Yervoy Vedlejší a nežádoucí účinky

Ipilimumab v monoterapii
a. Souhrn bezpečnostního profilu

Ipilimumab byl podáván přibližně 10 000 pacientům v klinickém programu, který hodnotil jeho
použití v různých dávkách a u různých typů nádorů. Pokud není jinak specifikováno, ukazují níže
uvedené údaje expozici ipilimumabu v dávce 3 mg/kg v klinických studiích melanomu. Ve fázi studie MDX010-20
Ipilimumab je nejčastěji spojen s nežádoucími účinky, které jsou důsledkem zvýšené nebo nadměrné
imunitní aktivity. Většina z nich, včetně těžkých reakcí, ustoupila po zahájení odpovídající léčby nebo
vysazení ipilimumabu
U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20, byly
nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zvracení, snížená chuť k jídlu nebo bolesti břicha. Většina z nich byla mírná nebo středně těžká

b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s pokročilým melanomem, kteří byli léčení ipilimumabem
v dávce 3 mg/kg v klinických studiích v tabulce 4.

Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle třídy orgánových systémů a podle frekvence.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté seřazeny podle klesající závažnosti. Výskyt imunitně podmíněných nežádoucích účinků u pacientů
pozitivních na HLA-A2*0201, kteří dostávali ipilimumab ve studii MDX010-20, byl podobný výskytu
pozorovanému v celém klinickém programu.

Bezpečnostní profil ipilimumabu 3 mg/kg u pacientů bez předchozí chemoterapie, kteří byli sdruženi z
klinických studií fáze 2 a 3 observačních studií pacientů s pokročilým melanomem.

Bezpečnostní údaje u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem léčeným
ipilimumabem mezinárodní prospektivní observační studie CA184143 hlášeny pro ipilimumab v klinických studiích u pokročilého melanomu.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky u pacientů s pokročilým melanomem léčených ipilimumabem
v dávce 3 mg/kga
Infekce a infestace
Časté sepseb, infekce močových cest, infekce dýchacích cest
Méně časté septický šokb, pneumonie
1RYRWYDU\Časté nádorová bolest
Méně časté paraneoplastický syndrom
3RUXFK\Časté anémie, lymfopenie, trombocytopenie, neutropenie
Méně časté hemolytická anemieb, eosinofilie
Není známo hemofagocytující lymfohistiocytózae
3RUXFK\Méně časté hypersenzitivita
Velmi vzácné anafylaktická reakce
Není známo rejekce transplantovaného solidního orgánue
Časté hypopituitarismus Méně časté adrenální insuficiencec, sekundární adrenokortikální insuficienced, hypertyreózac,
hypogonadismus
Vzácné autoimunitní tyreoiditidad, tyreoiditidad
3RUXFK\Velmi časté snížená chuť k jídlu
Časté dehydratace, hypokalemie, snížení tělesné hmotnosti, hyponatremie
Méně časté alkalóza, hypofosfatemie, syndrom nádorového rozpadu, hypokalcemied
Vzácné diabetes mellitus 1. typu 3V\FKLDWULFNpČasté zmatenost, deprese
Méně časté změny duševního stavu, snížení libida
3RUXFK\Časté periferní senzorická neuropatie, závrať, bolest hlavy, letargie, kraniální neuropatie, otok
mozku, periferní neuropatie
Méně časté Guillainův-Barrého syndromb,c, meningitida VzácnéNení známoPoruchy oka
ČastéMéně častécizího tělesa vVzácnéSrdeční poruchy
ČastéCévní poruchy
ČastéMéně častéVzácnéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté dušnost, kašel, alergická rhinitida
Méně časté respirační selhání, syndrom akutní respirační tísněb, infiltrace plic, plicní otok, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjemc, zvracení, nauzea, zácpa, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení, kolitidab,c, gastroezofageální refluxní choroba, slizniční zánětyd,
gastroenteritida, stomatitida
Méně časté gastrointestinální perforaceb,c, perforace tlustého střevab,c, perforace střevab,c, peritonitidab,
divertikulitida, pankreatitida, enterokolitida, žaludeční vřed, vřed tlustého střeva, esofagitida,
ileusd, proktitidad
Poruchy jater a žlučových cest
ČastéMéně častéPoruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéČastéMéně častébarvy vlasů搀
VzácnéNení známoPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéPoruchy ledvin a močových cest
ČastéMéně častécystitidaPoruchy reprodukčního systému a prsu
Méně častéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častéČastéMéně častéVyšetření
ČastéMéně častéhladina tyreostimulačního hormonu v krvi, snížená hladina kortisolu v krvi, snížená hladina
kortikotropinu v krvi, zvýšená hladina krevní amylázyc, pozitivní antinukleární
protilátkad,snížená hladina testosteronu vVzácné桬Četnosti nežádoucích účinků uvedené v tabulce 4 nelze zcela připsat ipilimumabu, ale může se na nich podílet i základní
onemocnění.
a Frekvence jsou založeny na datech shromážděných z 9 klinických studií hodnotících účinek dávky 3 mg/kg
ipilimumabu u melanomu.
b Včetně smrtelných následků.
c Další informace o těchto potenciálních nežádoucích účincích jsou uvedeny v bodě „Popis vybraných nežádoucích
účinků“ a v bodě 4.4. Údaje uvedené v těchto bodech primárně odráží zkušenosti ze studie fáze 3, MDX010-20.
d Údaje nepocházející z 9 dokončených klinických studií s melanomem jsou uvedeny podle zjištěných frekvencí
výskytu.
e Případ z postmarketinkového použití f Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest
hrudníku, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, bolest krku, bolest končetin a bolest páteře.
g Hlášeno v klinických studiích a během postmarketinkového použití.
h Diabetes mellitus 1. typu, který může být spojený s diabetickou ketoacidózou

