Zafrilla Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, progestiny;
ATC kód: G03DBDienogest je derivát nortestosteronu, který nemá androgenní, ale spíše antiandrogenní aktivitu, která je
asi třetinová ve srovnání s antiandrogenní aktivitou cyproteron-acetátu. Dienogest se váže na
progesteronové receptory v lidské děloze pouze s 10% afinitou progesteronu. Navzdory jeho nízké
afinitě k progesteronovému receptoru, má dienogest silný gestagenní účinek in vivo. Dienogest nemá
in vivo žádné signifikantní androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.
Dienogest působí na endometriózu snížením endogenní produkce estradiolu, a tím potlačuje trofický
účinek estradiolu jak v eutopickém, tak ektopickém endometriu. Pokud se užívá nepřetržitě, vede
dienogest k hypoestrogennímu, hypergestagennímu endokrinnímu prostředí, které způsobuje počáteční
decidualizaci endometriální tkáně, poté atrofii endometriotických lézí.
Údaje o účinnosti
Superiorita tablet obsahujících 2 mg dienogestu oproti placebu byla prokázána v 3měsíční studii
zahrnující 198 pacientek s endometriózou. Bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou byly
hodnoceny pomocí vizuální analogové stupnice (0-100 mm). Po 3 měsících léčby tabletami
obsahujícími 2 mg dienogestu byl oproti placebu prokázán statisticky významný rozdíl (Δ = 12,3 mm;
95 % CI: 6,4-18,1; p<0,0001) a klinicky významné snížení bolesti v porovnání s počáteční hodnotou
(průměrné snížení = 27,4 mm ± 22,9).
Po 3 měsících léčby bylo dosaženo snížení bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou o 50 %
nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace u 37,3 % pacientek
užívajících tablety obsahující 2 mg dienogestu (placebo: 19,8 %); snížení bolesti v oblasti pánve
spojované s endometriózou o 75 % nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané medikace
proti bolesti u 18,6 % pacientek užívajících tablety obsahujících 2 mg dienogestu (placebo: 7,3 %).
Otevřená prodloužená studie k této placebem kontrolované studii předpokládá pokračující zlepšení
bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou po dobu léčby v trvání až 15 měsíců.
Výsledky kontrolované placebem byly podpořeny výsledky, které byly získány v 6měsíční aktivně
kontrolované studii oproti GnRH agonistům, která zahrnovala 252 pacientek s endometriózou.
Tři studie zahrnující celkem 252 pacientek užívajících denní dávku 2 mg dienogestu prokázaly
podstatné snížení endometriotických lézí po 6 měsících léčby.
V malé studii (n=8 na jednu skupinu s různou dávkou) bylo prokázáno, že denní dávka 1 mg
dienogestu indukuje anovulační stav po 1 měsíci léčby. Pro tablety obsahující 2 mg dienogestu nebyla
ve větších studiích hodnocena antikoncepční účinnost.
Údaje o bezpečnosti
Hladiny endogenního estrogenu jsou středně potlačeny během léčby tabletami obsahujícími 2 mg
dienogestu.

V současnosti nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o hodnotách minerální denzity kostí (BMD) a
nebezpečí fraktur u pacientek užívajících tablety obsahující 2 mg dienogestu. Hodnota BMD byla
hodnocena u 21 dospělých pacientek před a po 6 měsících léčby tabletami obsahujícími 2 mg
dienogestu a nebylo zjištěno snížení průměrné hodnoty BMD. U 29 pacientek léčených leuprorelin-
acetátem (LA) byla zaznamenána průměrná redukce o 4,04 % ± 4,84 % za stejné období ( Δ mezi
skupinami = 4,29 %; 95% CI: 1,93 - 6,66; p<0,0003).
Během léčby tabletami obsahujícími 2 mg dienogestu po dobu 15 měsíců (n=168) nebyly pozorovány
žádné signifikantní změny v průměrných hodnotách standardních laboratorních parametrů (včetně
hematologického a biochemického vyšetření krve, vyšetření hladin jaterních enzymů, lipidů a
HbA1C).
Bezpečnost u dospívajících pacientek
Bezpečnost tablet obsahujících 2 mg dienogestu s ohledem na kostní minerální denzitu (BMD) byla
hodnocena v nekontrolované klinické studii trvající 12 měsíců u 111 dospívajících pacientek (12 až
<18 let) s klinickým podezřením na endometriózu nebo s potvrzeným onemocněním. Průměrná
relativní změna BMD bederní páteře (L2-L4) ze základní hodnoty u 103 pacientek s provedeným
měřením BMD byla -1,2 %. U pacientek se snížením BMD bylo provedeno následné měření po měsících od ukončení léčby a ukázalo nárůst BMD na -0,6 %.
Dlouhodobá bezpečnost
Byla provedena dlouhodobá observační poregistrační studie bezpečnosti s aktivním sledováním s
cílem zjistit četnost prvního výskytu nebo zhoršení klinicky relevantní deprese a výskytu anemie. Do
studie bylo zařazeno celkem 27 840 žen s nově předepsanou hormonální léčbou endometriózy, které
byly sledovány až 7 let.
Celkem 3 023 žen začalo s předepsaným dienogestem 2 mg a 3 371 pacientek začalo s jinými
schválenými léky na endometriózu. Celkový upravený poměr rizika pro nové výskyty anémie při
srovnání pacientek s dienogestem a pacientek na jiných schválených lécích na endometriózu byl 1,(95% CI: 0,4 – 2,6).
Upravený poměr rizika pro ohrožení depresí při srovnání dienogestu s dalšími schválenými léky na
endometriózu byl 1,8 (95% CI: 0,3 – 9,4). Nemůže být vyloučeno mírně zvýšené riziko deprese u
uživatelek dienogestu ve srovnání s jinými schválenými léky na endometriózu.