Yervoy Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo,
jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX04.

Mechanismus účinku

Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 inhibitor kontrolního bodu imunitní reakce CTLA-4, blokuje inhibiční signály indukované signální
drahou přes CTLA-4, zvyšuje počet reaktivních efektorových T-buněk, které se mobilizují, aby se
zvýšil přímý imunitní útok T-buněk proti nádorovým buňkám. Blokáda CTLA-4 může také snížit
funkci regulačních T-buněk, což může také přispívat k protinádorové imunitní odpovědi. Ipilimumab
může selektivně depletovat regulační T-buňky v nádorovém mikroprostředí, tím se zvýší poměr mezi
intratumorálními efektorovými T-buňkami a regulačními T-buňkami, a to vede ke smrti nádorových
buněk.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s melanomem, kteří dostávali ipilimumab, se střední absolutní počet lymfocytů v periferní
krvi na dávce. Ve studii MDX010-20 hodnotu ALC během indukčního dávkovacího období, ale žádná významná změna v ALC nebyla
pozorována v kontrolní skupině pacientů, kteří dostávali hodnocenou peptidovou vakcínu gp100.
V periferní krvi pacientů s melanomem bylo pozorováno průměrné zvýšení v procentu aktivovaných
HLA-DR+ CD4+ a CD8+ T buněk po léčbě ipilimumabem, které je v souladu s mechanismem účinku.
Průměrné zvýšení procenta centrálních paměťových menší, ale významné zvýšení procenta efektorových paměťových bylo také pozorováno po léčbě ipilimumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Další informace o klinické účinnosti a bezpečnosti v souvislosti s doporučeným dávkováním
nivolumabu podávaného v monoterapii následující po kombinované terapii s ipilimumabem naleznete
v SmPC pro nivolumab.

Na základě modelování vlivu dávky/expozice na účinnost a bezpečnost nebyly nalezeny žádné
klinicky signifikantní rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkou nivolumabu ve výši 240 mg
každé 2 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny. U pokročilého melanomu a RCC dále nebyly na
základě tohoto modelování nalezeny klinicky signifikantní rozdíly mezi dávkou nivolumabu ve výši
480 mg každé 4 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny.

Klinické studie s ipilimumabem v monoterapii

Melanom

Výhoda celkového přežití pokročilým metastázami, virem lidské imunodeficience klinické studie MDX010-20. Klinické studie vyloučily pacienty s výkonnostním stavem ECOG > 1 a
slizničním melanomem. Pacienti bez jaterních metastáz, kteří měli výchozí AST > 2,5x HHN, pacienti
s jaterními metastázami, kteří měli výchozí AST > 5 x HHN, a pacienti s výchozím celkovým
bilirubinem ≥3 x HHN byli také vyřazeni.

Pro bližší informace o pacientech s autoimunitním onemocněním v anamnéze viz bod 4.4.

MDX010-Dvojitě zaslepená studie fáze 3 zahrnovala pacienty s pokročilým metastazujícímIL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin nebo karboplatina. Pacienti byli randomizováni v poměru
3:1:1 k podání ipilimumabu 3mg/kg + hodnocenou peptidovou vakcínu gp100 ipilimumabem,v dávce 3 mg/kg nebo pro samotný gp100. Všichni pacienti byli typu HLA-A2*0201.
Tento HLA typ podporuje imunitní prezentaci gp100. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich
výchozí stav mutace genu BRAF. Pacienti dostávali ipilimumab každé 3 týdny celkem 4 dávky dle
tolerance indukčního období pokračovali v indukční terapii dle tolerance, pokud měli adekvátní výkonnostní
status. Hodnocení odpovědi nádoru na ipilimumab bylo provedeno přibližně ve 12. týdnu, po
dokončení indukční terapie.
Další léčba ipilimumabem klinické odpovědi prvního hodnocení nádoru. Primární koncový parametr byl OS s ipilimumabem + gp100 vs. skupina gp100. Klíčové sekundární koncové parametry byly OS ve
skupině s ipilimumabem+ gp100 vs. skupina s monoterapií ipilimumabem a ve skupině s monoterapií
ipilimumabem vs. skupina s gp100.

Celkem bylo randomizováno 676 pacientů: 137 do skupiny s monoterapií ipilimumabem, 403 do
skupiny s ipilimumabem + gp100 a 136 do skupiny gp100 samostatně. Většina obdržela všechny
dávky během indukce. Třicet dva pacientů bylo přeléčeno: 8 ve skupině monoterapie ipilimumabem,
23 ve skupině ipilimumab + gp100 a 1 ze skupiny gp100. Trvání sledování bylo maximálně
55 měsíců. Výchozí charakteristiky byly mezi skupinami dobře vyvážené. Medián věku byl 57 let.
Většina laktát dehydrogenázy mozkových metastáz.

Režimy obsahující ipilimumab ukázaly statisticky významnou výhodu nad kontrolní skupinou s gpv OS. Poměr rizika IS:0,51, 0,87; p=0,0026
V analýze podskupin byl sledovaný přínos terapie pro celkové přežití podskupin pacientů pohlaví a typ a počet předchozích terapiíterapie ipilimumabem pro celkového přežití omezena. Protože analýza podskupin zahrnovala pouze
nízký počet pacientů, nemohou být z těchto dat vyvozeny žádné definitivní závěry.

Medián a odhadované hodnoty celkového přežití v 1 roce a ve 2 letech jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Celkové přežití v MDX010- Ipilimumab 3 mg/kg n = 137 gp100a n = Medián měsíce OS v 1 roce % OS v 2. roce % a Peptidová vakcína gp100 je experimentální kontrola.

Ve skupině monoterapie ipilimumabem 3 mg/kg byl medián celkového přežití 22 měsíců a 8 měsíců
pro pacienty s SD, resp. pacienty s PD. V době této analýzy nebyly mediány dosaženy u pacientů s CR
nebo PR.

