Ronapreve

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunní séra a imunoglobuliny, antivirové monoklonální
protilátky. ATC kód: J06BD07.

Mechanismus účinku

Kasirivimab modifikace v oblastech Fc. Kasirivimab a imdevimab se váží na nepřekrývající se epitopy vazebné
domény receptoru receptor ACE2 a brání vstupu viru do buňky.

Protivirový účinek in vitro

V neutralizačním testu viru SARS-CoV-2 s buňkami Vero E6 kasirivimab, imdevimab a kombinace
kasirivimab + imdevimab neutralizovaly virus SARS-CoV-2 EC50
Rezistence

Existuje možné riziko selhání léčby z důvodu vytvoření variant viru rezistentních na kombinaci
kasirivimab + imdevimab.

Neutralizační účinek kasirivimabu, imdevimabu a kombinace kasirivimabu + imdevimabu byla
hodnocena s variantami S proteinu včetně známých variant hodných pozornosti/zájmu Variants of Concern/Interestz veřejně dostupných údajů o genomu viru SARS-CoV-2 získaných z Globální iniciativy pro sdílení
všech údajů o chřipce hodným pozornosti/zájmu je uveden v tabulce 5.


Tabulka 5: Údaje o schopnosti samotného kasirivimabu, samotného imdevimabu a kombinace
kasirivimab + imdevimab neutralizovat pseudotypizované částice podobné virům
viru SARS-CoV-2 hodných pozornosti/zájmu*

Linie se substitucemi
spike proteinu
Klíčové
testované
substituce
Snížená citlivost
vůči kombinaci
kasirivimab +
imdevimab
Snížená citlivost
vůči samotnému
kasirivimabu
Snížená citlivost
vůči samotnému
imdevimabu
B.1.1.7
B.1.351 P.1
B.1.427/B.1.429 B.1.526 夀B.1.617.1/B.1.617.B.1.617.2
AY.1/AY.2g
[+K417N]K417N+
L452R+ T478Kd beze změnye 9x beze změnye
B.1.621/B.1.621.刀㌴㙋Ⰰ䔀㐸㑋Ⰰ⁎㔀〱夀C.37
B.1.1.529/BA.1 a Test zahrnoval pseudotypizované VLP exprimující úplnou variantu spike proteinu. Ve variantě byly zjištěny následující
změny ve srovnání s nemutovaným spike proteinem: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A,
D1118H.
b Byly testovány pseudotypizované VLP exprimující úplnou variantu spike proteinu. Ve variantě byly zjištěny následující
změny ve srovnání s nemutovaným spike proteinem: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.
c Byly testovány pseudotypizované VLP exprimující úplnou variantu spike proteinu. Ve variantě byly zjištěny následující
změny ve srovnání s nemutovaným spike proteinem: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G,
H655Y, T1027I, V1176F
d AY.1: byly testovány pseudotypizované VLP exprimující úplnou variantu spike proteinu. Ve variantě byly zjištěny
následující změny ve srovnání s nemutovaným spike proteinem: T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R,
T478K, D614G, P681R, D950N.
e Beze změny: ≤ 5násobný pokles citlivosti.
f Ne všechny izoláty linie původem z New Yorku obsahovaly substituci E484K g Běžně označované jako „delta plus“.
h Test zahrnoval pseudotypizované VLP exprimující úplnou variantu spike proteinu. Ve variantě byly zjištěny následující
změny ve srovnání s nemutovaným spike proteinem: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE,
G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H,
T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
* Varianty hodné pozornosti/zájmu vymezené Centrem pro kontrolu a prevenci onemocnění
Tabulka 6 uvádí úplný přehled autentických variant viru SARS-CoV-2 hodných pozornosti/zájmu
hodnocených na citlivost na samotný kasirivimab, na samotný imdevimab a na kombinaci
kasirivimab + imdevimab.


Tabulka 6: Údaje o schopnosti samotného kasirivimabu, samotného imdevimabu a kombinace
kasirivimab + imdevimab neutralizovat autentické varianty viru SARS-CoV-hodné pozornosti/zájmu

Linie se substitucí
spike proteinu
Snížená citlivost vůči kombinaci
kasirivimab + imdevimab
Snížená citlivost
vůči samotnému
kasirivimabu
Snížená citlivost
Y
$þLimdevimabu
B.1.1.7
B.1.351 P.1 B.1.617.1 B.1.617.2 a Beze změny: ≤ 5násobný pokles citlivosti.

