Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zafrilla 2 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje dienogestum 2 mg
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 62,8 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, na jedné straně vyraženo “G 93“, na
druhé straně “RG“. Průměr tablety je 7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba endometriózy.

4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávkování přípravku Zafrilla je jedna tableta denně bez přerušení, užívaná nejlépe ve stejnou denní
dobu, v případě potřeby se zapíjí vodou. Tabletu lze užít s jídlem nebo bez jídla.
Tablety se musí užívat nepřetržitě bez ohledu na vaginální krvácení. Po spotřebování jednoho balení
se bez přerušení pokračuje s dalším balením.
Léčbu je možné zahájit v kterýkoli den menstruačního cyklu.
Před zahájením užívání přípravku Zafrilla je nutno ukončit užívání jakékoli hormonální antikoncepce.
Pokud je antikoncepce požadována, musí být použity nehormonální metody (například bariérová
metoda).

Postup při vynechání tablet
V případě vynechání tablet, zvracení a/nebo průjmu (nastane-li v době během 3-4 hodin po užití
tablety) se účinnost přípravku Zafrilla může snížit. V případě vynechání jedné nebo více tablet má
žena užít pouze jednu tabletu co nejdříve od okamžiku, kdy chybu zjistí, a dále má pokračovat v
užívání další den v obvyklou dobu. Tableta, která se z důvodu zvracení nebo průjmu nevstřebala, se
má nahradit jednou tabletou.



Další informace platné pro zvláštní populace
Pediatrická populace
Přípravek Zafrilla není indikován u dívek před první menstruací.
Účinnost a bezpečnost tablet obsahujících 2 mg dienogestu byly hodnoceny v nekontrolované klinické
studii po dobu 12 měsíců u 111 dospívajících dívek (12 až <18 let) s klinickým podezřením na
endometriózu nebo s již potvrzenou endometriózou (viz body 4.4 a 5.1).

Starší pacientky
Pro podávání přípravku Zafrilla u starších pacientek není žádná relevantní indikace.

Porucha funkce jater
Přípravek Zafrilla je kontraindikován u pacientek se stávajícím nebo v minulosti prodělaným
závažným onemocněním jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Neexistují údaje naznačující potřebu úpravy dávkování u pacientek s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace
Přípravek Zafrilla se nesmí užívat, pokud se vyskytuje některý z níže uvedených stavů, které jsou
částečně odvozeny z informací získaných s jinými přípravky obsahujícími pouze progestogen. Pokud
se některý stav objeví během užívání přípravku Zafrilla, léčba musí být okamžitě přerušena:
- aktivní venózní tromboembolická nemoc;
- arteriální a kardiovaskulární onemocnění, prodělané nebo stávající (např. infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda, ischemická choroba srdeční);
- diabetes mellitus s cévním postižením;
- výskyt nebo anamnéza závažného onemocnění jater, dokud se hodnoty funkce jater nevrátí do
normálních hodnot;
- výskyt nebo anamnéza tumorů jater (benigních nebo maligních);
- prokázané nebo suspektní malignity dependentní na pohlavních hormonech;
- nediagnostikované vaginální krvácení;
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Upozornění
Jelikož přípravek Zafrilla je přípravek obsahující pouze gestagen, lze předpokládat, že zvláštní
upozornění a opatření pro použití gestagenních přípravků jsou rovněž platná pro užívání přípravku

Zafrilla, ačkoli ne všechna upozornění a opatření jsou podložena odpovídajícími nálezy z klinických
studií s tabletami obsahujícími 2 mg dienogestu.
Jestliže se vyskytne nebo zhorší některý z níže jmenovaných stavů/rizikových faktorů, musí se před
zahájením nebo pokračováním v léčbě s přípravkem Zafrilla provést individuální analýza rizik a
přínosů.

Závažné děložní krvácení
Děložní krvácení, například u žen majících děložní adenomyomatózu nebo děložní leiomyomy, může
být při užívání přípravku Zafrilla zesíleno. Jestliže je krvácení silné a přetrvává po delší dobu, může
vést ke vzniku anémie (v některých případech závažné). V případě vzniku anémie je třeba zvážit
přerušení léčby přípravkem Zafrilla.
Změny menstruačního krvácení
Většina pacientek léčených přípravkem Zafrilla zaznamená změny ve svém menstruačním krvácení
(viz bod 4.8).