Pro pacienty, kteří vyžadovali přeléčení, byl BORR 38 % ipilimumabem a 0 % ve skupině s gp100. Míra kontroly choroby byla 75 % žádné definitivní závěry o účinnosti přeléčení ipilimumabem.

Rozvoj či udržení klinické aktivity při léčbě ipilimumabem byly podobné při použití systémových
kortikosteroidů, nebo bez nich.

CA184-Do dvojitě zaslepené studie fáze 3 byli zařazeni pacienti s neresekovatelným melanomem stadia III
nebo IV toho 362 k užívání ipilimumabu v dávce 3 mg/kg a 365 k užívání ipilimumabu 10 mg/kg každé
týdny, vždy ve 4 dávkách. Ve skupině s dávkou ipilimumabu 10 mg/kg byl medián OS 16 měsíců 12 měsíců mg/kg ukázalo HR = 0,84 nebyl zjištěn mezi skupinami s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg statisticky významný rozdíl. 95% CI 0,76; 1,04 a P-hodnota log-rank testu = 0,1548mg/kg podobná. BORR byla 15,3 % 9,0; 16,0nežádoucích účinků ve srovnání s dávkou 3 mg/kg. Výskyt závažných nežádoucích účinků činil
u skupin s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg 37 % a 18 %, přičemž 3 nejčastější nežádoucí účinky byly
průjem účinky vedoucí k vysazení se u skupin s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg vyskytly u 31 % a 19 % pacientů,
s nežádoucími účinky vedoucími k úmrtí 4, resp. 2 pacientů.

U doporučované dávky 3 mg/kg byl medián OS v podskupině žen ≥ 50 let ve srovnání s celkovou
populací podobný: začátku léčby byl u doporučované dávky 3 mg/kg 5,67 měsíců.

Další studie s ipilimumabem v monoterapii

Melanom

CA184332 a CAUkazatele OS u ipilimumabu 3 mg/kg v monoterapii u pacientů bez předchozí chemoterapie
sdružených z klinických studií fáze 2 a 3 dvou retrospektivních observačních studií observačních studiích mělo v okamžiku diagnózy pokročilého melanomu 12,1 % a 33,1 % pacientů
metastázy v mozku. Medián OS a odhadovaný výskyt přežití po 1, 2, 3 a 4 letech jsou uvedeny
v tabulce 9. Odhadovaná četnost jednoročního, dvouletého a tříletého přežití byla u pacientů kteří dosud nepodstoupili chemoterapii a kteří byli sdruženi z klinických studií fáze 2 a 3, 54,1%

Tabulka 9: Celkové přežití v observačních studiích
CA184338 n = 273 CA184332 n = Medián OS OS vOS vOS ve 3. roce % OS ve 4. roce %
5,06-12,819,96-neurčeno
Pacienti s mozkovými metastázami měli ve studii CA184338 medián OS 6,3 měsíců 3,2-12,0
Přínos léčby ipilimumabem analýzou OS dat z klinických studií s pacienty s předléčeným i dosud neléčeným maligním
melanomem v roce 3
Obrázek 1: Celkové přežití u ipilimumabu 3 mg/ml ve sloučené analýze

Čas
Počet s3,0
Klinické studie s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem

Melanom

Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící ipilimumab v kombinaci s nivolumabem nebo nivolumab
v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii Bezpečnost a účinnost ipilimumabu 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem, 1 mg/kg, nivolumabu
mg/kg ve srovnání s ipilimumabem 3 mg/kg v monoterapii k léčbě pokročilého nebo metastazujícíhoStudie zahrnovala dospělé pacienty s potvrzeným neresekovatelným melanomem ve III. nebo
IV. stádiu. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Byli zahrnuti pacienti, kteří neměli
předchozí systémovou protinádorovou terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu.
Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie byla povolena, pokud byla ukončena alespoň
měsíců před randomizací. Pacienti s aktivní autoimunitní chorobou, okulárním/uveálním
melanomem nebo aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami byli ze studie
vyloučeni.

Celkem 945 pacientů bylo randomizováno k užívání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
v rameni s kombinací dostávali 1 mg/kg nivolumabu v 60minutové a 3 mg/kg ipilimumabu
v 90minutové intravenózní infuzi každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále 3 mg/kg nivolumabu
v monoterapii každé 2 týdny. Pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem dostávali nivolumab
mg/kg každé 2 týdny. Pacienti ve srovnávacím rameni dostávali 3 mg/kg ipilimumabu a placebo
nivolumabu intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále placebo každé 2 týdny.
Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 buňkáchLéčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. Vyhodnocení
účinků léčby na tumor bylo provedeno 12 týdnů po randomizaci a dále každých 6 týdnů během
prvního roku a potom každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez progrese a
OS. Byla rovněž hodnocena ORR a doba trvání odpovědi.
Celkové přežití
3,0
Základní charakteristiky na začátku studie byly ve všech třech léčebných skupinách vyvážené. Medián
věku byl 61 let fyzické aktivity bylo 0 předchozí adjuvantní terapii. Třicet dva procent pacientů mělo melanom pozitivní na BRAF mutaci;
26,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 5 %. Čtyři procenta pacientů měla
mozkové metastázy v anamnéze a 36 % mělo hladinu LDH při vstupu do studie vyšší než ULN. U
pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými
skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-LIHC 28-8 pharmDx testu.

