CARMUSTINE WAYMADE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Carmustine Waymade 100 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička prášku pro koncentrát pro infuzní roztok obsahuje carmustinum 100 mg.
Po rekonstituci a naředění (viz bod 6.6) obsahuje 1 ml roztoku carmustinum 3,3 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna lahvička rozpouštědla obsahuje 3 ml bezvodého ethanolu (odpovídající 2,37 g).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok.
Prášek: Lyofilizované světle žluté vločky nebo ztuhlá hmota.
Rozpouštědlo: bezbarvá čirá tekutina.
pH hodnota připravených infuzních roztoků je 4,0 až 6,8.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Karmustin je účinný u těchto maligních novotvarů v monoterapii nebo v kombinaci s jinými
cytostatiky a/nebo léčebnými opatřeními (radioterapií, chirurgickým zákrokem):
• tumory mozku (glioblastom, gliomy mozkového kmene, meduloblastom, astrocytom a
ependymom), mozkové metastázy,
• sekundární terapie v případě nehodgkinského lymfomu a Hodgkinovy choroby,
• jako přípravná léčba před autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk
(HPCT) u maligních hematologických onemocnění (Hodgkinova choroba / nehodgkinský
lymfom).
• Mnohočetný myelom – v kombinaci s glukokortikoidem, jako je prednison.

4.2. Dávkování a způsob podání

Přípravek Carmustine Waymade musí podávat výhradně specialisté se zkušenostmi v oblasti
chemoterapie a pod odpovídajícím lékařským dohledem.

Dávkování:

Úvodní dávky
Doporučená dávka přípravku Carmustine Waymade v monoterapii u pacientů bez předchozí léčby je
150 až 200 mg/m2 intravenózně každých 6 týdnů. Lze jej podávat jako jednu dávku nebo rozdělit do
denních infuzí jako např. 75 až 100 mg/m2 ve dvou po sobě následujících dnech.

Při použití přípravku Carmustine Waymade v kombinaci s jinými myelosupresivními přípravky nebo
u pacientů s vyčerpanou rezervou kostní dřeně je nutné upravit dávky dle hematologického profilu
pacienta, a to na základě níže uvedených doporučení.

Sledování a následné dávky
Cyklus přípravku Carmustine Waymade neopakujte, dokud se cirkulující krevní elementy nevrátí na
přijatelné hladiny (trombocyty nad 100 000/mm3, leukocyty nad 4 000/mm3). K tomu dochází
obvykle za 6 týdnů. Je zapotřebí provádět časté kontroly krevního obrazu a vzhledem k opožděné
hematologické toxicitě není vhodné podávat opakované cykly dříve než za 6 týdnů.

Dávky následující po úvodní dávce je nutné upravit dle hematologické odpovědi pacienta na
předcházející dávku, a to jak v monoterapii, tak i v kombinované terapii s jinými myelosupresivními
přípravky. Při upravování dávky doporučujeme následující postup:


Nejnižší hladina před podáním dávky Procento předchozí
dávky, které má být
podáno
Leukocyty/mm3 Trombocyty/mm>4 000 >100 000 100 %
000 – 3 999 75 000 – 99 999 100 %
000 – 2 999 25 000 – 74 999 70 %
<2 000 <25 000 50 %

Pokud nejnižší hladina po úvodní dávce nepoklesne do stejné řady pro leukocyty a trombocyty (např.
leukocyty >4 000 a trombocyty <25 000), použijte hodnotu uvedenou pro nejnižší procentuální
koncentraci před dávkou (např. u hladiny trombocytů <25 000 podejte maximálně 50 % předchozí
dávky).

Délka léčby karmustinem není omezena. Pokud tumor nebude reagovat nebo pokud se objeví závažné
nebo netolerované nežádoucí účinky, terapii karmustinem je nutné ukončit.

Přípravná léčba před HPCT

Karmustin se podává pacientům s maligním hematologickým onemocněním před HPCT v kombinaci
s jinými chemoterapeutiky v dávce 300–600 mg/m2 i.v.