Oběhové poruchy
Epidemiologické studie naznačily, že může existovat souvislost mezi užíváním gestagenních
přípravků a zvýšeným rizikem infarktu myokardu nebo mozkových tromboembolických příhod.
Riziko kardiovaskulárních a mozkových příhod však spíše souvisí se zvyšujícím se věkem, hypertenzí
a kouřením. U žen s hypertenzí se může riziko iktu užíváním přípravků obsahujících pouze gestagen
mírně zvýšit.
Ačkoli nejde o statisticky významné údaje, naznačují některé studie, že existuje souvislost mezi mírně
zvýšeným rizikem venózního tromboembolismu (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) a užíváním
přípravků obsahujících pouze gestagen. Obecně známé rizikové faktory venózního tromboembolismu
(VTE) zahrnují pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézu (VTE u sourozence nebo rodiče v relativně
mladém věku), věk, obezitu, dlouhodobou imobilizaci, velký chirurgický výkon nebo vážný úraz. V
případě dlouhodobé imobilizace se doporučuje přerušit léčbu přípravkem Zafrilla (jedná-li se o
plánovanou operaci alespoň čtyři týdny předem) a užívání znovu zahájit až dva týdny po kompletní
remobilizaci.
Se zvýšeným rizikem tromboembolismu je také třeba počítat v puerperálním období.
Léčbu je třeba okamžitě ukončit, vyskytnou-li se symptomy nebo podezření na arteriální nebo venózní
trombotickou příhodu.

Tumory
Metaanalýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají perorální kontraceptiva (OC), zejména pak u těch,
které užívají estrogen-gestagenní přípravky. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po
ukončení užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC). Vzhledem k tomu, že karcinom
prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných případů u současných a dřívějších
uživatelek COC je malé ve srovnání s celkovým rizikem výskytu karcinomu prsu. Riziko vzniku
karcinomu prsu diagnostikované u uživatelek pouze gestagenních přípravků je pravděpodobně
podobné riziku spojovanému s užíváním COC. U čistě gestagenních přípravků je však důkaz založen
na mnohem menší populaci uživatelek a je tedy méně přesvědčivý než u COC. Tyto studie nepřinášejí
důkaz o příčinném vztahu. Zjištěný trend zvýšení rizika může být způsoben časnější diagnostikou
tumoru u uživatelek OC, biologickými účinky OC či kombinací obou faktorů. Karcinom prsu
diagnostikovaný u uživatelek OC bývá klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které OC nikdy
neužívaly.

Ve vzácných případech byly u uživatelek hormonálních látek, jako je ta obsažená v přípravku Zafrilla,
diagnostikovány benigní a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto
tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení
jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající přípravek Zafrilla, je třeba v diferenciální
diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Osteoporóza
Změny kostní minerální denzity (BMD)
Použití tablet obsahujících 2 mg dienogestu u dospívajících (12 až <18 let) po dobu 12 měsíců bylo
spojeno s poklesem kostní minerální denzity (BMD) v bederní páteři (L2 - L4). Průměrná relativní
změna BMD ze základní hodnoty na hodnoty na konci léčby byla -1,2% s rozmezím mezi -6% a 5%
(IC 95%: -1,70% a -0,78%; n=103). Opakované měření po 6 měsících od ukončení léčby ve skupině
se sníženou BMD ukázalo tendenci k uzdravení. Průměrná relativní změna ze základní hodnoty: -2,3%
na konci léčby a -0,6% 6 měsíců po ukončení léčby s rozmezím mezi -9% a 6% (IC 95%: -1,20% a
0,06; n=60).
Ztráta BMD se týká obzvláště období dospívání a časné dospělosti, kritického období nárůstu kostí.
Není známo, zda BMD pokles v této populaci bude redukovat nejvyšší kostní hmotu a zvyšovat riziko
fraktur v pozdějším životě (viz body 4.2 a 5.1).
U pacientek se zvýšeným rizikem osteoporózy se musí před zahájením léčby přípravkem Zafrilla
provést pečlivé zhodnocení přínosu a rizika, jelikož hodnoty endogenního estrogenu jsou během léčby
tabletami obsahujícími 2 mg dienogestu středně snížené (viz bod 5.1).
Pro zdravé kosti žen každého věku je důležitý přiměřený příjem kalcia a vitamínu D ze stravy nebo
jako doplněk stravy.