Při primární analýze 6,9 měsíců ve skupině léčené nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem
ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem

Výsledky PFS z deskriptivní analýzy uvedeny na obrázku 2 PD-L1
Obrázek 2: Přežití bez progrese Přežití bez progrese podle zkoušejícího Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
314Nivolumab
316315Výskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 49 % v 90 PVtFtFK Nivolumab v 90 PVtFtFK- - -- - - ,SLOLPXPDE9êVN\Wv 90 PVtFtFK
1LYROXPDE ipilimumab vs. ipilimumab - SRPU 1LYROXPDE 1LYROXPDE ipilimumab vs. nivolumab - SRPUPravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 3: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1 5% hranice Exprese PD-L1< 5 %
Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
Nivolumab

Nivolumab Nivolumab vs. ipilimumab Nivolumab
Exprese PD-L1 ≥ 5 %
Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + 楰楬業㘀Nivolumab


Pravděpodobnost přežití bez progrese

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 4: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1 1% hranice Exprese PD-L1 < 1 %
Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + 楰楬業123Nivolumab
㄀㄀113

Exprese PD-L1 ≥ 1 %
Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
㄀㔀㔀Nivolumab
㄀㄀㘀㐀
Pravděpodobnost přežití bez progrese

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Finální Po 28 měsících nebyl medián OS u nivolumabu dosažen ve srovnání se skupinou léčenou
ipilimumabem, kde byl zjištěn medián OS 19,98 měsíců p-hodnota: < 0,0001srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem dosažen
Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 90 měsíců
potvrzují závěry původní primární analýzy. Výsledky OS z této následné analýzy jsou uvedeny na
obrázku 5 PD-L1
V analýze OS nebyly zohledněny následně podané terapie. Následná systémová terapie byla podávána
u 36,0 %, 49,1 % a 66,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii
a ipilimumabem. Následná imunoterapie imunoterapienivolumabem v monoterapii a ipilimumabem.

Obrázek 5: Celkové přežití Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
314Nivolumab
316315Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 73 % 52  1LYROXPDE44 - - -- - - Ipilimumab Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 67 % 26
1LYROXPDE ipilimumab vs. ipilimumab - HR 1LYROXPDE 1LYROXPDE ipilimumab vs. nivolumab - HR Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 6: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 5% hranice sledování 90 měsíců
Exprese PD-L1 < 5 %
Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
Nivolumab

Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
㘀Nivolumab

Pravděpodobnost celkového přežití

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 7: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 1% hranice sledování 90 měsíců
Exprese PD-L1 < 1 %
Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
123Nivolumab
㄀㄀113 Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
㄀㔀㔀Nivolumab
㄀㄀㘀㐀Pravděpodobnost celkového přežití

Pravděpodobnost celkového přežití

Minimální doba sledování pro analýzu ORR byla 90 měsíců. Odpovědi jsou shrnuty
v tabulce 10.

Tabulka 10: Objektivní odpověď
nivolumab +
ipilimumab
QLYROXPDE
QLSLOLPXPDE
Q2EMHNWLYQt䴀ipilimumab6,35 3,5
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Trvání odpovědi
Medián v měsících
N.A.
⠀㘹Ⰰ㄀90,19,⠀Podíl trvání odpovědi
≥12 měsíců 68 % 73 % 44 %
Podíl trvání odpovědi
≥24 měsíců 58 % 63 % 30 %
ORR < 5 % 56 % ≥ 5 % 72 % <1% 54 %
V obou ramenech obsahujících nivolumab byl prokázán významný přínos v PFS a OS a vyšší ORR ve
srovnání se samotným ipilimumabem. Zjištěné výsledky PFS v 18 měsících následného sledování a
výsledky ORR a OS ve 28 měsících následného sledování byly konzistentně potvrzeny u všech
podskupin pacientů včetně těch členěných podle ECOG skóre, BRAF statusu, M stádia, věku,
mozkových metastáz v anamnéze a hladiny LDH na počátku léčby. Tento nález byl v souladu
s výsledky OS s minimálním následným sledováním 90 měsíců.

U 131 pacientů, kteří přerušili užívání kombinace kvůli nežádoucím účinkům, dosahoval po
následném sledování v délce 28 měsíců ORR 71 % kompletní odpovědi a medián OS nebyl dosažen.

U obou ramen obsahujících nivolumab byl prokázán vyšší výskyt objektivní odpovědi než
u ipilimumabu bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. ORR byl po 90 měsících následného sledování
u kombinace nivolumabu s ipilimumabem vyšší než u monoterapie nivolumabem napříč úrovněmi
exprese PD-L1 celkového OS s nejlepší celkovou odpovědí z kompletní odpovědi odpovídající zlepšené míře přežití.

Po 90 měsících následného sledování činil medián trvání odpovědi u pacientů s úrovní exprese PD-L≥ 5 % celkem 78,19 měsíce v rameni s kombinací s monoterapií nivolumabem s ipilimumabem. U nádorové exprese PD-L1 < 5 % nebyl medián trvání odpovědi dosažen v rameni
s kombinací
S ohledem na relevantní kritéria nádorové odpovědi a PFS a OS nelze spolehlivě stanovit žádnou
jasnou hranici pro expresi PD-L1. Na základě výsledků komplexní analýzy byly identifikovány
charakteristiky pacienta a nádoru status, PD-L1 status a pohlaví
Účinnost dle BRAF statusu:
Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti
randomizovaní k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem mediánu PFS 16,76 měsíce 32,0měli medián PFS 5,62 měsíce s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem
v monoterapii dosáhli mediánu PFS 3,09 měsíců 2,76; 3,06Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti
randomizovaní k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ORR 67,0 % n = 102v monoterapii měli medián ORR 37,87 % 55,0; n = 218léčbě ipilimumabem v monoterapii dosáhli ORR 23,0 % CI: 12,4; 22,9; n = 215Po 90 měsících sledování nebyl u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací medián OS v rameni
s kombinovanou léčbou dosažen a v rameni s monoterapií nivolumabem činil 45,5 měsíců. Medián OS
u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací v rameni s monoterapií ipilimumabem byl 24,6 měsíců.
U BRAF wild-type pacientů byl medián OS 39,06 měsíců v rameni s kombinovanou léčbou,
34,37 měsíců v rameni s monoterapií nivolumabem a 18,5 měsíců v rameni s monoterapií
ipilimumabem. Poměr rizik pro OS u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem proti nivolumabu
v monoterapii byl 0,66 CI: 0,74; 1,22
Randomizovaná studie fáze 2 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a ipilimumabem
Studie CA209069 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 2 hodnotící bezpečnost a účinnost
nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se samotným ipilimumabem u 142 pacientů
s pokročilým jako ve studii CA209067 a primární analýzou pacientů s BRAF wild-type melanomem pacientůletech byla 68 % CI: 36, 68
Renální karcinom

