Copiktra

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory fosfatidylinositol 3-kinázy L01EM
Mechanismus účinku

Duvelisib je duální inhibitor fosfatidylinositol 3-kinázy p110δ přímo snižuje proliferaci a přežití maligních B-buněčných linií a primárních CLL nádorových buněk,
zatímco inhibice PI3K-γ snižuje aktivitu CD4+ T-buněk a makrofágů v nádorovém mikroprostředí na
podporu maligních B-buněk. Při dávce 25 mg dvakrát denně nemusí být plazmatické hladiny
duvelisibu dostatečně vysoké na to, aby vyvolaly trvalou inhibici PI3K-γ a příspěvek inhibice PI3K-γ
k účinnosti může být omezený.

Elektrofyziologie srdce

Účinek opakovaných dávek duvelisibu 25 mg a 75 mg dvakrát denně na korigovaný interval QT
zvýšení intervalu QTc > 20 ms.

Klinická účinnost u relabující nebo refrakterní CLL/SLL

IPI-145-V randomizovaném, multicentrickém, otevřeném klinickém hodnocení duvelisib porovnával ofatumumabem u 319 dospělých pacientů s CLL nejméně jedné předchozí terapii. Pacienti nebyli způsobilí k léčbě v režimu s analogem na bázi purinu
lékařskou onkologiipurinu nebo relapsu ≤ 24 měsíců od režimu monoterapie na bázi purinu. Pacienti, kteří dříve užívali
inhibitory BTK nebo PI3K, byli z hodnocení vyloučeni. Žádný ze zařazených pacientů dříve
nedostával terapii inhibitorem BCL-2.
Pacienti byli ve studii randomizováni v poměru 1 : 1 buď do skupiny užívající duvelisib v dávce
25 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity, nebo do skupiny
se 7 cykly ofatumumabu. Ofatumumab byl podáván intravenózně v počáteční dávce 300 mg, po které
o týden později následovala dávka 2 000 mg jednou týdně, celkem 7 dávek a poté 2 000 mg jednou za
týdny, celkem další 4 dávky. Léčba ofatumumabem delší než 7 cyklů nebyla dovolena a žádný
pacient nedostal více než 7 cyklů ofatumumabu.

V celkové populaci studie s ofatumumabembylo starších 65 let, 60 % byli muži a 92 % mělo stav výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology
Group stadium dle Bineta ≥ B. Procento pacientů s nemutovaným IGHV Třicet osm procent Devadesát čtyři procent dostávalo dříve terapii bendamustinem; 80 % pacientů dostávalo dříve terapii rituximabem. Šedesát
procent léčbu purinovými analogy mělo 46 % pacientů alespoň jeden nádor ≥ 5 cm, 24 % pacientů mělo zdokumentovanou deleci 17p,
32 % pacientů mělo zdokumentovanou deleci 17p a/nebo mutaci TP53 a 23 % mělo zdokumentovanou
deleci 11q. Medián doby od prvotní diagnózy byl 7 let poslední diagnózy relapsu / refrakterního onemocnění byl 2,4 měsíce Medián doby od poslední systémové léčby byl 19,5 měsíce
Během randomizované léčby byl medián doby trvání expozice duvelisibu 12 měsíců 3712 měsíců. Medián doby expozice ofatumumabu byl 5 měsíců
Schválení přípravku Copiktra je založeno na analýze účinnosti a bezpečnosti u pacientů s nejméně předchozími liniemi léčby, kde se u této silně předléčené populace zdál být poměr přínosů a rizik větší
v porovnání s celkovou populací klinického hodnocení.

V této podskupině pacientů s nejméně 2 předchozími liniemi léčby skupiny s duvelisibem, 101 do skupiny s ofatumumabem40 až 90 letECOG roven 0 nebo 1. Celkem 62 % pacientů mělo stadium dle Raie ≥ I a 38 % mělo stadium dle
Bineta ≥ B. Procento pacientů s nemutovaným IGHV šest procent Devadesát šest procent dostávalo dříve terapii bendamustinem; 86 % pacientů dostávalo dříve terapii rituximabem. Sedmdesát
procent léčbu purinovými analogy mělo 52 % pacientů alespoň jeden nádor ≥ 5 cm, 22 % pacientů mělo zdokumentovanou deleci 17p,
31 % pacientů mělo zdokumentovanou deleci 17p a/nebo mutaci TP53 a 27 % mělo zdokumentovanou
deleci 11q. Medián doby od prvotní diagnózy byl 8 let poslední diagnózy relapsu / refrakterního onemocnění byl 2,6 měsíců Medián doby od poslední systémové léčby byl 15,5 měsíců
Během randomizované léčby byl medián doby trvání expozice duvelisibu 13 měsíců 3712 měsíců. Medián doby expozice ofatumumabu byl 5 měsíců
Účinnost byla založena na primárním cílovém parametru přežití bez progrese survival, PFSPacienti v obou ramenech byli po ukončení randomizované léčby nadále sledováni z hlediska progrese
onemocnění až do počátku následné protinádorové léčby. Další měřítka účinnosti zahrnovala celkový
výskyt odpovědi. Jako klíčové sekundární cílové parametry účinnosti byly navrženy celkový výskyt
odpovědi a celkové přežití a měly se testovat následně, pouze v případě, že bude primární cílový
parametr PFS významný.