Jiná onemocnění
Pacientky, které mají v anamnéze depresi, musí být pečlivě sledovány a v případě, že se deprese objeví
v závažném stupni, musí být léčba přerušena.
Dienogest obvykle neovlivňuje krevní tlak u žen s normálním krevním tlakem. Jestliže se však během
léčby přípravkem Zafrilla vyvine trvalá, klinicky významná hypertenze, doporučuje se užívání
přípravku Zafrilla přerušit a léčit hypertenzi.
Rekurence cholestatického ikteru a/nebo svědění souvisejících s cholestázou, které se objevily v
dřívějším těhotenství nebo při dřívějším užívání pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení léčby
přípravkem Zafrilla.
Dienogest může mít mírný vliv na periferní inzulinovou rezistenci a na glukosovou toleranci.
Diabetičky, zejména ženy s těhotenským diabetem mellitem v anamnéze, musí být po dobu užívání
přípravku Zafrilla pečlivě sledovány.
Občas se může vyskytnout chloasma, zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se
sklony k chloazmatu se mají během užívání přípravku Zafrilla vyhýbat expozici slunečnímu a
ultrafialovému záření.
Těhotenství, která se vyskytnou u uživatelek přípravků obsahujících pouze gestagen užívaných jako
kontracepce, jsou častěji extrauterinní v porovnání s těhotenstvími u uživatelek kombinovaných
perorálních kontraceptiv. U žen s extrauterinním těhotenstvím nebo s poruchou funkce vejcovodu v
anamnéze je třeba rozhodnutí o užívání přípravku Zafrilla učinit až po pečlivém zvážení přínosů a
rizik.
Během užívání přípravku Zafrilla se mohou vyskytnout perzistentní ovariální folikuly (často nazývané
jako funkční ovariální cysty). Většina těchto folikulů je asymptomatická, některé však mohou být
doprovázeny bolestí v pánevní oblasti.


Laktosa
Jedna tableta přípravku Zafrilla obsahuje 62,8 mg monohydrátu laktosy. Pacientky se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Poznámka: aby byly zjištěny možné interakce, je třeba se seznámit se souhrny informací o přípravku
současně užívaných léčivých přípravků.

Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Zafrilla
Gestageny, včetně dienogestu, jsou metabolizovány převážně systémem cytochromu P450 3A(CYP3A4) nacházejícího se ve sliznici tenkého střeva a v játrech. Proto mohou induktory nebo
inhibitory CYP3A4 ovlivnit metabolismus léků obsahujících gestageny.
Zvýšená clearance pohlavních hormonů způsobená indukcí enzymu může snižovat léčivý účinek
přípravku Zafrilla a může mít za následek nepříznivé účinky, např. změny v děložním krvácení.
Snížená clearance pohlavních hormonů způsobená inhibicí enzymu může zvyšovat expozici
dienogestu, což může vést k nežádoucím účinkům.

Látky zvyšující clearance pohlavních hormonů (snížená účinnost enzymovou indukcí), např.:
fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a pravděpodobně také oxkarbazepin,
topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum).
Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymů je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby takovým lékem může enzymová
indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.
Vliv rifampicinu, induktoru CYP 3A4, byl studován u zdravých žen po menopauze. Současné
podávání rifampicinu a estradiol-valerátu/dienogestu v tabletách vedlo k výraznému poklesu
koncentrace v ustáleném stavu a systémové expozici dienogestu a estradiolu. Systémová expozice
dienogestu a estradiolu v rovnovážném stavu měřena hodnotami AUC0-24 h byla snížena na 83 %, resp.
44 %.