Zvláštní skupiny pacientů:

Pediatrická populace

Karmustin je u dětí a dospívajících do 18 let kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti:
Obecně platí, že při výběru dávky u staršího pacienta je třeba postupovat opatrně. Začínejte dávkou na
nižším konci dávkového rozmezí vzhledem k vyšší prevalenci snížené funkce jater, ledvin nebo srdce.
Zvažte další onemocnění nebo terapii jinými léčivými přípravky. Jelikož u starších pacientů existuje
vyšší prevalence snížených ledvinových funkcí, je třeba dávat pozor při výběru dávky, rychlost
glomerulární filtrace má být monitorována a podle toho dávka snížena.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin má být dávka přípravku Carmustine Waymade snížena, pokud
mají sníženou glomerulární filtraci.

Způsob podání
Přípravek Carmustine Waymade je určen k intravenóznímu podání po rekonstituci a dalším naředění.

Rekonstitucí prášku s poskytnutým rozpouštědlem musí být pro injekční podávaní roztok připraven
přidáním dalších 27 ml sterilní vody pro injekci. Rekonstituovaný roztok bývá čirý, bezbarvý až
nažloutlý. Rekonstituovaný roztok pro injekční podávaní musí být dále naředěn 500 ml roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo 500 ml injekčního roztoku glukózy o
koncentraci 50 mg/ml (5%).

Výsledný infuzní roztok připravený k použití podejte okamžitě intravenózní infuzí během jedné až
dvou hodin. Roztok chraňte před světlem. Infuze nemá trvat méně než jednu hodinu, aby se zabránilo
pálení a bolesti v oblasti injekční aplikace. Během podávání sledujte oblast injekční aplikace.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3. Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• těžký útlum kostní dřeně
• těžká (terminální) porucha funkce ledvin
• děti a dospívající
• kojení

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Plicní toxicita charakterizovaná plicními infiltráty a/nebo fibrózou byla hlášena s frekvencí do 30 %.
Může se rozvinout během 3 let terapie a zdá se, že souvisí s dávkou a kumulativní dávky 1 200 až 500 mg/m2 jsou spojeny se zvýšenou pravděpodobností plicní fibrózy. Rizikové faktory zahrnují
kouření, přítomnost respiračního onemocnění, preexistující radiografické anomálie, následné nebo
souběžné ozařování hrudníku a kombinaci s jinými látkami, které způsobují postižení plic. Je nutné
provést vyšetření výchozí úrovně plicních funkcí a skiagram hrudníku, s následným častým
sledováním plicních funkcí. Zvláště jsou ohroženi pacienti s výchozí úrovní nižší než 70 %
predikované usilovné vitální kapacity (FVC) nebo difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO).

U žen bylo při léčbě přípravnými léčebnými režimy a HPCT nahlášeno zvýšené riziko plicní toxicity.
Dosud bylo popsáno zvýšené riziko u vlastní léčby včetně přípravných léčebných režimů bez
karmustinu (např. celotělové ozařování nebo busulfan-cyklofosfamid) nebo s karmustinem (BEAM:
karmustin, etoposid, cytarabin a melfalan nebo CBV: cyklofosfamid, karmustin a etoposid).

Prokázalo se, že vysokodávková léčba karmustinem (zejména v dávce 600 mg/m2) před transplantací
hematopoetických kmenových buněk zvyšuje riziko výskytu a závažnosti plicní toxicity. Proto je
třeba u pacientů s dalšími riziky plicní toxicity zvážit použití karmustinu oproti těmto rizikům.

U vysokodávkové léčby karmustinem vzrůstá riziko a závažnost infekcí, srdeční, jaterní,
gastrointestinální a ledvinové toxicity, onemocnění nervového systému a elektrolytových abnormalit
(hypokalemie, hypomagnezemie a hypofosfatemie).

Pacienti s komorbiditami a zhoršeným stavem onemocnění jsou vystaveni vyššímu riziku výskytu
nežádoucích účinků. To je třeba respektovat zejména u starších pacientů.

Jaterní a ledvinové funkce je nutné zkontrolovat před terapií a v jejím průběhu je pravidelně sledovat
(viz bod 4.8).