Další nežádoucí účinky neuvedené v tabulce 4 byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali jiné dávky <, nebo > 3 mg/kgobjevily s frekvencí < 1%, pokud nebylo uvedeno jinak: meningismus, myokarditida, perikardiální
výpotek, kardiomyopatie, autoimunitní hepatitida, erythema nodosum, autoimunitní pankreatitida,
hyperpituitarismus, hypoparatyreóza, infekční peritonitida, episkleritida, skleritida, Raynaudův
fenomén, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, syndrom uvolnění cytokinů, sarkoidóza, snížená
hladina gonadotropinu v krvi, leukopénie, polycytémie, lymfocytóza, oční myositida a
neurosenzorická hypakusie.

Celkový bezpečnostní profil ipilimumabu v dávce 3 mg/kg byl v klinické studii CA184-169 v souladu s profilem ipilimumabu u pacientů léčených kvůli pokročilému melanomu.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
a. Souhrn bezpečnostního profilu

Pokud je ipilimumab podáván v kombinaci, je nutné se seznámit před zahájením léčby s SmPC
léčivých přípravků. Další informace o bezpečnosti ostatních léčivých látek použitých v kombinaci
s ipilimumabem naleznete v příslušném SmPC.

Ve sloučeném datovém souboru ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem níbyly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea snížená chuť k jídlu břicha s ipilimumabem přisouzeno studovanému léku. Ve skupině pacientů léčených ipilimumabem v dávce 3 mg/kg
v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg byly únava nauzea vyšší, než byla četnost výskytu ve sloučeném datovém souboru zkoumajícím ipilimumab v kombinaci
s nivolumabem mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg a chemoterapií byly anémie a neutropenie datovém souboru zkoumajícím ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené ve sloučeném datovém souboru pacientů léčených ipilimumabem
v kombinaci s nivolumabem jsou prezentovány v tabulce 5. Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle třídy orgánových
systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté < 1/10jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u ipilimumabu v kombinaci s jinými léčivými látkami
Kombinace s nivolumabem Infekce a infestace
Velmi časté infekce horních cest dýchacích
Časté pneumonie, bronchitida, konjuktivitida
Vzácné aseptická meningitida
3RUXFK\Velmi časté anémieb,i, trombocytopenieb, leukopenieb, lymfopenieb, neutropenieb
Časté eozinofilie
Méně časté febrilní neutropenie
Není známo hemofagocytující lymfohistiocytóza
3RUXFK\Časté reakce související s infuzí Vzácné sarkoidóza
Není známo rejekce transplantovaného solidního orgánue
Velmi časté hypotyreóza
Časté hypertyreóza, tyreoiditida, adrenální insuficience, hypofyzitida, hypopituitarismus, diabetes
mellitus
Méně častéVzácnéPoruchy metabolismu a výživy
Velmi častéČastéMéně častéNení známoPoruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy, závratě
ČastéMéně častéabducensVzácnéPoruchy oka
ČastéMéně častéVzácnéSrdeční poruchy
Časté tachykardie, fibrilace síní
Méně častéNení známoCévní poruchy
ČastéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi častéČasté Kombinace s nivolumabem Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha, zácpa
Časté kolitidaa, pankreatitida, stomatitida, gastritida, sucho v ústech
Méně časté duodenitida
Vzácné perforace střevaa
Poruchy jater a žlučových cest
Časté hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté vyrážkac, svědění
Časté alopecie, vitiligo, kopřivka, suchá kůže, erytém
Méně časté Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, psoriáza