Látky s různými účinky na clearance pohlavních hormonů
Při současném podávání společně s pohlavními hormony, mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a
nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s inhibitory HCV, může
zvyšovat nebo snižovat plasmatickou koncentraci progestinů. Účinek těchto změn může být v
některých případech klinicky významný.

Látky snižující clearance pohlavních hormonů (enzymové inhibitory)
Dienogest je substrátem cytochromu P450 (CYP) 3A4. Klinický význam potenciálních interakcí s
inhibitory enzymů zůstává neznámý.
Současné podávání silných CYP3A4 inhibitorů může zvýšit plasmatické koncentrace dienogestu.

Současné podávání se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem mělo za následek 2,9krát zvýšenou
AUC0-24 h pro dienogest v rovnovážném stavu. Současné podávání se středně silným CYP3Ainhibitorem erythromycinem zvýšilo AUC0-24 h pro dienogest v rovnovážném stavu 1,6krát.

Vliv přípravku Zafrilla na jiné léčivé přípravky
Na základě výsledků studií inhibice in vitro lze konstatovat, že klinicky významná interakce
dienogestu s enzymy cytochromu P450 zprostředkovávajícími metabolismus jiných léčivých
přípravků je nepravděpodobná.

Interakce s jídlem
Jídlo se standardním obsahem tuků neovlivňuje biologickou dostupnost přípravku Zafrilla.

Laboratorní testy
Užívání gestagenů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických
parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin proteinů
(transportních), např. transkortinu (corticosteroid binding globulin, CBG) a lipidové/lipoproteinové
frakce, parametrů sacharidového metabolismu, koagulace a fibrinolýzy.
Změny obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání dienogestu těhotným ženám jsou omezené.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod
5.3).
Přípravek Zafrilla nesmí být podáván těhotným ženám, protože během těhotenství není nutnost léčit
endometriózu.
Kojení
Léčba přípravkem Zafrilla se během kojení nedoporučuje.
Není známo, zda se dienogest vylučuje do mateřského mléka. Údaje u zvířat prokázaly, že se
dienogest vylučuje do mléka u potkanů.
Na základě analýzy přínosu kojení pro dítě a přínosu terapie pro ženu, je třeba učinit rozhodnutí, zda
přerušit kojení nebo upustit od léčby přípravkem Zafrilla.
Fertilita
Z dostupných údajů je zřejmé, že ovulace je během léčby přípravkem Zafrilla u většiny pacientek
inhibována. Přípravek Zafrilla však není kontraceptivum.
Jestliže je antikoncepce vyžadována, musí se zvolit některá z nehormonálních metod (viz bod 4.2).
Jak ukazují dostupné údaje, menstruační cyklus se navrátí k normálu během 2 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Zafrilla.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U žen užívajících přípravky obsahující dienogest nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit
nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky
Výčet nežádoucích účinků je založen na klasifikaci orgánových systémů (MedDRA).
Pro popis určité reakce a jejích synonym a příbuzných stavů je vybrán nejvhodnější termín MedDRA.
Výskyt nežádoucích účinků je častější během prvních měsíců po zahájení léčby tabletami obsahujícími
mg dienogestu a klesá s pokračující léčbou. Může dojít ke změnám děložního krvácení, jako je
špinění, nepravidelné krvácení nebo amenorea.
U uživatelek tablet obsahujících 2 mg dienogestu byly hlášeny následující nežádoucí účinky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě tabletami obsahujícími 2 mg dienogestu jsou bolest
hlavy (9,0 %), diskomfort v oblasti prsů (5,4 %), depresivní nálada (5,1 %) a akné (5,1 %).
Většina pacientek léčených tabletami obsahujícími 2 mg dienogestu dále zaznamenala změny v
menstruačním krvácení. Změny menstruačního krvácení byly systematicky vyhodnocovány na základě
deníků pacientek a byly analyzovány pomocí metody WHO referenční periody 90 dnů. Během prvních
90 dnů léčby tabletami obsahujícími 2 mg dienogestu pozorovány následující změny v krvácení
(n=290; 100 %): amenorea (1,7 %), málo časté krvácení (27,2 %), časté krvácení (13,4 %),
nepravidelné krvácení (35,2 %), prodloužené krvácení (38,3 %), normální krvácení, tj. žádná z
předcházejících kategorií, (19,7 %). Během čtvrté referenční periody byly pozorovány následující
změny v krvácení (n=149; 100 %): amenorea (28,2 %), málo časté krvácení (24,2 %), časté krvácení
(2,7 %), nepravidelné krvácení (21,5 %), prodloužené krvácení (4,0 %), normální krvácení, tj. žádná z
předcházejících kategorií, (22,8 %). Změny v menstruačním krvácení byly pacientkami pouze
příležitostně hlášeny jako nežádoucí účinky (viz tabulka s nežádoucími účinky).
Následující tabulka uvádí souhrnně nežádoucí účinky zaznamenané během užívání tablet obsahujících
mg dienogestu podle tříd orgánových systémů dle MedDRA (MedDRA SOC). V každé skupině
frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence. Frekvence jsou definovány jako
časté (≥1/100 až <1/10) a méně časté (≥1/1000 až <1/100). Tyto frekvence vycházejí ze sdružených
údajů ze čtyř klinických studií zahrnujících 332 pacientek (100 %).
Tabulka 1: Soupis nežádoucích účinků, klinické studie fáze III, N=332
Třídy orgánových systémů
(MedDRA)
Časté Méně časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
anémie
Poruchy metabolismu a
výživy
zvýšení tělesné hmotnosti snížení tělesné hmotnosti,
zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy depresivní nálada,
poruchy spánku,
nervozita,
ztráta libida,
změna nálady
úzkost,
deprese,
výkyvy nálad
Poruchy nervového systému bolest hlavy,
migréna
nestabilita autonomního
nervového systému,
poruchy pozornosti
Poruchy oka suché oči
Poruchy ucha a labyrintu tinitus
Srdeční poruchy nespecifické poruchy
oběhového systému,
palpitace

