Yervoy Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou rakoviny.

Testování na PD-L
Pokud je to v indikaci stanoveno, mají být pacienti k léčbě přípravkem YERVOY vybíráni na základě
potvrzené exprese PD-L1 validovaným testem
Dávkování

YERVOY v monoterapii

Melanom
Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší
Doporučený indukční režim podávání přípravku YERVOY je 3 mg/kg podávané intravenózně po dobu
30 minut každé 3 týdny, celkem 4 dávky. Pacienti mají dostat celý indukční režim tolerance, bez ohledu na vzhled nových lézí nebo růst existujících lézí. Hodnocení odpovědi nádoru se
má provést pouze po dokončení indukční terapie.

YERVOY v kombinaci s nivolumabem

Melanom
U dospělých a dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 50 kg je doporučená
dávka 3 mg/kg ipilimumabu v kombinaci s 1 mg/kg nivolumabu podávaná intravenózně každé 3 týdny
u prvních 4 dávek. Dále následuje druhá fáze, kdy je podáván nivolumab v monoterapii intravenózně
buď 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny v tabulce 1. Ve fázi monoterapie se má první dávka nivolumabu podat:
 za 3 týdny po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 240 mg
každé 2 týdny nebo
 za 6 týdnů po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 480 mg
každé 4 týdny.

U dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností nižší než 50 kg je doporučená dávka 3 mg/kg
ipilimumabu v kombinaci s 1 mg/kg nivolumabu podávaná intravenózně každé 3 týdny u prvních
dávek. Dále následuje druhá fáze, kdy je podáván nivolumab v monoterapii intravenózně buď
v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny, nebo v dávce 6 mg/kg každé 4 týdny uvedeno v tabulce 1. Ve fázi monoterapie se má první dávka nivolumabu podat:
 za 3 týdny po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používají
mg/kg každé 2 týdny, nebo
 za 6 týdnů po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 6 mg/kg
každé 4 týdny.

Tabulka 1: Doporučené dávky a délka infuze u intravenózního podání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem

Fáze kombinace, každé
týdny po 4 dávkovací
cykly
Fáze monoterapie
Nivolumab
Dospělí a dospívající ve
věku od 12 let:
mg/kg po dobu 30 minut
Dospělí ahmotností alespoň 50 kg240 mg každé 2 týdny po dobu 30 minut nebo
480 mg každé 4 týdny po dobu 60 minut

Dospívající než 50 kgmg/kg každé 2 týdny po dobu 30 minut nebo
mg/kg každé 4Ipilimumab
Dospělí a dospívající ve
věku od 12 let:
mg/kg po dobu 30
Renální karcinom a kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H
Doporučená dávka je 1 mg/kg ipilimumabu v kombinaci s 3 mg/kg nivolumabu podávaná
intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek. Dále následuje druhá fáze, kdy je podáván nivolumab
v monoterapii intravenózně buď 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny je uvedeno v tabulce 2. Ve fázi monoterapie se má první dávka nivolumabu podat:
 za 3 týdny po poslední dávce kombinace ipilimumabu a nivolumabu, pokud se používá 240 mg
každé 2 týdny nebo
 za 6 týdnů po poslední dávce kombinace ipilimumabu a nivolumabu, pokud se používá 480 mg
každé 4 týdny
Tabulka 2: Doporučené dávky a délka infuze u intravenózního podání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem u RCC a CRC s dMMR nebo MSI-H

Fáze kombinace, každé
týdny po 4 dávkovací
cykly
Fáze monoterapie
Nivolumab 3 mg/kg po dobu 30 minut 240 mg každé 2Ipilimumab ㄀
Maligní mezoteliom pleury
Doporučená dávka je 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut každých
týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg podávaným intravenózně po dobu 30 minut
každé 3 týdny. U pacientů bez progrese onemocnění pokračuje léčba po dobu až 24 měsíců.

Skvamózní karcinom jícnu
Doporučená dávka je 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut každých
týdnů v kombinaci s nivolumabem podávaným intravenózně po dobu 30 minut buď v dávce 3 mg/kg
každé 2 týdny nebo v dávce 360 mg každé 3 týdny. Léčba se doporučuje do progrese onemocnění,
nepřijatelné toxicity nebo až 24 měsíců u pacientů bez progrese onemocnění.