Výsledky pro podskupinu pacientů s nejméně dvěma předchozími terapiemi jsou uvedeny v tabulce a na obrázku 1.

Tabulka 3: Účinnost u CLL po nejméně dvou předchozích terapiích Výsledek Duvelisib n = 95 Ofatumumab n = PFS dle IRC
Medián PFS Poměr rizik duvelisib/ofatumumab 0,4 Hodnota p < 0,Výskyt odpovědi dle IRC
ORR, n CR, n Hodnota p < 0,Celkové přežití Medián OS Poměr rizik duvelisib/ofatumumab hodnota p
1,1 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; IRC = nezávislá revizní komise; PFS = přežití bez progrese; PR =
částečná odpověď;
a Kaplan-Meierův odhad
b Stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik používající randomizační strata, jaká byla použita při randomizaci
c Kritéria odpovědi dle IWCLL nebo revidovaná kritéria odpovědi dle IWG s modifikací pro lymfocytózu související
s léčbou
d Analýza OS zahrnuje údaje od subjektů, které ve studii dostávaly ofatumumab a následně dostávaly v prodloužené studii
duvelisib, na základě analýzy populace se záměrem léčit. Subjekty v obou ramenech se po ukončení randomizované léčby
nadále sledovaly z hlediska OS bez ohledu na následující obdržené léčby. OS bylo aktualizováno podle závěrečné analýzy se
všemi subjekty mimo studii.

Tabulka 4: Souhrn PFS a výskytu odpovědi při léčbě podskupin u pacientů s nejméně dvěma
předchozími terapiemi – Výsledek dle IRC Duvelisib Ofatumumab
delece 17p / mutace TP53 n = 29 n = Medián PFS Poměr rizik duvelisib/ofatumumab 0,36 ORR Věk ≥ 65 n = 68 n = Medián PFS Poměr rizik duvelisib/ofatumumab 0,38 ORR Nemutovaný IGHV n = 65 n = Medián PFS Poměr rizik duvelisib/ofatumumab 0,27 ORR Zkratky: CI = interval spolehlivosti; IRC = nezávislá revizní komise; PFS = přežití bez progrese
a Kaplan-Meierův odhad
b Coxův model proporcionálních rizik
c Kritéria odpovědi dle IWCLL nebo revidovaná kritéria odpovědi dle IWG s modifikací pro lymfocytózu související
s léčbou


Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka PFS dle IRC u pacientů s nejméně dvěma předchozími
terapiemi

Klinická účinnost u relabujícího nebo refrakterního folikulárního lymfomu
IPI-145-Účinnost duvelisibu u pacientů s dříve léčeným FL je založena na jednoramenném, multicentrickém
klinickém hodnocení podáván 129 pacientům s indolentním B-buněčným nehodgkinským lymfomem n = 83; SLL, n = 28 a lymfomu z marginální zóny [MZL], n = 18rituximabu a buď vůči chemoterapii, nebo radioimunoterapii. Refrakterní onemocnění bylo
definováno jako méně než částečná remise nebo relaps během 6 měsíců po poslední dávce. Z
hodnocení byli vyloučeni pacienti s FL stupně 3b, velkobuněčnou transformací, předchozím
alogenním transplantátem a předchozí expozicí inhibitoru PI3K nebo inhibitoru Brutonovy
tyrozinkinázy.

Medián věku byl 65 let subjektů bylo ve věku 75 let či více, 68 % byli muži a 40 % mělo ve výchozím stavu velkou
nádorovou masu či více předchozím liniím léčby. Devadesát osm procent rituximabu a 91 % bylo refrakterních vůči alkylačnímu činidlu. U většiny pacientů došlo k časnému relapsu léčby méně než 2 roky
Medián doby trvání expozice duvelisibu byl 7 měsíců dostávalo duvelisib alespoň 6 měsíců a 26 % ho dostávalo alespoň 12 měsíců.

Účinnost byla založena na primárním cílovém parametru celkového výskytu odpovědi. Sekundárními
cílovými parametry byly přežití bez progrese, doba trvání odpovědi dle posouzení IRC a celkové
přežití
Léčba
COPIKTRA 25 mg dvakrát denně Ofatumumab Cenzorováno
Pravděpodobnost přežití bez progrese

COPIKTRA
Ofatumumab
Doba Tabulka 5: Účinnost u pacientů s nejméně dvěma předchozími terapiemi s relabujícím nebo
refrakterním FL Cílový ukazatel
FL n = ORR, n 95% CI CR, n Doba trvání odpovědi
Rozmezí, měsíce 0,0+ až 41,Medián DOR Zkratky: CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; IRC = nezávislá revizní komise; ORR = celkový výskyt odpovědi;
PR = částečná odpověď
a Dle IRC podle revidovaných kritérií mezinárodní pracovní skupiny
b Kaplan-Meierův odhad
+ Označuje cenzorované pozorování

Starší pacienti

Klinická hodnocení duvelisibu zahrnovala 270 pacientů více nebyly pozorovány žádné větší rozdíly v účinnosti či bezpečnosti. U starších pacientů ≥ 65 let
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s duvelisibem u všech podskupin pediatrické populace od narození až do méně než 18 let v indikaci
léčba malignit ze zralých B-buněk