Cévní poruchy hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe
Gastrointestinální poruchy nauzea,
bolest břicha,
flatulence,
distenze břicha,
zvracení
průjem,
zácpa,
diskomfort v oblasti břicha,
zánět GIT, gingivitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
akné,
alopecie
suchá kůže,
hyperhidróza,
pruritus,
hirsutismus,
lámání nehtů,
lupy,
dermatitida,
abnormální růst vlasů,
fotosenzitivní reakce,
poruchy pigmentace
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
bolest v zádech bolest kostí,
svalový spasmus,
bolest končetin,
tíha v končetinách
Poruchy ledvin a močových
cest
infekce močových cest
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
diskomfort v oblasti prsů,
ovariální cysty,
návaly horka,
uterinní / vaginální krvácení
včetně špinění
vaginální kandidóza,
suchost vulvy a vaginy,
genitální výtok,
bolest v pánevní oblasti,
atrofická vulvovaginitida,
rezistence v prsu,
fibrocystóza prsu, indurace v
prsu
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
astenické stavy,
podrážděnost
edém

Pokles minerální denzity kostí (BMD)
V nekontrolované klinické studii se 111 dospívajícími dívkami (12 až <18 let), které byly léčeny
tabletami obsahujícími 2 mg dienogestu , bylo u 103 z nich provedeno měření minerální kostní
denzity. Přibližně u 72 % těchto účastnic studie se po 12měsíčním užívání objevil pokles BMD
bederní páteře (L2 - L4) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování
Studie akutní toxicity prováděné s dienogestem nenaznačují žádné riziko akutních nepříznivých
účinků v případě neúmyslného příjmu vícenásobné denní terapeutické dávky. Neexistují specifická
antidota. Denní příjem 20-30 mg dienogestu (10 až 15krát vyšší dávka než je obsažena v přípravku
Zafrilla) po dobu 24 týdnů užívání byl velmi dobře snášen.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, progestiny;
ATC kód: G03DBDienogest je derivát nortestosteronu, který nemá androgenní, ale spíše antiandrogenní aktivitu, která je
asi třetinová ve srovnání s antiandrogenní aktivitou cyproteron-acetátu. Dienogest se váže na
progesteronové receptory v lidské děloze pouze s 10% afinitou progesteronu. Navzdory jeho nízké
afinitě k progesteronovému receptoru, má dienogest silný gestagenní účinek in vivo. Dienogest nemá
in vivo žádné signifikantní androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.
Dienogest působí na endometriózu snížením endogenní produkce estradiolu, a tím potlačuje trofický
účinek estradiolu jak v eutopickém, tak ektopickém endometriu. Pokud se užívá nepřetržitě, vede
dienogest k hypoestrogennímu, hypergestagennímu endokrinnímu prostředí, které způsobuje počáteční
decidualizaci endometriální tkáně, poté atrofii endometriotických lézí.
Údaje o účinnosti
Superiorita tablet obsahujících 2 mg dienogestu oproti placebu byla prokázána v 3měsíční studii
zahrnující 198 pacientek s endometriózou. Bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou byly
hodnoceny pomocí vizuální analogové stupnice (0-100 mm). Po 3 měsících léčby tabletami
obsahujícími 2 mg dienogestu byl oproti placebu prokázán statisticky významný rozdíl (Δ = 12,3 mm;
95 % CI: 6,4-18,1; p<0,0001) a klinicky významné snížení bolesti v porovnání s počáteční hodnotou
(průměrné snížení = 27,4 mm ± 22,9).
Po 3 měsících léčby bylo dosaženo snížení bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou o 50 %
nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace u 37,3 % pacientek
užívajících tablety obsahující 2 mg dienogestu (placebo: 19,8 %); snížení bolesti v oblasti pánve
spojované s endometriózou o 75 % nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané medikace
proti bolesti u 18,6 % pacientek užívajících tablety obsahujících 2 mg dienogestu (placebo: 7,3 %).
Otevřená prodloužená studie k této placebem kontrolované studii předpokládá pokračující zlepšení
bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou po dobu léčby v trvání až 15 měsíců.
Výsledky kontrolované placebem byly podpořeny výsledky, které byly získány v 6měsíční aktivně
kontrolované studii oproti GnRH agonistům, která zahrnovala 252 pacientek s endometriózou.
Tři studie zahrnující celkem 252 pacientek užívajících denní dávku 2 mg dienogestu prokázaly
podstatné snížení endometriotických lézí po 6 měsících léčby.
V malé studii (n=8 na jednu skupinu s různou dávkou) bylo prokázáno, že denní dávka 1 mg
dienogestu indukuje anovulační stav po 1 měsíci léčby. Pro tablety obsahující 2 mg dienogestu nebyla
ve větších studiích hodnocena antikoncepční účinnost.
Údaje o bezpečnosti
Hladiny endogenního estrogenu jsou středně potlačeny během léčby tabletami obsahujícími 2 mg
dienogestu.