Randomizovaná studie fáze 3 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem proti sunitinibu
Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg
v léčbě pokročilého/metastazujícího RCC byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze metastazujícím karcinomem ledviny s komponentou světlých buněk. Populace pro stanovení primární
účinnosti zahrnovala pacienty se středním až vysokým rizikem, s 1 až 6 prognostickými rizikovými
faktory podle International Metastatic RCC Database Consortium od první diagnózy renálního karcinomu do randomizace, skóre podle Karnofského < 80 %, hladina
hemoglobinu méně než dolní hranice normy, korigovaná hladina vápníku vyšší než 10 mg/dl, počet
trombocytů více než horní hranice normy a absolutní počet neutrofilů vyšší než horní hranice normyTato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na stav nádorového PD-L1. Pacienti se skóre podle
Karnofského < 70 % a pacienti s mozkovými metastázami autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie
vyloučeni. Pacienti byli stratifikování podle prognostického IMDC skóre a oblasti.

Do studie bylo randomizováno celkem 1096 pacientů, z čehož mělo 847 pacientů středně/vysoce
rizikový RCC a dostávali buď ipilimumab v dávce 1 mg/kg 30 minut v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 60 minut
každé 3 týdny u prvních 4 dávek a následně nivolumab v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny
nebo sunitinib v každém cyklu. Léčba trvala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla tolerována. První
hodnocení nádoru se provedlo 12 týdnů po randomizaci, pak následovalo každých 6 týdnů během
prvního roku a dále každých 12 měsíců do progrese nebo ukončení léčby, k čemu došlo později. Léčba
po progresi hodnocené zkoušejícím podle definice RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl
pacient klinický prospěch a podle zhodnocení zkoušejícím léčbu toleroval. Primárním kritériem
účinnosti bylo OS, ORR a PFS určené Blinded Independent Central Review středním/vysokým rizikem.

Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 61 let 21-85prvotní diagnózy do randomizace činila 0,4 roku jak u ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci
s nivolumabem v dávce 3 mg/kg, tak u sunitinibu. Střední doba trvání léčby byla 7,9 měsíců den - 21,4+ měsíců20,2+ měsícůs nivolumabem i po progresi onemocnění.

Výsledky účinnosti u pacientů se středním až vysokým rizikem jsou uvedeny v tabulce 11 analýza s minimální délkou následného sledování 17,5 měsíce a s minimální délkou následného
sledování 60 měsícůVýsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 60 měsíců
potvrzují závěry původní primární analýzy.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti u pacientů se středním/vysokým rizikem nivolumab +ipilimumab
VXQLWLQLE
Q 3ULPiUQtminimální délka následného sledování: 17,5 měsíce
&HONRYpPřípady 140 Poměr rizika 0,p-hodnotab, c < 0,
Medián Výskyt ve 6 měsících 89,5 ve 12 měsících 80,1 nivolumab +ipilimumab
sunitinib
Přežití bez progrese
Případy 228 Poměr rizika 0,p-hodnotab,h 0,Medián Potvrzená objektivní odpověď
177 Rozdíl v ORR p-hodnotae,f < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědig
Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce Aktualizovaná analýza*
minimální délka následného sledování: 60 měsíců
Celkové přežití
Případy 242 Poměr rizika 0,95% CI
Medián Výskyt ve 24 měsících 66,3 v 36 měsících 54,6 ve 48 měsících 49,9 v 60 měsících 43,0 Přežití bez progrese
Případy 245 Poměr rizika 0,95% CI Medián Potvrzená objektivní odpověď
179 Rozdíl v ORR
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
nivolumab +ipilimumab
sunitinib
Medián doby trvání odpovědig
Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce a Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b Založeno na stratifikovaném log-rank testu.
c p-hodnota je porovnána s alpha 0,002, aby se dosáhlo statistické významnosti.
d Rozdíl zohledňuje podskupiny.
e Založeno na stratifikovaném DerSimonian-Lairdově testu.
f p-hodnota je porovnána s alpha 0,001, aby se dosáhlo statistické významnosti.
g Vypočteno za použití Kaplanovy-Meierovy metody.
h p-hodnota je porovnána s alpha 0,009, aby se dosáhlo statistické významnosti.
„+“ označuje cenzorované sledování.
NE = nelze stanovit
* Deskriptivní analýza na základě data cut-off: 26/02/2021.

Obrázek 8: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů se středním/vysokým rizikem

Celkové přežití Počet subjektů v riziku
Nivolumab + ipilimumab
㐲㔀Sunitinib
㐲

Když všichni pacienti dosáhli minimální délky následného sledování 24 měsíců, byla provedena
aktualizovaná deskriptivní analýza OS. V okamžiku této analýzy byl poměr rizik 0,66 0,48-0,91U pacientů se středním/vysokým rizikem byl přínos u OS pozorován v rameni ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem ve srovnání se sunitinibem nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových
Pravděpodobnost přežití

buňkách. Medián OS pro úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % nebyl dosažen u ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem a v rameni sunitinibu byl 19,61 měsíce U nádorové exprese PD-L1 < 1 % byl medián OS 34,7 měsíce u ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem a 32,2 měsíce v rameni sunitinibu
Ve studii CA209214 bylo také randomizováno 249 pacientů s příznivou mírou rizika podle kritérií
IMDC k ipilimumabu s nivolumabem hodnoceni v rámci populace pro stanovení primární účinnosti. Při minimální 24měsíční době
sledování dosáhlo OS u pacientů s příznivou mírou rizika dostávajících ipilimumab s nivolumabem
proti skupině sunitinibu poměru rizik 1,13 následného sledování 60 měsíců byl HR pro OS 0,94
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem v první linii
u pacientů s RCC s pouze nesvětlobuněčnou histologií.