Při léčbě chemoterapeutiky může dojít k výskytu neutropenické enterokolitidy jako nežádoucího
účinku souvisejícího s léčbou.

Karmustin je kancerogenní u potkanů a myší v dávkách nižších než doporučovaná dávka u člověka
(dle plochy povrchu těla) (viz bod 5.3).

Toxicita pro kostní dřeň je častým a závažným toxickým nežádoucím účinkem karmustinu. Po dobu
minimálně 6 týdnů od podání dávky je nutná častá kontrola krevního obrazu. V případě snížené
hladiny cirkulujících trombocytů, leukocytů nebo erytrocytů v důsledku předchozí chemoterapie nebo
z jiných příčin je nutné dávku upravit (viz tabulka, bod 4.2). Během terapie je nutné pravidelně
kontrolovat a sledovat jaterní, ledvinové a plicní funkce (viz bod 4.8).

Dávky přípravku Carmustine Waymade neopakujte dříve než každých 6 týdnů. Toxicita karmustinu
pro kostní dřeň je kumulativní a tudíž je nutné na základě minimálních hodnot krevního obrazu po
předchozích dávkách zvážit úpravu dávky (viz bod 4.2).

Přímé podávání karmustinu do a. carotis je považované za experimentální postup a je spojeno s oční
toxicitou.

Dávka 200 mg/m2 tohoto léčivého přípravku podávaná dospělému o tělesné hmotnosti 70 kg má za
následek expozici ethanolu v hodnotě 109,7 mg/kg, což může způsobit nárůst koncentrace alkoholu v
krvi na přibližně 18,3 mg/100 ml. Pro srovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml
piva, je koncentrace alkoholu v krvi přibližně 50 mg/100 ml. Současné podávání s léčivými přípravky
s obsahem např. propylenglykolu nebo ethanolu může vést k akumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí
účinky. Protože tento léčivý přípravek se obvykle podává pomalu v průběhu 6 hodin, účinky alkoholu
mohou být sníženy.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fenytoin a dexamethason
Při kombinaci s chemoterapeutiky je nutné očekávat sníženou aktivitu antiepileptik.

Cimetidin
Konkomitantní použití s cimetidinem vede k opožděnému silnému suspektnímu zvýšenému
toxickému účinku karmustinu (vzhledem k inhibici metabolismu karmustinu).

Digoxin
Konkomitantní použití s digoxinem vede k opožděnému středně silnému suspektnímu sníženému
účinku digoxinu (vzhledem ke sníženému vstřebávání digoxinu).

Melfalan
Konkomitantní použití s melfalanem zvyšuje riziko plicní toxicity.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / mužská a ženská antikoncepce
Ženy mají používat účinnou antikoncepci, aby neotěhotněly během terapie ani po dobu nejméně měsíců po skončení léčby.

Pacienty mužského pohlaví je třeba poučit, že během léčby karmustinem a po dobu nejméně 6 měsíců
po jejím skončení mají používat adekvátní antikoncepční prostředky.

Těhotenství
Karmustin není vhodné podávat těhotným pacientkám. Bezpečnost použití v těhotenství nebyla
stanovena a je tudíž nutné pečlivě zvážit výhody ve srovnání s rizikem toxicity. V dávkách
odpovídajících lidské je karmustin embryotoxický pro potkany a králíky a teratogenní pro potkany
(viz bod 5.3). Při použití přípravku Carmustine Waymade během těhotenství nebo jestliže pacientka
otěhotní při používání přípravku Carmustine Waymade, je pacientku nutno informovat o možném
riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se karmustin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Carmustine Waymade je během kojení kontraindikován. Kojení
nesmí být zahájeno během léčby, ale až sedm dní po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Fertilita
Karmustin může ovlivňovat fertilitu mužů. Je třeba je poučit o potenciálním riziku infertility a
doporučit jim před terapií karmustinem vyhledat specialistu na fertilitu / plánování rodiny.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Carmustine Waymade nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Bude však nutné vzít v úvahu možnost, že množství alkoholu v těchto léčivých
přípravcích může narušit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Tabulka uvádí nežádoucí účinky hlášené během léčby tímto léčivým přípravkem, které však nemusí
mít kauzální vztah s léčivým přípravkem. Jelikož se klinická hodnocení provádějí za velice
specifických podmínek, pozorovaná incidence nežádoucích účinků nemusí odpovídat výskytu v
klinické praxi. Nežádoucí účinky jsou obvykle zařazeny, pokud byly v monografii k přípravku nebo
pivotních klinických studiích hlášeny u více než 1 % pacientů a/nebo jsou považovány za klinicky
důležité. Pokud jsou dostupné placebem kontrolované studie, nežádoucí účinky jsou zařazeny, pokud
je jejich incidence v léčené skupině o ≥5 % vyšší.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky karmustinu uvedené dle tříd orgánových systémů
databáze MedDRA a konvencích pro incidenci s klesající závažností:
• velmi časté (≥ 1/10),
• časté (≥ 1/100 až < 1/10),
• méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
• vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
• velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.:


Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinky
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Časté Akutní leukemie, dysplazie kostní
dřeně – po dlouhodobém používání.
Poruchy krve a lymfatického
systému

Velmi
časté

Myelosuprese.
Časté Anémie.
Poruchy nervového systému Velmi
časté
Ataxie, závratě, bolest hlavy.
Časté Encefalopatie (vysokodávková terapie a omezení
dávky).
Není známo Bolest svalů, status epilepticus, epileptický
záchvat, záchvat typu grand mal.
Poruchy oka Velmi
časté
Oční toxicity, přechodné zarudnutí spojivky a
rozmazané vidění kvůli sítnicovému krvácení.
Srdeční poruchy Velmi časté Hypotenze, kvůli alkoholu obsaženému
v rozpouštědlu (vysokodávková terapie).
Není známo Tachykardie.
Cévní poruchy Velmi
časté
Flebitida.
Vzácné Venookluzivní onemocnění
(vysokodávková terapie).
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Velmi časté Plicní toxicita, intersticiální fibróza (u dlouhodobé
terapie a kumulativní dávky)* Pneumonitida.
Vzácné Intersticiální fibróza (s nižšími dávkami).
Gastrointestinální poruchy Velmi
časté
Emetogenní potenciál. Nauzea a zvracení –
závažné
Časté Anorexie, zácpa, průjem,
stomatitida.
Poruchy jater a žlučových cest Časté Reverzibilní hepatotoxicita rozvíjející se až 60 dní
po podání (vysokodávková terapie a omezení
dávky), s následujícími příznaky:
- reverzibilní zvýšení bilirubinu,
- reversibilní zvýšení alkalické fosfatázy,
- reversibilní zvýšení AST (SGOT).
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Velmi
časté
Dermatitida u topického použití se zlepšuje
snížením koncentrace látky v přípravku, přechodná
hyperpigmentace po náhodném kožním kontaktu.
Časté Alopecie, zarudnutí (vzhledem k obsahu alkoholu v
rozpouštědle; prodloužení doby podávání
<1– 2 h), reakce v místě injekčního podání.
Není známo Riziko extravazace: působící puchýře.
Poruchy ledvin
a močových cest
Vzácné Renální toxicita.
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Vzácné Gynekomastie.
Není známo Infertilita, teratogenita.
Poruchy metabolismu a výživy Není známo Elektrolytové abnormality (hypokalemie,
hypomagnezemie a hypofosfatemie).
*U žen bylo při léčbě přípravnými léčebnými režimy a HPCT hlášeno zvýšené riziko plicní toxicity.
Dosud bylo popsáno zvýšené riziko u vlastní léčby včetně přípravných léčebných režimů bez
karmustinu (např. celotělové ozařování nebo busulfan-cyklofosfamid) nebo s karmustinem (BEAM:
karmustin, etoposid, cytarabin a melfalan nebo CBV: cyklofosfamid, karmustin a etoposid).

Popis vybraných nežádoucích účinků:

Myelosuprese
Myelosuprese je velice častá a začíná 7 až 14 dní po podání s obnovou za 42 až 56 dní po podání.
Myelosuprese je spojená s dávkou a kumulativní dávkou, často je bifázická.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy.