Klinická účinnost

Léčba onemocnění covid-
COV-
COV-2067 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie hodnotící
kasirivimab a imdevimab v léčbě pacientů s onemocněním covid-19 viru SARS-CoV-2 pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce s reverzní transkripcí [RT-
qPCR]onemocnění.

Do kohorty 1 fáze 3 studie byli nejméně do 7 dnů od nástupu příznaků randomizováni pacienti bez
předchozího očkování proti viru SARS-CoV-2 k podání jediné intravenózní infuze
600 mg kasirivimabu a 600 mg imdevimabu imdevimabu
Subjekty zařazené v kohortě 1 fáze 3 měli nejméně jeden protokolem stanovený rizikový faktor vzniku
těžkého onemocnění covid-19 kardiovaskulární onemocnění včetně hypertenze, chronické plicní onemocnění včetně astmatu,
diabetes mellitus typu 1 a 2, chronické onemocnění ledvin včetně pacientů na dialýze, chronické
onemocnění jater, těhotenství a imunosuprimovaní
Medián věku byl 50 let Výchozí demografické údaje a charakteristika onemocnění byly dobře vyváženy mezi skupinami
s kasirivimabem a imdevimabem a skupinou s placebem.


Primárním cílovým parametrem bylo zastoupení pacientů s ≥ 1 hospitalizací kvůli onemocnění covid-
19 nebo úmrtím z jakékoliv příčiny do dne 29.

Tabulka 7: Přehled výsledků pro primární cílový parametr fáze 3 studie COV-
1 200 mg i.v. Placebo 2 400 mg i.v. Placebo n = 1 192 n = 1 193 n = 1 812 n = 1 Pacienti v populaci mFAS s ≥ 1 hospitalizací kvůli onemocnění covid-19 nebo úmrtím do
dne Snížení rizika 72,5 % Počet pacientů s příhodou 11 Populace pro modifikovanou analýzu celého souboru CoV-2 ve stěru z nosohltanu při randomizaci a nejméně s jedním rizikovým faktorem těžkého onemocnění covid-19.
Medián doby do odeznění příznaků, kterou pacienti zaznamenávali do studijního deníku, byl 10 dnů
u pacientů léčených oběma dávkami kasirivimabu a imdevimabu ve srovnání se 13 dny u pacientů
s placebem
Studie RECOVERY

RECOVERY je probíhající multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená platformová studie
hodnotící účinnost a bezpečnost možností léčby hospitalizovaných pacientů s onemocněním covid-19.
Do studie RECOVERY byli zařazeni hospitalizovaní pacienti nevyžadující oxygenoterapii, vyžadující
podání nízko- nebo vysokoprůtokového kyslíku, neinvazivní nebo invazivní ventilaci
a extrakorporální membránovou oxygenaci Spojeném království k jednorázové i.v. infuzi 4 000 mg kasirivimabu a 4 000 mg imdevimabu plus
standardní léčbě Pacienti mohli kromě běžné standardní léčby podstoupit 0 až 4 léčby.

Pacienti s klinicky suspektní nebo laboratorně prokázanou infekcí virem SARS-CoV-2 byli zařazováni
bez ohledu na potřebu respirační podpory. K definování analyzované populace byly použity výsledky
výchozích sérologických testů.

Výchozí průměrný věk byl 62 let dospívající ve věku ≥ 12 let a < 18 leta charakteristika onemocnění byly dobře vyváženy mezi skupinou s kasirivimabem a imdevimabem
a skupinou se samotnou standardní léčbou. Pacienti byli do studie zařazeni ve chvíli, kdy varianta
B.1.1.7 zahrnovala 7 % bez oxygenoterapie, 61 % s oxygenoterapií, 26 % na neinvazivní ventilaci a 6 % na
invazivní ventilaci 10 % na vstupu nevyžadovalo oxygenoterapii, 66 % bylo na čistém kyslíku, 21 % na neinvazivní
ventilaci a 2 % na invazivní ventilaci dostávalo kortikosteroidy jako součást základní standardní léčby.