Pacienti ve věku ≥ 75 let a starší představovali ve studii CA209214 8 % všech pacientů se středním
nebo vysokým rizikem a kombinace ipilimumabu a nivolumabu vykazovala při následném sledování
v minimální délce 17,5 měsíce numericky nižší účinek v OS podskupině vzhledem k celkové populaci. Vzhledem k malé velikosti této podskupiny nelze z těchto
údajů učinit konečné závěry.

Léčba nemalobuněčného karcinomu plic v první linii

Randomizovaná studie fáze 3 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a 2 cykly chemoterapie na
bázi platiny proti 4 cyklům chemoterapie na bázi platiny Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem
v dávce 360 mg každé 3 týdny a 2 cykly chemoterapie na bázi platiny byla hodnocena
v randomizované otevřené studii fáze 3 s histologicky potvrzeným neskvamózním nebo skvamózním NSCLC stadia IV nebo rekurentním
NSCLC aktivity 0 nebo 1 a bez předchozí protinádorové léčby zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 tumoru.

Ze studie byli vyloučeni pacienti se senzitizujícími mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK,
aktivními autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi.
Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se jejich neurologický
nález vrátil do výchozího stavu alespoň 2 týdny před zařazením a zároveň neužívali kortikosteroidy
buď vůbec nebo jen ve stabilní či snižující se dávce < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.
Randomizace byla stratifikována podle histologie L1
Celkem 719 pacientů bylo randomizováno k užívání buď ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a
chemoterapií na bázi platiny ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií na bázi platiny dostávali ipilimumab v dávce
mg/kg podávaný intravenózně po dobu 30 minut každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem
v dávce 360 mg podávaným intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny a chemoterapií na bázi
platiny podávanou každé 3 týdny ve 2 cyklech. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali
chemoterapii na bázi platiny podávanou každé 3 týdny ve 4 cyklech; neskvamózní pacienti mohli
dostávat volitelnou udržovací léčbu pemetrexedem.

Chemoterapie na bázi platiny sestávala z karboplatiny 500 mg/m2 nebo cisplatiny v dávce 75 mg/m2 a pemetrexedu v dávce 500 mg/m2 u neskvamózního
NSCLC nebo karboplatiny
Léčba pokračovala do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců.
Léčba mohla pokračovat po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu
podle názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacienti, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli
nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, mohli pokračovat v monoterapii nivolumabem.
Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní léčby během
prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nebyla léčba
ve studii ukončena.

Výchozí charakteristiky byly ve studii CA2099LA obecně vyvážené ve všech léčebných skupinách.
Medián věku byl 65 let Většina pacientů byli běloši skvamózní a 69 % neskvamózní histologii, 17 % mělo mozkové metastázy a 86 % byli bývalí nebo
současní kuřáci. Žádní pacienti nedostávali předchozí imunoterapii.

Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA2099LA bylo OS. Dalšími kritérii účinnosti bylo PFS,
ORR a trvání odpovědi hodnocené podle BICR.

Studie prokázala statisticky významný přínos v OS, PFS a ORR u pacientů randomizovaných k
ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií na bázi platiny ve srovnání se samotnou
chemoterapií na bázi platiny při předem specifikované průběžné analýze, v níž bylo hodnoceno
351 případů u OS byla 8,1 měsíců.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 9 sledování 12,7 měsíceAktualizovaná analýza účinnosti byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální délky
sledování 12,7 měsíce 0,80
Obrázek 9: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab + chemotherapie
361䌀栀敭358

Tabulka 12: Výsledky účinnosti
ipilimumab+ nivolumab +
chemoterapie
FKHPRWHUDSLH
QCelkové přežití
Případy 156 Poměr rizik
0,Stratifikovaná long瀀Medián ᄂⰀ㄀
㄰ⰀVýskyt Pravděpodobnost přežití

ipilimumab+ nivolumab +
chemoterapie
FKHPRWHUDSLH
QPřežití bez progrese
Případy 232 Poměr rizik
0,Stratifikovaná long瀀Medián 6,㐬㤶
Výskyt Celková odpověďe 136 Stratifikovaný CMH test:
瀀Částečná odpověď Trvání odpovědi
Medián ㄰Ⰰ〲
㔬卄
b p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0329 pro tuto průběžnou analýzu
c p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0252 pro tuto průběžnou analýzu
d Kaplanovo-Meierovo stanovení.
e Podíl pacientů s kompletní nebo částečnou odpovědí; CI založena na Clopperově-Pearsonově metodě.
f p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,025 pro tuto průběžnou analýzu.
g Založeno na stanovení doby trvání odpovědi podle Kaplana-Meiera.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Následnou systémovou léčbu dostalo 28,8 % pacientů v rameni s kombinací a 41,1 % pacientů
v rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii dostalo 3,9 % pacientů v rameni s kombinací a 27,9 % pacientů v rameni s chemoterapií.

