkování a zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin lze sérové hladiny
cefepimu snížit hemodialýzou. Peritoneální dialýza je neúčinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná beta-laktamová antibiotika, cefalosporiny IV. generace,
ATC kód: J01DE
Klinická účinnost a bezpečnost
Pacienti s febrilní neutropenií:
Bezpečnost a účinnost empirické léčby febrilní neutropenie monoterapií cefepimem byla hodnocena
ve dvou multicentrických randomizovaných klinických studiích porovnávajících monoterapii
cefepimem (v dávce 2 g i.v. každých 8 hodin) s monoterapií ceftazidimem (v dávce 2 g i.v. každých hodin). Do studií bylo zahrnuto celkem 317 pacientů.

Tabulka 1: Charakteristiky zahrnuté populace pacientů

Demografické údaje o pacientech, které lze vyhodnotit (pouze 1. epizoda)
Cefepim Ceftazidim
Celkem 164 Medián věku (roky) 56,0 (interval, 18 – 82) 55,0 (interval, 16 – 84)
Muž 86 (52 %) 85 (56 %)
Žena 78 (48 %) 68 (44 %)
Leukemie 65 (40 %) 52 (34 %)
Jiné hematologické malignity 43 (26 %) 36 (24 %)
Solidní tumory 54 (33 %) 56 (37%)
Medián absolutního počtu
neutrofilů (nadir) (buňky/μl)
20,0 (interval, 0 – 500) 20,0 (interval, 0 – 500)
Medián doby trvání
neutropenie (dny)
6,0 (interval, 0 – 39) 6,0 (interval, 0 – 32)
Zavedený katetr 97 (59 %) 86 (56 %)
Profylaktická léčba antibiotiky 62 (38 %) 64 (42 %)
Transplantace kostní dřeně 9 (5 %) 7 (5 %)
SBP < 90 mmHg po inkluzi 7 (4 %) 2 (1 %)
SBP = Systolický krevní tlak

Tabulka 2: Pozorované míry klinické odpovědi. U všech hodnocených parametrů byl cefepim
terapeuticky ekvivalentní ceftazidimu.


Odpovědipři empirické léčbě pacientů s febrilní neutropenií
% odpovědi
Hodnocené parametry Cefepim
(n = 164)
Ceftazidim
(n = 153)
Primární epizoda vymizela bez úpravy léčby, bez nové febrilní
epizody nebo infekce a s následnou perorální antibiotickou terapií k
dokončení léčby.
51 Primární epizoda odezněla bez úpravy léčby, bez nové febrilní
epizody nebo infekce a bez perorální antibiotické terapie po léčbě.
34 Přežití, úpravy v léčbě. 93 Primární epizoda vymizela bez úpravy léčby, po ukončení léčby
následovala perorální antibiotická terapie.
62 Primární epizoda odezněla bez úpravy léčby a bez perorální
antibiotické terapie po léčbě.
46
Neexistují dostatečné údaje, které by podpořily účinnost monoterapie cefepimem u pacientů s
vysokým rizikem rozvoje závažných infekcí (včetně pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci
kostní dřeně, pacientů s hypotenzí, hematologickými malignitami nebo závažnou nebo prolongovanou
neutropenií). Pro pacienty se septickým šokem nejsou k dispozici žádné údaje.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy (FK/FD)
Účinnost do značné míry závisí na době, po kterou hladina léčiva překračuje minimální inhibiční
koncentraci (MIC) dotčeného patogenu.

Mechanismus rezistence
Cefepim má nízkou afinitu k chromozomálně kódovaným beta-laktamázám a je vysoce rezistentní k
hydrolýze většinou beta-laktamáz.
Bakteriální rezistence na cefepim může být důsledkem jednoho nebo několika z následujících
mechanismů:
• snížená afinita proteinů vázajících penicilin pro cefepim,
• produkce beta-laktamáz, které jsou schopny hydrolyzovat efektivně cefepim (např. několik
beta-laktamáz s rozšířeným spektrem a chromozomálně zprostředkovaných beta-laktamáz),
• impermeabilita vnější membrány, která omezuje přístup cefepimu k proteinům vázajícím
penicilin u gramnegativních organismů,
• efluxní pumpy pro léčivé látky.