Primárním cílovým parametrem byla 28denní celková mortalita u všech randomizovaných pacientů
s výchozí séronegativitou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.


Tabulka 8: Přehled výsledků cílového parametru ve studii RECOVERY

4 000 mg kasirivimabu
a 4 000 mg imdevimabu plus standardní léčba 
léčba 
n = 1 633 n = 1 28denní celková mortalita u séronegativních subjektů 
Počet subjektů s celkovou
mortalitou Poměr incidencí  
U séropozitivních pacientů byla 28denní celková mortalita 16 % s kasirivimabem a imdevimabem a 15 % četnosti = 1,09 [95% CI = 0,94 – 1,25]
U séronegativních pacientů ve věku ≥ 80 let byla 28denní mortalita v rameni s kasirivimabem
a imdevimabem 54,5 % četnosti = 0,97 [95% CI = 0,76 – 1,25]provedeny nehierarchicky, a jsou proto považovány za deskriptivní.

Sekundární cílový parametr propuštění z nemocnice do 28 dnů byl častěji dosažen u celé
randomizované séronegativní populace léčené kasirivimabem a imdevimabem ve srovnání se
samotnou standardní léčbou s mediánem délky hospitalizace kratším o 4 dny
V celé randomizované séronegativní populaci nevyžadující výchozí invazivní mechanickou ventilaci
byla léčba kasirivimabem a imdevimabem spojena s nižším rizikem progrese ke kompozitnímu
cílovému parametru invazivní mechanická ventilace nebo úmrtí
COV-
COV-2066 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie hodnotící
kasirivimab a imdevimab k léčbě hospitalizovaných pacientů s onemocněním covid-na nízkoprůtokovém kyslíku V této studii fáze 2/3 bylo 1 197 pacientů s pozitivním výsledkem výchozího testu RT-qPCR na
SARS-CoV-2 randomizováno v poměru 1:1:1 k jediné intravenózní infuzi 1 200 mg kasirivimabu
a 1 200 mg imdevimabu placeba léčbu ke standardní léčbě onemocnění covid-19. Celková velikost vzorku byla menší než plánovaná
velikost kvůli předčasnému ukončení studie po několikaměsíčním nízkém počtu zařazených pacientů.
Celkově byly zjištěny podobné účinky u pacientů nevyžadujících oxygenoterapii nebo nízkoprůtokové
podání kyslíku pro dávky kasirivimabu a imdevimabu 2 400 mg a kasirivimabu a imdevimabu
000 mg; to naznačuje absenci účinku hodnocených dávek u této populace. Při analýze účinnosti ve
srovnání s placebem byly tyto skupiny s hodnocenými dávkami sloučeny.

Výchozí medián věku byl 62 let 43 % pacientů bylo séronegativních, 48 % bylo séropozitivních a u 9 % nebyla sérologie známa.
Výchozí respirační podpora poskytovaná pacientům zahrnovala 44 % bez oxygenoterapie a 56 % na
nízkoprůtokovém kyslíku. Před randomizací dostalo přibližně 33 % pacientů remdesivir a 50 %
systémové kortikosteroidy v rámci základní standardní léčby. Výchozí demografické údaje
a charakteristika onemocnění byly dobře vyváženy mezi léčebnými skupinami s kasirivimabem
a imdevimabem a placebem.

Primárním virologickým cílovým parametrem účinnosti byl časově vážený průměr změny oproti výchozí hodnotě virové nálože vzorcích stěru z nosohltanu u séronegativních pacientů s pozitivním výsledkem výchozího testu

RT-qPCR na SARS-CoV-2. Léčba kasirivimabem a imdevimabem ve společné skupině
s hodnocenými dávkami vedla ke statisticky významnému snížení průměrné metodou nejmenších čtverců [LS]
Primárním klinickým cílovým parametrem bylo zastoupení pacientů, kteří zemřeli nebo vyžadovali
mechanickou ventilaci, v populaci s pozitivním výsledkem testu RT-qPCR na SARS-CoV-2.