Plicní fibróza (s fatálními následky), plicní infiltrace.

Plicní toxicita byla pozorována až u 30 % pacientů. V případech s časným rozvojem plicní toxicity
(do 3 let od zahájení léčby) došlo k vzniku plicních infiltrátů a/nebo plicní fibrózy, přičemž některé
případy byly fatální. Pacienti byli ve věku 22 měsíců až 72 let. Rizikové faktory zahrnují kouření,
respirační onemocnění, preexistující radiografické abnormity, následné nebo souběžné ozařování
hrudníku a kombinaci s jinými léčivými látkami, které mohou způsobovat poškození plic. Incidence
nežádoucích účinků pravděpodobně souvisí s dávkou; kumulativní dávky 1 200–1 500 mg/m2 byly
spojeny se zvýšenou pravděpodobností plicní fibrózy. Během léčby je nutné pravidelně provádět testy
plicních funkcí (FVC, DLCO). U pacientů s výchozí úrovní <70 % usilovné vitální kapacity nebo
difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý je dle těchto testů riziko vyšší.

U pacientů, kteří dostali karmustin v dětství nebo během dospívání, byly popsány případy plicní
fibrózy s extrémně opožděným rozvojem (až 17 let po terapii).
Dlouhodobé sledování 17 pacientů, kteří přežili tumory mozku v dětství, ukázalo, že 8 z nich zemřelo
na plicní fibrózu. Ke 2 z těchto 8 úmrtí došlo během prvních 3 let od léčby a k 6 z nich během 8 až let od léčby. Medián věku pacientů, kteří zemřeli v důsledku léčby, byl 2,5 roku (1–12 let), medián
věku pacientů dlouhodobě přežívajících na léčbě byl 10 let (5–16 let). Všichni pacienti mladší 5 let v
době léčby zemřeli na plicní fibrózu; dávka karmustinu, další dávka vinkristinu ani ozařování páteře
nemělo žádný vliv na fatální následek.

Všichni přežívající pacienti v následném sledování měli diagnostikovánu plicní fibrózu. Použití
karmustinu u dětí a dospívajících do 18 let je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Plicní toxicita byla po uvedení přípravku na trh prokázána také jako pneumonitida a intersticiální
plicní onemocnění. Pneumonitida je popisována u dávek >450 mg/m2 a intersticiální plicní
onemocnění u dlouhodobé terapie a kumulativní dávky >1 400 mg/m2.

Emetogenní potenciál
Emetogenní potenciál je u dávek >250 mg/m2 vysoký a u dávek ≤250 mg/m2 vysoký až střední.
Nauzea a zvracení jsou závažné a začínají do 2 až 4 hodin od podání, přetrvávají 4 až 6 hodin.

Renální toxicita
Renální toxicita je vzácná, ale objevuje se u kumulativních dávek <1 000 mg/m2.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Hlavním příznakem intoxikace je myelosuprese. Kromě toho se můžou objevit následující závažné
nežádoucí účinky: jaterní nekróza, intersticiální pneumonitida, encefalomyelitida. Není k dispozici
specializované antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, alkylační látky, deriváty nitrosomočoviny, ATC kód:
L01AD
Mechanismus účinku
Karmustin je cytostatická látka nitrosomočovinového typu bez specifického působení vůči
buněčnému cyklu, která vykazuje několik mechanismů cytotoxicity pro tumory. Jako alkylační látka
je schopná alkylovat reaktivní místa na nukleoproteinech, čímž interferuje se syntézou DNA a RNA a
opravami DNA. Je schopna vytvářet meziřetězcové příčné vazby v DNA, což brání replikaci a
transkripci DNA. Kromě toho karmustin váže karbamylové skupiny na lysinové zbytky na proteinech,
což vede k ireverzibilní inaktivaci enzymů, včetně glutathionreduktázy. Karbamylace karmustinu je
obecně považována za méně významný faktor účinnosti na tumory než alkylační účinek, ale
karbamylace může inhibovat opravu DNA.