Vzácné toxická epidermální nekrolýzaa,d, lichen sclerosus, jiná lichenoidní onemocnění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální boleste, artralgie
Časté svalové spasmy, svalová slabost, artritida
Méně časté polymyalgia rheumatica, myopatie, myozitida Vzácné spondyloartropatie, Sjogrenův syndrom, rabdomyolýzaa
Poruchy ledvin a močových cest
Časté selhání ledvin Méně časté tubulointersticiální nefritida, nefritida
Vzácné neinfekční cystitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, pyrexie, edém Časté bolest na hrudi, bolest, zimnice
Vyšetření
Velmi časté zvýšená alkalická fosfatázab, zvýšená hladina ASTb, zvýšená hladina ALTb, zvýšený celkový
bilirubinb, zvýšený kreatininb, zvýšená amylázab, zvýšená lipázab, hyponatremieb, hyperkalemieb,
hypokalemieČastégamaglutamyltransferáza
Četnosti nežádoucích účinků uvedené v tabulce 5 nelze zcela připsat ipilimunabu samotnému nebo v kombinaci s dalšími
léčivými přípravky, ale může se na nich podílet i základní onemocnění nebo léčivé přípravky používané v kombinaci.
a Fatální případy byly hlášeny v dokončených nebo pokračujících klinických studiích.
b Frekvence laboratorních údajů odrážejí podíl pacientů, kteří měli zhoršení z výchozí hodnoty v laboratorních
měřeních. Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků; laboratorní abnormality“ níže.
c Vyrážka je souhrnný pojem, který zahrnuje makulopapulární vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku,
folikulární vyrážku, makulární vyrážku, morbiliformní vyrážku, papulární vyrážku, pustulární vyrážku,
papuloskvamózní vyrážku, vezikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, exfoliativní vyrážku, dermatitidu,
akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, atopickou dermatitidu, bulózní dermatitidu, exfoliativní dermatitidu,
psoriatiformní dermatitidu, polékový kožní výsev, nodulární vyrážku a pemfigoid.
d Zaznamenáno také ve studiích mimo sloučená data. Frekvence je založena na expozici v rámci celého programu.
e Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest
hrudníku, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, interkostální myalgii, bolest krku, bolest končetin a bolest páteře.
f Případ z postmarketingového použití g Hlášeno v klinických studiích a během postmarketingového použití.
h Onemocnění perikardu je souhrnný pojem zahrnující perikarditidu, perikardiální výpotek, srdeční tamponádu a
Dresslerův syndrom.
i Anémie je souhrnný pojem, který zahrnuje kromě dalších příčin anémie anémii hemolytickou a autoimunní, snížení
hemoglobinu, anémii z nedostatku železa a snížení počtu erytrocytů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

S výjimkou, kde je uvedeno jinak, pocházejí data vztahující se k monoterapii ipilimumabem od
pacientů, kteří dostávali buď monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg mg/kg v kombinaci s gp100 metastazujícího
Podání ipilimumabu v kombinaci je spojeno s výskytem imunitně podmíněných nežádoucích účinků.
Imunitně podmíněné nežádoucí účinky po nasazení vhodné léčby obvykle vymizí. Trvalé ukončení
léčby bylo obecně nutné u vyššího počtu pacientů užívajících ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
než u nivolumabu v monoterapii. V tabulce 6 je uvedeno procento pacientů s imunitně podmíněnými
nežádoucími účinky, u kterých byla léčba ukončena. Tabulka 6 dále u pacientů, u kterých se nežádoucí
účinek vyskytl, uvádí procento pacientů, u nichž byla nutná léčba vysokými dávkami kortikosteroidů
jsou uvedeny v bodě 4.4.