Léčba kasirivimabem a imdevimabem ve společné skupině s hodnocenými dávkami vedla k nižšímu
zastoupení pacientů s vyšší virovou náloží, kteří zemřeli nebo vyžadovali mechanickou ventilaci, ode
dne 6 do dne 29; cílový parametr ale nedosáhl statistického významu [RRR] = 25,5 % [95% CI = -16,2 % – 52,2 %]; p = 0,2048
Léčba kasirivimabem a imdevimabem ve společné skupině s hodnocenými dávkami vedla ke
47,1% RRR vyžadovali mechanickou ventilaci, ode dne 6 do dne 29.

V post hoc analýze všech randomizovaných séronegativních pacientů ve věku ≥ 80 let byla mortalita
ze všech příčin ode dne 1 do dne 29 18,1 % s kasirivimabem+imdevimabem
Prevence onemocnění covid-
COV-2069 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie hodnotící
subkutánně podávaný kasirivimab 600 mg a imdevimab 600 mg ve srovnání s placebem v prevenci
onemocnění covid-19 u asymptomatických osob ze společné domácnosti se symptomatickým
pacientem s infekcí virem SARS-CoV-2 SARS-CoV-2.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny s kasirivimabem a imdevimabem nebo do
skupiny s placebem do 96 hodin od odběru prvního vzorku indexového případu pozitivního na virus
SARS-CoV-2
Randomizovaní pacienti s výchozím negativním výsledkem RT-qPCR testu na virus SARS-CoV-byli zařazeni do kohorty A a pacienti s pozitivním výsledkem RT-qPCR testu na virus SARS-CoV-byli zařazeni do kohorty B.

Kohorta A
Populace pro primární analýzu zahrnovala pacienty, kteří měli negativní test RT-qPCR na virus
SARS-CoV-2 a výchozí séronegativitu. Pacienti se séropozitivitou nebo s neurčitou/chybějící výchozí
sérologií byli z primární analýzy účinnosti vyloučeni.

Populace pro primární analýzu měla výchozí medián věku 44 let 65 letdobře vyváženy mezi skupinami s kasirivimabem a imdevimabem a skupinou s placebem.

Primárním cílovým parametrem bylo zastoupení pacientů, kteří do dne 29 onemocněli
symptomatickým onemocněním covid-19 potvrzeným testem RT-qPCR. Došlo ke statisticky
významnému 81% snížení rizika onemocnění covid-19 při léčbě kasirivimabem a imdevimabem ve
srovnání s placebem. Analýza citlivosti, která zahrnovala všechny subjekty s negativním výchozím
testem RT-qPCR bez ohledu na sérologický stav, prokázala statisticky významné 82% snížení rizika
onemocnění covid-19 pro kasirivimab a imdevimab ve srovnání s placebem.


Tabulka 9: Primární analýza ve studii COV-2069, kohorta A

Kasirivimab
a imdevimab
200 mgPlacebo
Populace pro primární analýzu: výchozí séronegativita n = 753 n = Riziko onemocnění covid-19
Do dne 29 Neupravené snížení rizika
⠀〬ᄃ㬀⁰Počet pacientů s㄀vs. skupina s placebemskupina
Kohorta B
Populace pro primární analýzu zahrnovala pacienty bez příznaků, kteří měli pozitivní test RT-qPCR na
virus SARS-CoV-2 a výchozí séronegativitu.

Populace pro primární analýzu měla výchozí medián věku 40 let 65 letdobře vyváženy mezi skupinami s kasirivimabem a imdevimabem a skupinou s placebem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zastoupení pacientů, kteří do dne 29 onemocněli
onemocněním covid-19 potvrzeným testem RT-qPCR. Ve skupině s kasirivimabem a imdevimabem
bylo zjištěno 31% snížení rizika onemocnění covid-19 ve srovnání s placebem. Analýza citlivosti,
která zahrnovala všechny pacienty s pozitivním výchozím testem RT-qPCR bez ohledu na sérologický
stav, prokázala 35% snížení rizika onemocnění covid-19 s průkazem pomocí RT-qPCR pro
kasirivimab a imdevimab ve srovnání s placebem.

Tabulka 10: Primární analýza ve studii COV-2069, kohorta B

Kasirivimab a imdevimab
Placebo
Populace pro primární analýzu: výchozí séronegativita n = 100 n = Riziko onemocnění Celkové snížení rizika do dne 29 Neupravené snížení rizika
Počet pacientů s příhodou 29 Interval spolehlivosti vs. skupina s placebemskupina