V deskriptivní analýze podskupin vzhledem k chemoterapii byl ve studii CA2099LA prokázán přínos
OS u pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií se skvamózní
histologií 0,72[0,55; 0,93], n = 492
Tabulka 13 shrnuje výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 u OS, PFS a ORR v analýze
předem specifikovaných podskupin.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
PD-/26UL]LN
0,0,0,0,
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
PD-/3UL]LN
0,0,0,0,ORR % 31,1
Do studie CA2099LA bylo zařazeno celkem 70 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií a 33 pacientů v rameni
s chemoterapiíchemoterapií vs. chemoterapie pozorován HR 1,36 0,64; 1,96chemoterapií a 15,2 % v rameni s chemoterapií. Čtyřicet tři procent pacientů ve věku ≥ 75 let přerušilo
léčbu ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií. Údaje o účinnosti a bezpečnosti
ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií jsou u této populace pacientů omezené.

V analýze podskupin byl u pacientů, kteří nikdy nekouřili, pozorován snížený přínos ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií ve srovnání s chemoterapií. Vzhledem k malému počtu
pacientů však z těchto údajů nelze vyvodit žádné konečné závěry.

Maligní mezoteliom pleury

Randomizovaná studie fáze 3 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem proti chemoterapii
Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem
v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny byly hodnoceny v randomizované otevřené studii fáze 3 Studie zahrnovala pacienty pleurálním mezoteliomem epiteloidní nebo neepiteloidní histologie, ECOG skóre fyzické aktivity nebo 1 a bez paliativní radioterapie do 14 dnů od první studie. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na
stav PD-L1 tumoru.

Pacienti s primitivním mezoteliomem peritonea, perikardu nebo obalu varlete pacienti s intersticiálním plicním onemocněním, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním
stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi a mozkovými metastázami chirurgické resekci nebo léčeny stereotaxickou radioterapií a do 3 měsíců před zařazením do studie
nedošlo k jejich dalšímu vývojihistologie
Celkem 605 pacientů bylo randomizováno k užívání buď ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
dostávali ipilimumab v dávce 1 mg/kg podávaný intravenózně infuzí po dobu 30 minut každých
týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně infuzí po dobu
30 minut každé 2 týdny po dobu až 2 let. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii
v délce až 6 cyklů pemetrexedu v dávce 500 mg/m2 nebo karboplatiny
Léčba pokračovala do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců.
Léčba mohla pokračovat po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu
podle názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacienti, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli
nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, mohli pokračovat v monoterapii nivolumabem.
Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní léčby během
prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nebyla léčba
ve studii ukončena.

Výchozí charakteristiky byly ve studii CA209743 obecně vyvážené ve všech léčebných skupinách.
Medián věku byl 69 let Většina pacientů byli běloši epiteloidní histologii a 25 % neepiteloidní histologii.

Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA209743 bylo OS. Klíčovými sekundárními cílovými
parametry účinnosti byly PFS, ORR a doba trvání odpovědi hodnocené podle BICR s využitím
modifikovaných kritérií podle RECIST pro pleurální mezoteliom. Deskriptivní analýzy pro tyto
sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 14.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s chemoterapií při předem specifikované průběžné analýze,
v níž bylo hodnoceno 419 případů Minimální doba sledování u OS byla 22 měsíců.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 10 a v tabulce 14.

Obrázek 10: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
303䌀栀敭302

Pravděpodobnost přežití

Tabulka 14: Výsledky účinnosti ipilimumab + nivolumab &HONRYpPřípady 200 Poměr rizik
0,Stratifikovaná long瀀Medián ⠀㄀㘀ⰸⰠ21,5ᄂⰀ㄀
Výskyt
Přežití bez progrese
PřípadyPoměr rizik
㄀ⰰ
Medián 㘀ⰸ
Celková odpověďKompletní odpověď Částečná odpověď
Trvání odpovědi
Medián 㘀ⰷ
b p-hodnota je pro tuto průběžnou analýzu porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0345.
c Kaplanovo-Meierovo stanovení

Následnou systémovou léčbu dostalo 44,2 % pacientů v rameni s kombinací a 40,7 % pacientů
v rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii dostalo 3,3 % pacientů v rameni s kombinací a 20,2 % pacientů v rameni s chemoterapií.

Tabulka 15 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle histologie v analýze předem
specifikovaných podskupin.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti podle histologie Epiteloidní
LSLOLPXPDE

QLYROXPDE
QFKHPRWHUDSLH
Qipilimumab
+
nivolumab
FKHPRWHUDSLH
QCelkové přežití
Případy 157 164 43 Poměr rizik
0,〬㐶
Medián 18,16,ᆭⰀ㠹
㠬㠰
Výskyt 㐱Ⰰ31,39,
Epiteloidní
LSLOLPXPDE

QLYROXPDE
QFKHPRWHUDSLH
Qipilimumab
+
nivolumab
FKHPRWHUDSLH
QPřežití bez progrese
Poměr rizik
1,〬㔸
Medián 㘬㜬㘶
8,㔬㔹
Celková odpověď
Trvání odpovědi 㠬㐴Medián a Poměr rizik založen na Coxově modelu nestratifikovaných proporčních rizik.
b Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě
c Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody

Tabulka 16 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle výchozí nádorové exprese PD-Lv analýze předem specifikovaných podskupin.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 PD-/
LSLOLPXPDE

QLYROXPDE
QFKHPRWHUDSLH
Qipilimumab
+
nivolumab
FKHPRWHUDSLH
QCelkové přežití
Případy 40 58 150 Poměr rizik
0,〬㘹
Medián 17,ᆭⰀ㔀
13,Výskyt 38,㐰Ⰰ28,
Přežití bez progrese
Poměr rizik
ㄬ〬Medián 㐀ⰱ
8, Celková odpověďb Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody.
c Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě.