V současnosti nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o hodnotách minerální denzity kostí (BMD) a
nebezpečí fraktur u pacientek užívajících tablety obsahující 2 mg dienogestu. Hodnota BMD byla
hodnocena u 21 dospělých pacientek před a po 6 měsících léčby tabletami obsahujícími 2 mg
dienogestu a nebylo zjištěno snížení průměrné hodnoty BMD. U 29 pacientek léčených leuprorelin-
acetátem (LA) byla zaznamenána průměrná redukce o 4,04 % ± 4,84 % za stejné období ( Δ mezi
skupinami = 4,29 %; 95% CI: 1,93 - 6,66; p<0,0003).
Během léčby tabletami obsahujícími 2 mg dienogestu po dobu 15 měsíců (n=168) nebyly pozorovány
žádné signifikantní změny v průměrných hodnotách standardních laboratorních parametrů (včetně
hematologického a biochemického vyšetření krve, vyšetření hladin jaterních enzymů, lipidů a
HbA1C).
Bezpečnost u dospívajících pacientek
Bezpečnost tablet obsahujících 2 mg dienogestu s ohledem na kostní minerální denzitu (BMD) byla
hodnocena v nekontrolované klinické studii trvající 12 měsíců u 111 dospívajících pacientek (12 až
<18 let) s klinickým podezřením na endometriózu nebo s potvrzeným onemocněním. Průměrná
relativní změna BMD bederní páteře (L2-L4) ze základní hodnoty u 103 pacientek s provedeným
měřením BMD byla -1,2 %. U pacientek se snížením BMD bylo provedeno následné měření po měsících od ukončení léčby a ukázalo nárůst BMD na -0,6 %.
Dlouhodobá bezpečnost
Byla provedena dlouhodobá observační poregistrační studie bezpečnosti s aktivním sledováním s
cílem zjistit četnost prvního výskytu nebo zhoršení klinicky relevantní deprese a výskytu anemie. Do
studie bylo zařazeno celkem 27 840 žen s nově předepsanou hormonální léčbou endometriózy, které
byly sledovány až 7 let.
Celkem 3 023 žen začalo s předepsaným dienogestem 2 mg a 3 371 pacientek začalo s jinými
schválenými léky na endometriózu. Celkový upravený poměr rizika pro nové výskyty anémie při
srovnání pacientek s dienogestem a pacientek na jiných schválených lécích na endometriózu byl 1,(95% CI: 0,4 – 2,6).
Upravený poměr rizika pro ohrožení depresí při srovnání dienogestu s dalšími schválenými léky na
endometriózu byl 1,8 (95% CI: 0,3 – 9,4). Nemůže být vyloučeno mírně zvýšené riziko deprese u
uživatelek dienogestu ve srovnání s jinými schválenými léky na endometriózu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se dienogest rychle a téměř úplně vstřebává. Maximální sérové koncentrace ng/ml je dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je asi %. Farmakokinetika dienogestu je dávkově proporcionální v rozsahu dávky 1-8 mg.
Distribuce
Dienogest se váže na sérový albumin a neváže se na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) nebo
globulin vázající kortikoid (CBG). Z celkové koncentrace léčiva v plasmě je 10 % dienogestu v oběhu
přítomno ve volné formě, přibližně 90 % je nespecificky vázáno na albumin.
Zdánlivý distribuční objem (Vd/F) dienogestu je 40 l.
Biotransformace
Dienogest se kompletně metabolizuje známými cestami metabolismu steroidů, s tvorbou většinou
endokrinologicky neaktivních metabolitů. Na základě in vitro a in vivo studií je CYP3A4 hlavní
enzym zapojený do metabolismu dienogestu. Metabolity se vylučují velmi rychle tak, že v plasmě je
nezměněný dienogest dominující frakcí
Metabolická clearance ze séra Cl/F je 64 ml/min.

Eliminace
Sérové hladiny dienogestu se snižují ve dvou fázích. Konečná dispoziční fáze je charakterizována
poločasem přibližně 9-10 hodin. Dienogest se vylučuje ve formě metabolitů, které jsou vylučovány po
perorálním podání 0,1 mg/kg močí a stolici v poměru 3:1. Poločas exkrece metabolitů močí je asi hodin.
Po perorálním podání je 86 % dávky eliminováno během 6 dní, větší část z tohoto množství během hodin, většinou močí.
Podmínky ustáleného stavu
Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna hladinami SHBG. Po denní dávce přípravku se sérové
hladiny zvýší asi 1,24krát, ustáleného stavu se dosáhne po 4 dnech léčby. Farmakokinetiku dienogestu
po opakovaném užívání tablet obsahujících 2 mg dienogestu lze vypočítat z farmakokinetiky
jednorázové dávky.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientek
U pacientek s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika tablet obsahujících 2 mg dienogestu
hodnocena.
U pacientek s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika tablet obsahujících 2 mg dienogestu
hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání,
genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Má však být stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst
určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulosa
Povidon 25
Krospovidon typ A
Mastek
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení
28, 84, 168 tablet přípravku Zafrilla 2 mg tablety je zabaleno v zelených, tvrdých PVC//Al
kalendářových blistrech a v papírové krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gedeon Richter Plc.,
Gyömrői út 19-21,
1103 Budapešť,
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
56/002/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
6. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
16. 11.