Zafrilla Bezpečnost (v těhotenství)

Hladiny endogenního estrogenu jsou středně potlačeny během léčby tabletami obsahujícími 2 mg
dienogestu.

V současnosti nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o hodnotách minerální denzity kostí (BMD) a
nebezpečí fraktur u pacientek užívajících tablety obsahující 2 mg dienogestu. Hodnota BMD byla
hodnocena u 21 dospělých pacientek před a po 6 měsících léčby tabletami obsahujícími 2 mg
dienogestu a nebylo zjištěno snížení průměrné hodnoty BMD. U 29 pacientek léčených leuprorelin-
acetátem (LA) byla zaznamenána průměrná redukce o 4,04 % ± 4,84 % za stejné období ( Δ mezi
skupinami = 4,29 %; 95% CI: 1,93 - 6,66; p<0,0003).
Během léčby tabletami obsahujícími 2 mg dienogestu po dobu 15 měsíců (n=168) nebyly pozorovány
žádné signifikantní změny v průměrných hodnotách standardních laboratorních parametrů (včetně
hematologického a biochemického vyšetření krve, vyšetření hladin jaterních enzymů, lipidů a
HbA1C).
Bezpečnost u dospívajících pacientek
Bezpečnost tablet obsahujících 2 mg dienogestu s ohledem na kostní minerální denzitu (BMD) byla
hodnocena v nekontrolované klinické studii trvající 12 měsíců u 111 dospívajících pacientek (12 až
<18 let) s klinickým podezřením na endometriózu nebo s potvrzeným onemocněním. Průměrná
relativní změna BMD bederní páteře (L2-L4) ze základní hodnoty u 103 pacientek s provedeným
měřením BMD byla -1,2 %. U pacientek se snížením BMD bylo provedeno následné měření po měsících od ukončení léčby a ukázalo nárůst BMD na -0,6 %.
Dlouhodobá bezpečnost
Byla provedena dlouhodobá observační poregistrační studie bezpečnosti s aktivním sledováním s
cílem zjistit četnost prvního výskytu nebo zhoršení klinicky relevantní deprese a výskytu anemie. Do
studie bylo zařazeno celkem 27 840 žen s nově předepsanou hormonální léčbou endometriózy, které
byly sledovány až 7 let.
Celkem 3 023 žen začalo s předepsaným dienogestem 2 mg a 3 371 pacientek začalo s jinými
schválenými léky na endometriózu. Celkový upravený poměr rizika pro nové výskyty anémie při
srovnání pacientek s dienogestem a pacientek na jiných schválených lécích na endometriózu byl 1,(95% CI: 0,4 – 2,6).
Upravený poměr rizika pro ohrožení depresí při srovnání dienogestu s dalšími schválenými léky na
endometriózu byl 1,8 (95% CI: 0,3 – 9,4). Nemůže být vyloučeno mírně zvýšené riziko deprese u
uživatelek dienogestu ve srovnání s jinými schválenými léky na endometriózu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se dienogest rychle a téměř úplně vstřebává. Maximální sérové koncentrace ng/ml je dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je asi %. Farmakokinetika dienogestu je dávkově proporcionální v rozsahu dávky 1-8 mg.
Distribuce
Dienogest se váže na sérový albumin a neváže se na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) nebo
globulin vázající kortikoid (CBG). Z celkové koncentrace léčiva v plasmě je 10 % dienogestu v oběhu
přítomno ve volné formě, přibližně 90 % je nespecificky vázáno na albumin.
Zdánlivý distribuční objem (Vd/F) dienogestu je 40 l.
Biotransformace
Dienogest se kompletně metabolizuje známými cestami metabolismu steroidů, s tvorbou většinou
endokrinologicky neaktivních metabolitů. Na základě in vitro a in vivo studií je CYP3A4 hlavní
enzym zapojený do metabolismu dienogestu. Metabolity se vylučují velmi rychle tak, že v plasmě je
nezměněný dienogest dominující frakcí
Metabolická clearance ze séra Cl/F je 64 ml/min.

Eliminace
Sérové hladiny dienogestu se snižují ve dvou fázích. Konečná dispoziční fáze je charakterizována
poločasem přibližně 9-10 hodin. Dienogest se vylučuje ve formě metabolitů, které jsou vylučovány po
perorálním podání 0,1 mg/kg močí a stolici v poměru 3:1. Poločas exkrece metabolitů močí je asi hodin.
Po perorálním podání je 86 % dávky eliminováno během 6 dní, větší část z tohoto množství během hodin, většinou močí.
Podmínky ustáleného stavu
Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna hladinami SHBG. Po denní dávce přípravku se sérové
hladiny zvýší asi 1,24krát, ustáleného stavu se dosáhne po 4 dnech léčby. Farmakokinetiku dienogestu
po opakovaném užívání tablet obsahujících 2 mg dienogestu lze vypočítat z farmakokinetiky
jednorázové dávky.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientek
U pacientek s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika tablet obsahujících 2 mg dienogestu
hodnocena.
U pacientek s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika tablet obsahujících 2 mg dienogestu
hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání,
genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Má však být stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst
určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.