Tabulka 6: Imunitně podmíněné nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby nebo vyžadující
vysoké dávky kortikosteroidů
Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem %
,PXQLWQPneumonitida 2,Kolitida Hepatitida Nefritida a renální dysfunkce 1,Endokrinopatie 2,Kožní 1,Hypersenzitivita / reakce na
infuzi
0,,PXQLWQPneumonitida Kolitida Hepatitida Nefritida a renální dysfunkce Endokrinopatie Kožní Hypersenzitivita / reakce na
infuzi
a odpovídajícími alespoň 40 mg prednisonu denně
b frekvence vychází z počtu pacientů, u kterých se vyskytl imunitně podmíněný nežádoucí účinek

Imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky
Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně podmíněnými gastrointestinálními nežádoucími účinky.
Úmrtnost v důsledku gastrointestinální perforace byla udávána u <1% pacientů, kteří dostávali
ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp100.

Ve skupině s monoterapií ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl hlášen průjem a kolitida jakékoliv
závažnosti u 27 %, resp. 8 %. Frekvence závažného průjmu podmíněných gastrointestinálních nežádoucích účinků byl 8 týdnů léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu došlo k ústupu zlepšení na mírný [stupeň 1] nebo nižší stupeň závažnosti nebo na stupeň na začátku studiepřípadů klinických studiích byla imunitně podmíněná kolitida spojena se známkami zánětu sliznice
s ulceracemi nebo bez ulcerací a s lymfocytární a neurotrofilní infiltrací.

Imunitně podmíněná kolitida
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt průjmu nebo kolitidy 27,7 % následky. Střední čas do nástupu byl 1,4 měsíce ipilimumabem v dávce 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg byl výskyt průjmu nebo
kolitidy 46,7 %, včetně případů stupně 2
Imunitně podmíněná pneumonitida
U pacientů léčených ipilimumabemv kombinaci s nivolumabem výskyt pneumonitidy, včetně intersticiálního plicního onemocnění 6,9 % stupně 2, 3 a 4 byly hlášeny u 3,5 % pacienti K vyléčení došlo u 119 pacientů
Imunitně podmíněná hepatotoxicita
Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně podmíněnou hepatotoxicitou. Fatální jaterní selhání bylo
hlášené u <1% pacientů, kteří dostávali ipilimumab v dávce 3 mg/kg v monoterapii.

Zvýšení hladiny AST a ALT jakékoliv závažnosti bylo hlášené u 1 %, resp. 2 % pacientů. Nevyskytly
se žádné zprávy o závažném zvýšení až těžké nebo fatální od začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu byl čas do ústupu od 0,do 2 týdnů. V klinických studiích ukázaly biopsie jater u pacientů, kteří měli imunitně podmíněnou
hepatotoxicitu, známky akutního zánětu
U pacientů léčených ipilimumabem v dávkách vyšších než doporučených v kombinaci s dakarbazinem
se hepatotoxicita spojená s imunitním systémem vyskytovala častěji než u pacientů, kteří se léčili
ipilimumabem 3 mg/kg v monoterapii.

U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt abnormálních výsledků jaterních testů hlášen u 19,2 % pacientů a 4 byly hlášeny u 4,2 % do nástupu byl 1,9 měsíce dobou do vyléčení 5,3 týdne v dávce 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg byl výskyt abnormálních výsledků
jaterních testů 30,1 % včetně případů stupně 2
Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky
Ipilimumab je spojen se závažnými kožními nežádoucími účinky, které mohou být imunitně
podmíněné. Fatální toxická epidermální nekrolýza dostávali ipilimumab v kombinaci s gp100 postmarketinkového použití byla při podávání impilimumabu vzácně hlášena léková reakce
s eosinofilií a systémovými příznaky případy pemfigoidu.

U monoterapie ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byla hlášena vyrážka a pruritus jakékoliv závažnosti
u 26 % pacientů. Vyrážka způsobená ipilimumabem byla převážně mírná těžká těžkých nebo fatálních u většiny případů
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt vyrážky 46,2 % K vyléčení došlo u 671 pacientů s nivolumabem v dávce 1 mg/kg byl výskyt vyrážky 65,2 %, včetně případů stupně 2 a stupně 3
Imunitně podmíněné neurologické nežádoucí účinky
Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně podmíněnými neurologickými nežádoucími účinky.
Fatální syndrom Guillainův-Barrého byl hlášen u < 1 % pacientů, kteří dostávali ipilimumab 3 mg/kg
v kombinaci s gp100. Příznaky podobné myasthenia gravis byly také hlášeny u < 1 % pacientů, kteří
dostávali v klinických studiích vyšší dávky ipilimumabu.

Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt nefritidy nebo renální dysfunkce 6,1 % u 2,3 následky. Střední čas do nástupu byl 2,5 měsíce
Imunitně podmíněná endokrinopatie
Ve skupině monoterapie ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl hlášen hypopituitarismus jakékoliv
závažnosti u 4 % pacientů. Nedostatečnost nadledvin, hypertyreóza a hypotyreóza jakékoliv
závažnosti byly hlášené u 2 % pacientů. Frekvence závažného hypopituitarismu hlášena u 3 % pacientů. Čas do vzniku střední až velmi těžké endokrinopatie je v rozmezí od 7 do asi 20 týdnů od začátku léčby. Imunitně podmíněná
endokrinopatie pozorovaná v klinických studiích byla obecně kontrolována hormonální substituční
terapií.

U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt poruch štítné žlázy 22,9 % stupně 2 a 3 se vyskytla u 2,0 % sekundární nedostatečnosti kůry nadledvin4. stupně byla hlášena u < 0,1 % 2,1 měsíce pohybovala mezi 0,3 a 257,1+ týdne.

Reakce související s infuzí
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt hypersenzitivity / infuzních reakcí 4,9 % u 2,1 % pacientů s MPM léčených ipilimumabem v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce
mg/kg byl výskyt hypersenzitivity / infuzních reakcí 12 %.

Imunogenita
Ke vzniku protilátek proti ipilimumabu došlo u méně než 2% pacientů s pokročilým melanomem, kteří
dostávali ipilimumab v klinických studiích fáze 2 a 3. U žádného nedošlo k hypersenzitivitě v místě
vpichu infuze nebo v souvislosti s infuzí, ani k anafylaktickým reakcím. Neutralizační protilátky proti
ipilimumabu nebyly detekovány. Celkově nebylo pozorováno žádné spojení mezi vznikem protilátek a
nežádoucích účinků.

U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a hodnotitelných na přítomnost
protilátek proti ipilimumabu se výskyt protilátek proti ipilimumabu pohyboval od 6,3 do 13,7 %.
Výskyt neutralizačních protilátek proti ipilimumabu se pohyboval od 0 do 0,4 %. U pacientů léčených
ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií a hodnotitelných na přítomnost protilátek
proti ipilimumabu nebo neutralizačních protilátek proti ipilimumabu byl výskyt protilátek proti
ipilimumabu 7,5 % a výskyt neutralizačních protilátek proti ipilimumabu byl 1,6 %. Z pacientů, kteří
byli hodnotitelní na přítomnost protilátek proti nivolumabu, byl výskyt protilátek proti nivolumabu
26 % při podání nivolumabu v dávce 3 mg/kg a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, 24,9 %
při podání nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých
týdnů, 37,8 % při podání nivolumabu v dávce 1 mg/kg a ipilimumabu v dávce 3 mg/kg každé
týdny a 33,8 % při podání nivolumabu v dávce 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem
v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a chemoterapií. Výskyt neutralizačních protilátek proti nivolumabu
byl 0,8 % při podání nivolumabu v dávce 3 mg/kg a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny,
1,5 % při podání nivolumabu v dávce 3 mg/kg a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů, 4,6 %
při podání nivolumabu v dávce 1 mg/kg a ipilimumabu v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny a 2,6 % při
podání nivolumabu v dávce 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg
každých 6 týdnů a chemoterapií.

Při podávání kombinace s nivolumabem se za přítomnosti protilátek proti ipilimumabu CL
ipilimumabu nezměnila a neobjevila se žádná známka změny profilu toxicity.

Laboratorní abnormality
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem podíl pacientů, u kterých došlo ke zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní
abnormality, následující: 4,9 % mělo anémii, 1,5 % trombocytopenii, 2,3 % leukopenii, 7,3 %
lymfopenii, 3,4 % neutropenii, 2,9 % mělo zvýšenou alkalickou fosfatázu, 7,3 % zvýšené AST, 8,4 %
zvýšené ALT, 1,2 % zvýšený celkový bilirubin, 1,6 % zvýšený kreatinin, 5,8 % hyperglykémii, 8,4 %
zvýšenou amylázu, 16,7 % zvýšenou lipázu, 0,8 % hypokalcemii, 0,2 % hypernatremii, 1,0 %
hyperkalcemii, 1,9 % hyperkalemii, 0,5 % hypermagnezemii, 3,4 % hypokalemii a 9,8 %
hyponatremii. U pacientů léčených ipilimumabem v dávce 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem
v dávce 1 mg/kg byl vyšší podíl pacientů, u kterých došlo ke zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo
4. stupeň z hlediska zvýšené hladiny ALT
Pediatrická populace