Do studie CA209743 bylo zařazeno celkem 157 pacientů s MPM ve věku ≥ 75 let v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a 79 pacientů v rameni s chemoterapiíipilimumab v kombinaci s nivolumabem vs. chemoterapie byl v této podskupině studie u OS
pozorován HR 1,02 a výskyt ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších ve
srovnání se všemi ostatními pacienty, kteří dostávali ipilimumab v kombinaci s nivolumabem bod 4.8údajů žádné konečné závěry.

Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H

Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg
v léčbě metastazujícího CRC s dMMR nebo MSI-H byla hodnocena v multicentrické, otevřené,
jednoramenné studii fáze 2 Studie zahrnovala pacienty u kterých došlo k progresi onemocnění během či po předchozí léčbě fluorpyrimidinem a oxaliplatinou
nebo irinotekanem nebo tuto léčbu netolerovali. U pacientů, kteří podstoupili poslední předchozí léčbu
jako adjuvantní, mělo dojít k progresi do 6 měsíců od ukončení této adjuvantní chemoterapie. Pacienti
měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 v nádoru.
Pacienti s aktivními mozkovými metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo
zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni.

Celkem 119 pacientů bylo léčeno ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu
90 minut v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 60 minut
každé 3 týdny ve 4 dávkách s následnou monoterapií nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny.
Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla léčba tolerována.
Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST verze 1.1 bylo provedeno každých 6 týdnů během prvních
24 týdnů a dále každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená zkoušejícím.
Sekundárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená podle BICR a míra kontroly onemocnění.
Analýza ORR zahrnovala dobu trvání odpovědi a dobu do nástupu odpovědi. Explorativní měřítka
účinnosti zahrnovala PFS a OS.

Medián věku byl 58 let 92 % běloši. Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 mělo BRAF mutaci, 37 % mělo KRAS mutaci a u 12 % nebyla mutace známa. Ze 119 léčených
pacientů bylo 109 po předchozí léčbě chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu u metastazujícího
onemocnění a 9 po adjuvantní léčbě. Před zařazením do studie ze 119 léčených pacientů dostávalo 24 % a 16 % pacientů dostávalo 1, 2, 3 a 4 nebo více předchozích terapií a 29 % pacientů dostávalo
inhibitor EGFR.

Výsledky účinnosti 51,1 měsíce
Tabulka 17: Výsledky účinnosti ipilimumab + nivolumab
3RWYU]HQiKompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění 7UYiQtMedián 0HGLiQMěsíce *dle hodnocení zkoušejícího
„+“ označuje cenzorované sledování.
NR = nedosaženo

ORR hodnocená podle BICR byla 61,3 % 13,4; 28,5u 22,7 % pacientů. Hodnocení podle BICR bylo obecně v souladu s hodnocením zkoušejícího.
Potvrzené odpovědi byly pozorovány bez ohledu na stav mutace BRAF nebo KRAS a hladiny exprese
PD-L1 v nádoru.

Ze 119 pacientů bylo 11 byla 45,5 %
Skvamózní karcinom jícnu

Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vs. chemoterapie
v první linii léčby Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem byly hodnoceny v randomizované,
aktivně kontrolované, otevřené studii věku 18 let nebo staršímetastazujícím skvamózním karcinomem jícnu nádorové exprese PD-L1; úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Požadavkem bylo, aby pacienti měli skvamózní karcinom jícnu nebo
skvamózní adenokarcinom jícnu, bez záměru chemoradiační a/nebo chirurgické léčby. Předchozí
adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie byla
povolena, pokud byla součástí režimu podaného s léčebným záměrem před zařazením do studie.
Pacienti, kteří měli výchozí skóre fyzické výkonnosti ≥ 2, symptomatické mozkové metastázy, aktivní
autoimunitní onemocnění, užívali systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva nebo pacienti
s vysokým rizikem krvácení nebo píštělí v důsledku zjevné invaze nádoru do orgánů v okolí nádoru
jícnu, byli ze studie vyřazeni. Randomizace byla stratifikována na základě statusu PD-L1 na
nádorových buňkách světa
Celkem 649 pacientů bylo randomizováno buď k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem nebo k chemoterapii v rameni s ipilimumabem a nivolumabem dostávali ipilimumab v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů
v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Pacienti v rameni s chemoterapií
dostávali fluoruracil v dávce 800 mg/m2/den intravenózně ve dnech 1 až 5 v dávce 80 mg/m2 intravenózně v den 1 onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům, kteří přerušili
kombinovanou léčbu z důvodu nežádoucích účinků připisovaných ipilimumabu, bylo umožněno
pokračovat v léčbě nivolumabem v monoterapii.

Charakteristiky při vstupu do studie byly obecně vyvážené napříč léčebnými skupinami. U pacientů
s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % byl medián věku 63 let ≥ 75 let, 81,8 % byli muži, 73,1 % byli Asiaté a 23,3 % byli běloši. Pacienti měli histologicky
potvrzený skvamózní karcinom ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0
Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS nádorových buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie
testování zahrnovaly OS, PFS Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a
poté každých 12 týdnů.

V primární předem specifikované analýze s minimálním sledováním v délce 13,1 měsíce studie
prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 18.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %
ipilimumab + nivolumab
FKHPRWHUDSLHa
Q&HONRYpPřípady 106 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt 3HåLWtPřípady 123 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt &HONRYêKompletní odpověď 28 Částečná odpověď 28 7UYiQtMedián Rozpětí 1,4+; 34,5+ 1,4+; 31,8+
a Fluorouracil a cisplatina.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Založeno na stratifikovaném 2stranném log-rank testu.
d Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení.
e Potvrzeno pomocí BICR.

V aktualizované deskriptivní analýze s minimálním sledováním v délce 20 měsíců byla zlepšení OS
konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 13,70 měsíce a nivolumab vs. 9,07 měsíce Medián PFS byl 4,04 měsíce 28,0; 43,4Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS s minimálním sledováním v délce 20 měsíců jsou uvedeny na
obrázku 11.