Farmakodynamické účinky
Cytostatické a toxické účinky karmustinu můžou být způsobeny jeho metabolity. Karmustin a
příbuzné nitrosomočoviny jsou ve vodných roztocích nestabilní a spontánně se degradují na reaktivní
meziprodukty, které jsou schopné alkylace a karbamylace. Alkylační meziprodukty jsou
pravděpodobně zodpovědné za protinádorový účinek karmustinu. Názory na roli karbamylačních
meziproduktů jako mediátorů biologických účinků nitrosomočoviny však nejsou jednotné. Na jednu
stranu byla jejich karbamylační aktivita spojena s cytologickými vlastnostmi jejich výchozích látek
inhibicí enzymů zajišťujících opravu DNA. Na druhou stranu se objevily hypotézy, že karbamylační
látky můžou zprostředkovat některé toxické účinky karmustinu.

Vzhledem ke svému lipofilnímu charakteru karmustin prochází hematoencefalickou bariérou lehce.

Pediatrická populace

Vzhledem k vysokému riziku plicní toxicity se přípravek Carmustine Waymade nesmí používat u dětí
a dospívajících.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
K degradaci intravenózně podaného karmustin dochází rychle, po 15 minutách není detekovatelná
žádná intaktní látka. Vzhledem k dobré rozpustnosti v tucích a absenci ionizace při fyziologickém pH
prochází karmustin velice dobře přes hematoencefalickou bariéru.
Hladiny radioaktivity v mozkomíšním moku jsou minimálně o 50 % vyšší než hladiny současně
naměřené v plazmě. Kinetika karmustinu u člověka je charakterizovaná dvoukomorovým modelem.
Po intravenózní infuzi trvající 1 hodinu klesá plasmatická hladina karmustinu bifázickým způsobem.
Poločas α je 1–4 minuty a poločas β 18–69 minut.

Biotransformace
Předpokládá se, že metabolity karmustinu jsou zodpovědné za jeho cytostatické a toxické účinky.

Eliminace
Přibližně 60 až 70 % celkové dávky se vyloučí močí během 96 hodin a asi 10 % v podobě
vydechovaného CO2. U zbytku není eliminace stanovena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karmustin byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a embryotoxický u králíků v dávkách
odpovídajících dávce pro člověka. Karmustin ovlivňoval fertilitu potkaních samců v dávkách vyšších
než je dávka pro člověka. Karmustin byl na klinicky relevantních dávkových hladinách kancerogenní
u potkanů a myší.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek
Bez pomocných látek.
Rozpouštědlo
Bezvodý ethanol.

6.2 Inkompatibility

Kompatibilita/ nekompatibilita s kontejnery
Intravenózní roztok není stabilní v polyvinylchloridových nádobách. Roztok karmustinu lze podávat
pouze ze skleněných nebo polypropylenových nádob.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky.

Po rekonstituci a naředění
Po rekonstrukci dle doporučení je přípravek Carmustine Waymade stabilní 24 hodin při uchovávání v
chladničce (2 °C – 8 °C) ve skleněné nádobě a chráněný před světlem.

Rekonstituovaný roztok dále řeďte ve skleněné nebo polypropylenové nádobě buď s 500 ml roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), nebo s 500 ml roztoku glukózy o koncentraci mg/ml (5%). Musí být uchováván při pokojové teplotě, chráněn před světlem a spotřebován do hodin. Tyto roztoky zůstanou také stabilní po dobu 24 hodin při uchovávání v chladničce (o teplotě °C – 8 °C) a dalších 6 hodin při pokojové teplotě, pokud jsou chráněny před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud způsob
otevření/rekonstituce/ředění nevylučuje riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Injekční lahvičky s práškem a rozpouštědlem uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
Podmínky uchovávání po rekonstituci a dalším ředění léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Prášek:
Injekční lahvička z jantarově hnědého skla třídy I (30 ml) se šedou 20mm brombutylovou pryžovou
zátkou, uzavřenou modrým odtrhovacím matným krytem.

Rozpouštědlo:
Injekční lahvička z čirého skla třídy I (5 ml) se šedou 13mm chlorbutylovou pryžovou zátkou,
uzavřenou modrým odtrhovacím matným krytem.