Existuje částečná nebo kompletní zkřížená rezistence mezi cefepimem a dalšími cefalosporiny a
peniciliny.

Testování cefepimu se provádí pomocí standardních dilučních sérií. Následující minimální inhibiční
koncentrace byly stanoveny pro citlivé a rezistentní kmeny:
Hraniční hodnoty EUCAST (Evropský výbor pro stanovení antimikrobiální citlivosti) (verze 12.0,
2022-01-01) jsou

Patogeny Citlivý (mg/l) Rezistentní mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 1 > 4
Pseudomonas spp. ≤ 0,001 > 8
Staphylococcus spp. poznámka1 poznámkaStreptococcus skupiny A, B,
C a G poznámka2 poznámkaStreptococcus pneumoniae ≤ 1 > 2
Skupina viridujících
streptokoků ≤ 0,5 > 0,5

Haemophilus influenzae ≤ 0,25 > 0,25
Moraxella catarrhalis ≤ 4 > 4
FK/FD hraniční hodnoty
(druhově nespecifické)5 < 4 > 8
Aeromonas spp. ≤ 1 > 4
Citlivost stafylokoků na cefalosporiny používané k léčbě stafylokokových infekcí je odvozena od
citlivosti na cefoxitin.
Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G na cefalosporiny se odvozuje z citlivosti na benzylpenicilin.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit v závislosti na regionu a čase a jsou
nutné lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. V případě potřeby je nutné
vyhledat radu odborníka, pokud je lokální prevalence rezistence známa a použití léku minilmálně u
některých typů infekcí je sporné.

Běžně citlivé druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcus aureus (citlivý na meticilin)
Streptococcus pneumoniae (včetně kmenů rezistentních na penicilin)º
Streptococcus pyogenes º
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Haemophilus influenzae°
Moraxella catarrhalis°
Morganella morganii
Proteus mirabillis%
Proteus vulgaris°
Serratia liquefaciens °
Serratia marcescens

Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis +
Staphylococcus haemolyticus +
Staphylococcus hominis +
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli %
Klebsiella oxytoca %
Klebsiella pneumoniae %
Pseudomonas aeruginosa

Přirozeně rezistentní druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (citlivý na meticilin)
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobní mikroorganismy
Bacteroides fragilis
Clostridioides difficile
Jiné mikroorganismy
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Legionella spp.
Mycoplasma spp.
° V době publikování této tabulky nebyly k dispozici žádné aktuální údaje. Citlivost se uvádí v
primární literatuře, ve standardní práci a v terapeutických doporučeních.
+ Výskyt rezistence dosahuje více než 50 % v minimálně jednom regionu.
% Kmeny produkující beta-laktamázy s rozšířeným spektrem (ESBL) jsou vždy rezistentní.
U pacientů léčených ambulantně je výskyt rezistence <10%.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti cefepimu jsou lineární v rámci rozmezí dávkování od 250 mg do 2 g i.v. a
500 mg do 2 g i.m. V průběhu léčby se nemění.

Absorpce
Po i.m. podání je cefepim rychle a úplně absorbován.

Distribuce
Průměrné plazmatické koncentrace cefepimu u dospělých mužů po jednorázové 30minutové i.v. infuzi
s dávkou 250 mg, 500 mg, 1 g a 2 g a po jednorázové i.m. injekci v dávce 500 mg, 1 g a 2 g jsou
shrnuty v následující tabulce:

Průměrné plazmatické koncentrace cefepimu (μg/ml)
Dávka
cefepimu 0,5 h 1,0 h 2,0 h 4,0 h 8,0 h 12,0 h
250 mg i.v. 20,1 10,9 5,9 2,6 0,5 0,500 mg i.v. 38,2 21,6 11,6 5 1,4 0,1 g i.v. 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,2 g i.v. 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,500 mg i.m. 8,2 12,5 12 6,9 1,9 0,1 g i.m. 14,8 25,9 26,3 16 4,5 1.2 g i.m. 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,
Koncentrace cefepimu v tkáních a tělesných tekutinách jsou popsány v následující tabulce:


Průměrné koncentrace cefepimu v tkáních a tělesných tekutinách

Tkáně nebo
tekutiny
Dávkování/cesta
podání
Odběr vzorků:
průměrný časový
interval (h)
Průměrná
koncentrace
Tkáně (μg/g)
Tělesné tekutiny
(μg/ml)
Průměrná
plazmatická
koncentrace
(μg/ml)
Moč 500 mg i.v. 0 – 4* 292 4,9**
g i.v. 0 – 4* 926 10,5**
g i.v. 0 – 4* 3,120 20,1**
Žluč 2 g i.v. 9 11,2 9,Peritoneální
tekutina
g i.v. 4.4 18,3 24,Intersticiální
tekutina
g i.v. 1,5 81,4 72,Bronchiální hlen 2 g i.v. 4,8 24,1 40,Slepé střevo 2 g i.v. 5,7 5,2 17,Žlučník 2 g i.v. 9,6 8,1 8,* Moč odebraná v intervalu 0 – 4 hodiny po podání.
** Plazma odebraná 4 hodiny po podání.

Tkáňová distribuce cefepimu se nemění v závislosti na podané dávce v rozmezí 250 mg – 2 g.
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu je 18 l. Průměrný poločas eliminace cefepimu je hodiny. Akumulace u subjektů dostávajících dávky 2 g i.v. každých 8 hodin po dobu 9 dnů nebyla
pozorována. Vazba cefepimu na plazmatické proteiny je nižší než 19 % a je nezávislá na koncentraci
cefepimu v séru. Poločas eliminace je prodloužen při poruše funkce ledvin.

Biotransformace
Cefepim není metabolizován ve velkém rozsahu. Přeměňuje se na N-methylpyrrolidin-oxid, který se
vylučuje močí, což odpovídá 7 % podané dávky.

Eliminace
Průměrná celotělová clearance je 120 ml/min. Průměrná renální clearance cefepimu je 110 ml/min. To
ukazuje, že jecefepim téměř výlučně eliminován močí, zejména glomerulární filtrací. Asi 85 % dávky
je vylučováno močí ve formě nezměněného cefepimu. Po intravenózním podání 500 mg cefepimu
nebyl cefepim již detekovatelný́ po 12 hodinách v plazmě a po 16 hodinách v moči. Průměrná
koncentrace moči během intervalu 12–16 hodin po injekci je 17,8 μg/ml. Po podání 1 nebo 2 g i.v.
jsou průměrné koncentrace v moči 26,5 a 28,8 μg/ml v intervalu 12 – 24 hodin.
Cefepim není detekovatelný v plazmě po 24 hodinách.

Starší pacienti
Distribuce cefepimu byla hodnocena u starších pacientů (> 65 let). U jedinců s normální funkcí ledvin
není nutná úprava dávkování. U pacientů s poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 50 ml/min)
by mělo být dávkování upraveno tak, aby se kompenzovala nižší rychlost vylučování ledvinami (viz
body 4.2 a 4.4). Byly hlášeny případy reverzibilní encefalopatie, z nichž většina se vyskytla u lidí s
poruchou funkce ledvin, kteří dostávali dávky vyšší než doporučené, zejména u starších pacientů (viz
body 4.8 a 4.9).

Děti ve věku od 2 měsíců do 12 let
Kinetika cefepimu se u dětí ve věku od 2 měsíců do 12 let nemění.