Obrázek 11: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese
PD-L1 ≥ 1 %
Celkové přežití Počet pacientů v riziku
Nivolumab + ipilimumab
䌀栀敭
Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální sledování 20 měsíců

Pediatrická populace

Ipilimumab v monoterapii
Studie CA184070 byla multicentrická otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky ipilimumabu
u pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 rok až ≤ 21 let s měřitelným/hodnotitelným, neléčitelným,
recidivujícím nebo rezistentním solidním maligním nádorem bez léčebné možnosti standardní terapií.
Studie zahrnovala 13 pacientů ve věku < 12 let a 20 pacientů ve věku ≥ 12 let. Ipilimumab byl
podáván každé 3 týdny ve 4 dávkách a dále každých 12 týdnů, pokud se neprojevila dávku omezující
toxicita a farmakokinetika mg/kg podáván 3 pacientům a ipilimumab v dávce 10 mg/kg 2 pacientům. U dvou pacientů
s ipilimumabem v dávce 5 mg/kg bylo dosaženo stabilního onemocnění, v jednom případě s trváním
> 22 měsíců.

Studie CA184178 byla nerandomizovaná multicentrická otevřená studie fáze 2 u dospívajících
pacientů ve věku od 12 do < 18 let s neresekovatelným maligním melanomem stádia III nebo IV po
předchozí léčbě nebo bez ní. Ipilimumab byl podáván každé 3 týdny ve 4 dávkách. Primární cílový
parametr účinnosti byl výskyt 1letého přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti výskyt nejlepší
celkové odpovědi bez progrese se i celkové přežití byli sledováni alespoň 1 rok. Ipilimumab v dávce 3 mg/kg byl podáván čtyřem pacientům
a ipilimumab v dávce 10 mg/kg byl podáván osmi pacientům. Většina pacientů byli muži Pravděpodobnost přežití

a běloši dosaženo stabilního onemocnění po dobu 260 dní a u jednoho s ipilimumabem v dávce 10 mg/kg po
dobu přibližně 14 měsíců. Dva pacienti léčení ipilimumabem v dávce 10 mg/kg měli částečnou
odpověď, v jednom případě trvala déle než 1 rok. Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 19: Výsledky účinnosti v CA Ipilimumab 3 mg/kg n = 4 Ipilimumab 10 mg/kg n = OS v 1 roce BORR SD DCR Medián PFS Medián OS
Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Studie CA209070 byla otevřená, jednoramenná studie fáze 1/2 pro potvrzení dávky a rozšíření dávky
zkoumající nivolumab jako samostatný přípravek a v kombinaci s ipilimumabem u pediatrických
a mladých dospělých pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nebo hematologickými
nádory, včetně neuroblastomu, osteosarkomu, rhabdomyosarkomu, Ewingova sarkomu, pokročilého
melanomu, cHL a nehodgkinského lymfomu pacientů bylo 97 pediatrických pacientů ve věku od 12 měsíců do < 18 let. Z 97 pediatrických pacientů
bylo 64 léčeno nivolumabem v monoterapii týdnynebo 3 mg/kg podávané intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem 1 mg/kg
podávaným intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny po dobu prvních 4 dávek, poté nivolumab
mg/kg jako monoterapie každé 2 týdnys mediánem 2 dávek dávek a protinádorová aktivita hodnocená pomocí deskriptivní analýzy ORR a OS.

Mezi 64 pediatrickými pacienty léčenými nivolumabem v monoterapii bylo 60 pacientů
s hodnotitelnou odpovědí U 48 pediatrických pacientů s melanomem nebo solidními nádory, u kterých bylo možné hodnotit
odpověď, nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. U 12 pediatrických pacientů
s hematologickými nádory s hodnotitelnou odpovědí byla ORR 25,0 % kompletní odpovědi u cHL a 2 částečných odpovědí, jedné u cHL a druhé u NHL. V deskriptivních
analýzách 64 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl medián OS
6,67 měsíce solidními nádory a nebyl dosažen u pacientů s hematologickými nádory.

U 30 pediatrických pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem nádory jiné než melanomobjektivní odpověď. U 33 pediatrických pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem
byl v deskriptivní analýze medián OS 8,25 měsíce
Studie CA209908 byla otevřená klinická studie fáze 1b/2 se sekvenčními rameny hodnotící nivolumab
v monoterapii a ipilimumab v kombinaci s nivolumabem u pediatrických pacientů a mladých
dospělých s primárními nádory CNS s vysokým stupněm malignity, včetně difúzního vnitřního
pontinního gliomu dalších rekurentních podtypů nádorů CNS s vysokým stupněm malignity atypický teratoidní rhabdoidní tumor a embryonální nádory CNSvěku od ≥ 6 měsíců do < 18 lets nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny u prvních 4 dávek, následováno nivolumabem
v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Primárními kritérii účinnosti byly OS v kohortě DIPG a
PFS hodnocené zkoušejícím na základě kritérií RANO u všech ostatních typů nádorů. Medián OS
v kohortě DIPG byl 10,97 měsíce v monoterapii a 10,50 měsíce s nivolumabem. U všech ostatních studovaných typů nádorů CNS u pediatrických pacientů se medián
PFS pohyboval v rozmezí od 1,23 do 2,35 měsíce u pacientů léčených nivolumabem v monoterapii a
od 1,45 do 3,09 měsíce u pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem. Ve studii
nebyly pozorovány žádné objektivní odpovědi s výjimkou jednoho pacienta s ependymomem léčeného
nivolumabem v monoterapii, který měl částečnou odpověď. Výsledky u OS, PFS a ORR pozorované
ve studii CA209908 nenaznačují klinicky významný přínos ve srovnání s tím, co lze u těchto populací
pacientů očekávat.