Balení obsahuje jednu injekční lahvičku se 100 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok a jednu
injekční lahvičku se 3 ml rozpouštědla.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Karmustin prášek pro koncentrát pro infuzní roztok neobsahuje žádné konzervační látky a není určen
k použití jako vícedávková injekční lahvička. Rekonstituce a další ředění musí být prováděny za
aseptických podmínek.

Suchý zmrazený přípravek neobsahuje žádné konzervační látky a je vhodný pouze k jednorázovému
použití. Lyofilizát může vypadat jako suché vločky nebo suchá ztuhlá hmota. Přítomnost olejovité
vrstvy může ukazovat na tání léčivého přípravku. Takové přípravky nejsou přijatelné k použití
vzhledem k riziku teplotních výkyvů nad 30 °C při uchovávání. Tento léčivý přípravek nesmí být dále
používán. Pokud si nejste jisti, jestli je přípravek adekvátně chlazen, zkontrolujte každou injekční
lahvičku v krabičce. Při kontrole držte injekční lahvičku v jasném světle.

Rekonstituce a ředění pro infuzi
100 mg lyofilizovaného prášku karmustinu se rozpustí ve 3 ml dodaného sterilního chlazeného
ethanolového bezvodého rozpouštědla dodaného v krabičce. Před přidáním sterilní vody musí být
karmustin zcela rozpuštěn v bezvodém ethanolu. Poté do alkoholového roztoku asepticky přidejte ml sterilní vody pro injekci. 30 ml zásobního roztoku je třeba pečlivě promíchat. Rekonstituce
provedená dle doporučení vede k čirému, bezbarvému až světle nažloutlému roztoku.
Před použitím zkontrolujte, zda se v rekonstituovaném roztoku v lahvičce nevytváří krystaly. Pokud
zpozorujete krystaly, mohou být znovu rozpuštěny zahřátím injekční lahvičky na pokojovou teplotu a
zamícháním. Po rekonstituci je Carmustine Waymade stabilní 24 hodin při uchovávání v chladničce
(2 °C - 8 °C) ve skleněné nádobě a chráněný před světlem.

Rekonstituovaný roztok musí být dále zředěn buď s 500 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci mg/ml (0,9%) nebo s 500 ml roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Rekonstituovaný a
naředěný roztok (tj. roztok připravený k použití) má být před podáním míchán nejméně 10 sekund.
Roztok připravený k použití musí být uchováván při pokojové teplotě ve skleněné nebo
polypropylenové nádobě, chráněn před světlem a spotřebován do 4 hodin. Takto připravené roztoky
jsou také stabilní po dobu 24 hodin při uchovávání chladničce (2 °C - 8 °C) a dalších 6 hodin při
pokojové teplotě, pokud jsou chráněné před světlem.

Rekonstituovaný a naředěný roztok (tj. roztok připravený k použití) musí být podáván intravenózně a
má by být podáván intravenózní kapačkou po dobu jedné až dvou hodin. Podání infuze má být
provedeno pomocí infuzní soupravy nebo nádob z PE bez obsahu PVC. Během podávání léčivého
přípravku musí být použit obal pouze z vhodného skleněného materiálu nebo polypropylenového
obalu. Zajistěte, aby použité polypropylenové nádoby neobsahovaly PVC a DEHP. Karmustin má
nízký bod tání (30,5 °C - 32,0 °C nebo 86,9 °F - 89,6 °F). Vystaveni tohoto přípravku této nebo vyšší
teplotě způsobí, že přípravek zkapalní a v lahvičkách se objeví jako olejový film. Je to známka
rozkladu přípravku a lahvičky musí být zlikvidovány.

Podání infuze přípravku Carmustine Waymade za kratší dobu může způsobit silnou bolest a pálení v
místě vpichu. Během aplikace se má injikovaná oblast monitorovat (viz bod 4.2).

Musí být dodrženy pokyny pro bezpečné zacházení a likvidaci cytostatik.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Waymade B.V.
Herikerbergweg 1101CM Amsterdam
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/298/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 7.