Porucha funkce jater
Při jednorázovém podání dávky 1 g je farmakokinetika cefepimu u pacientů s cystickou fibrózou a
jaterní dysfunkcí nezměněná. Proto není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin
Studie u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin ukázaly významné prodloužení poločasu
eliminace. Existuje lineární vztah mezi individuální celkovou clearance a clearance kreatininu u
pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Průměrný́ poločas eliminace u dialyzovaných
pacientů je (hemodialýza nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýza) je 13-17 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál. V textech
genotoxicity in vivo a in vitro neprokázalo, že by byl cefepim genotoxický. U potkanů nebylo
pozorováno snížení fertility.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Arginin (k úpravě pH)

Cefepime AptaPharma je sterilní směs monohydrátu cefepim-dihydrochloridu a argininu. Arginin v
koncentraci přibližně 721 mg/g cefepimu se přidává k udržení pH rekonstituovaného roztoku mezi 4,a 6,0.

6.2 Inkompatibility

Přípravek Cefepime AptaPharma se nesmí mísit s jinými léky ve stejné injekční stříkačce nebo infuzní
lahvičce.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička:
roky

Po rekonstituci:

Pro intravenózní injekci, intramuskulární injekci nebo infuzi (přidané do kompatibilní infuzní
tekutiny).

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci před použitím byla prokázána po dobu 7 dnů při
uchovávání při teplotě 2 °C – 8 °C (v chladničce) nebo po dobu 24 hodin při uchovávání při teplotě do
25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá
být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání


Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Cefepime AptaPharma 1 g
20ml injekční lahvičky z čirého skla třídy I uzavřené šedou 20 mm brombutylovou pryžovou zátkou a
utěsněné lososově zbarveným hliníkovým/ odtrhovacím uzávěrem.

Cefepime AptaPharma 2 g
20ml injekční lahvičky z čirého skla třídy I uzavřené šedou 20 mm brombutylovou pryžovou zátkou a
utěsněné hnědým hliníkovým/ odtrhovacím uzávěrem.

Velikosti balení: 1, 10 nebo 25 injekčních lahviček v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Intravenózní podání:
Cefepim lze rozpustit ve vodě pro injekci nebo v jakémkoli jiném kompatibilním rozpouštědle pro
injekční přípravek (viz odstavec o kompatibilitě níže).

Rekonstituovaný objem před podáním
Injekční lahvička Objem přidaného
rozpouštědla (ml)
Přibližný výsledný
objem (ml)
Přibližná koncentrace
(mg/ml)
g i.v. 10,0 11,4 2 g i.v. 10,0 12,8
Rekonstituované roztoky pro intravenózní podání mohou být podávány přímo pomalou i.v. injekcí
(3 až 5 minut) injekční stříkačkou nebo infuzní linkou nebo mohou být přidány do kompatibilní
infuzní tekutiny, která má být podávána jako infuze po dobu 30 minut.

Intramuskulární podání:
Rekonstituujte 1 g cefepimu vodou pro injekci nebo roztokem lidokain-hydrochloridu o koncentraci
mg/ml (0,5 %) nebo 10 mg/ml (1 %).

Rekonstituovaný objem před podáním
Injekční lahvička Objem přidaného
rozpouštědla (ml)
Přibližný výsledný
objem (ml)
Přibližná koncentrace
(mg/ml)
g i.m. 3,0 4,4
Kompatibilita
Cefepim je kompatibilní s následujícími rozpouštědly a roztoky: roztok chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) (s nebo bez roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %)), roztok
glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %) nebo 100 mg/ml (10 %) a Ringerův roztok laktátu.
Cefepim lze podávat současně s jinými antibiotiky. Použití stejné injekční stříkačky, stejné infuze
nebo stejného místa vpichu je však zakázáno.

Vizuální kontrola
Po rekonstituci je roztok čirý a bez viditelných částic.

Léky pro parenterální použití musí být před podáním vizuálně zkontrolovány, aby se zajistila
nepřítomnost částic. Pokud jsou detekovány částice, lék se nesmí použít.
Stejně jako u jiných cefalosporinů může rekonstituovaný roztok získat žlutavě jantarovou barvu, která
neznamená ztrátu účinnosti.

Rekonstituovaný přípravek je pouze pro jednorázové použití.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva Ulica 1000 Ljubljana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Cefepime AptaPharma 1 g: 15/504/21-C
Cefepime AptaPharma 2 g: 15/505/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 5.