Ipilimumab v monoterapii
U dospívajících ve věku 12 let a starších nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

Ve studii CA184070 nebyly u jediného pacienta ve věku 12 let a více, který byl léčen ipilimumabem
v dávce 3 mg/kg, hlášeny žádné imunitně podmíněné nežádoucí příhody U 2 10 mg/kg byly hlášeny nežádoucí příhody stupně 3-4. Žádná z příhod nebyla fatální. Typy irAR byly
konzistentní se zkušeností u dospělých, přičemž nejčastěji byly napříč všemi skupinami hlášené irAR
v následujících kategoriích příhod: gastrointestinální [10 mg/kg]25,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]irAR. Ve spektru irAR hlášených u dospělých a pediatrických pacientů nebyly zřejmé žádné rozdíly.

Ve studii CA184178 nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané irAR a pozorované irAR se
vyskytovaly s podobnou frekvencí a intenzitou a u podobných orgánových systémů jako ve studiích
s dospělými. Dva pacienti ve skupině s dávkou 10 mg/kg měli ve studii endokrinní irAR stupně a stupně 3 - hyperglykémii. Nebyly hlášeny žádné další endokrinní abnormality.

Přehled nežádoucích příhod u dospívajících ve věku 12 let a starších a u dospělých je uveden
v tabulce 7.

Tabulka 7: Souhrn nežádoucích příhod po až 4 dávkách ve výši 3, 5 a 10 mg/kg, všichni
léčení pacienti
Počet pacientů
Věk ≥ 12 až 21 let Věk 12 až < 18 let Dospělí
Pokročilý melanom a
nemelanomové solidní nádory Pokročilý melanom Pokročilý melanom
CA184070 CACAsloučené
CA07/sloučené
mg/kg
n = 5 mg/kg
n = 10 mg/kg
n = 3 mg/kg
n = 10 mg/kg
n = 3 mg/kg
n = 10 mg/kg
n = Všechna úmrtí, n Úmrtí související
s léčbou, n SAEs, n SAEs, související
s léčbou, n AE vedoucí k vysazení
studijního přípravku,
n 3 AE související s léčbou
a vedoucí k vysazení
studijního přípravku,
n 3 irAE, n AE, n AE související s léčbou,
n MedDRA v.17.0 u CA184070, v.19.0 u CA184178, a v.12.1 u sloučených bezpečnostních dat u dospělých
NA = nehodnoceno
U dospělých došlo k úmrtím uvedeným v této tabulce do 70 dnů od poslední dávky bez ohledu na souvislost. Úmrtí
u pediatrických pacientů jsou případy ve studii během 30 dnů po poslední dávce kromě „všechna úmrtí“, ke kterým
došlo >30 dní po poslední dávce. V CA184178 byla úmrtí hlášena přinejmenším 90 dní po poslední dávce.
Souvislost s ipilimumabem byla hlášena jako možná, pravděpodobná, jistá nebo chybějící ve studii CA184178 a ze
sloučených bezpečnostních dat u dospělých a související nebo chybějící u studie CA184070.
Zkratky: SAEs = závažné nežádoucí příhody; AEs = nežádoucí příhody; irAEs = imunitně podmíněné nežádoucí
příhody

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
V klinické studii CA209070 byla hodnocena bezpečnost ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem každé 2 týdnypokročilého melanomu. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl obecně podobný jako
u dospělých léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem. Nebyly pozorovány žádné nové
bezpečnostní signály.
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kombinaci s nivolumabem byly únava nežádoucích účinků hlášených u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem byla stupně závažnosti nebo 2. Deset pacientů
V klinické studii CA209908 se 74 pediatrickými pacienty s primárními nádory centrálního nervového
systému studií s dospělými napříč indikacemi pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Starší pacienti

U pacientů s MPM byl vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a výskyt ukončení léčby
v důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších se všemi pacienty, kteří dostávali ipilimumab v kombinaci s nivolumabem od pacientů s CRC s dMMR nebo MSI-H ve věku 75 let a starších jsou omezené
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožnuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.