YERVOY v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií

Nemalobuněčný karcinom plic
Doporučená dávka je 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut každých
týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg podávaným intravenózně po dobu 30 minut
každé 3 týdny a chemoterapií na bázi platiny podávanou každé 3 týdny. Po dokončení 2 cyklů
chemoterapie pokračuje léčba dávkou 1 mg/kg ipilimumabu každých 6 týdnů v kombinaci
s nivolumabem v dávce 360 mg intravenózně každé 3 týdny. Léčba se doporučuje do progrese
onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity nebo až 24 měsíců u pacientů bez progrese choroby.

Délka léčby
Léčba přípravkem YERVOY v kombinaci s nivolumabem má pokračovat, dokud je pozorován
klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší indikaci uvedena
Byly pozorovány atypické odpovědi malých lézí během prvních měsíců léčby s následným zmenšením nádorové masystabilních pacientů s počáteční progresí onemocnění se doporučuje v léčbě přípravkem YERVOY
pokračovat, dokud není progrese potvrzena.

Jaterní testy a testy funkce štítné žlázy musí být vyhodnoceny před zahájením podávání a před každou
dávkou přípravku YERVOY. Během léčby přípravkem YERVOY je třeba vyhodnocovat jakékoliv
známky a příznaky imunitně podmíněných nežádoucích účinků, včetně průjmu a kolitidy tabulky 3A, 3B a bod 4.4
Děti mladší 12 let
Bezpečnost a účinnost ipilimumabu u dětí mladších 12 let nebyla stanovena.

Trvalé přerušení léčby nebo vysazení dávek

Léčba imunitně podmíněných nežádoucích účinků může vyžadovat vysazení dávky nebo trvalé
ukončení léčby přípravkem YERVOY a zahájení vysokých dávek systémových kortikosteroidů. V
některých případech lze zvážit přidání jiné imunosupresivní terapie
Zvýšení nebo snížení dávky se nedoporučuje. Z důvodu individuální bezpečnosti a snášenlivosti může
být nutné odložení dávky nebo přerušení podávání.

Pokyny pro permanentní ukončení nebo vysazení dávek jsou popsány v tabulkách 3A a 3B pro
YERVOY v monoterapii a v tabulce 3C pro YERVOY v kombinaci s nivolumabem nebo pro podání
v druhé fázi léčby pro léčbu imunitně podmíněných nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4.4.

Tabulka 3A Kdy má být podávání přípravku YERVOY v monoterapii trvale ukončeno
Trvale ukončete podávání přípravku YERVOY u pacientů s následujícími nežádoucími účinky. Léčba
těchto nežádoucích účinků, pokud je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost
podezření, může také vyžadovat vysoké dávky systémových kortikosteroidů podrobné pokyny pro léčbuNežádoucí účinky NCI-CTCAE v4 stupeňa
Gastrointestinální:
Závažné příznaky změna v počtu stolic, krev ve stolici, gastrointestinální krvácení,
gastrointestinální perforace Průjem nebo kolitida stupně 3 nebo Jaterní:
Výrazné zvýšení hladiny aspartát aminotransferázy aminotransferázy hepatotoxicity.
 Vzestup hladiny AST, ALT nebo
celkového bilirubinu stupně 3 nebo Kůže:
Život ohrožující kožní vyrážka syndrom nebo toxickou epidermální nekrolýzurozšířený pruritus interferující s aktivitami denního života nebo
vyžadující lékařskou intervenci.
 Vyrážka stupně 4 nebo pruritus
stupně Neurologické:
Nově vzniklá nebo zhoršující se těžká motorická nebo senzorická
neuropatie.
 Motorická nebo senzorická
neuropatie stupně 3 nebo Jiné orgánové soustavyb:
myokarditida, diabetes ≥ stupeň 3 imunitně podmíněné
reakcec
 ≥ stupeň 2 pro imunitně podmíněné
poruchy oka, které NEREAGUJÍ na
lokální imunosupresivní terapii
 Diabetes stupněrakovinu v4b Jakékoliv nežádoucí účinky, u nichž je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost podezření,
mají být hodnoceny podle CTCAE. Rozhodnutí o ukončení podávání přípravku YERVOY je třeba provést podle
závažnosti příhody.
c Pacienti s těžkou endokrinopatií zůstat.

Tabulka 3B Kdy je třeba vysadit dávku přípravku YERVOY v monoterapii
Vysaďte dávku přípravku YERVOYa u pacientů s následujícími imunitně podmíněnými nežádoucími
účinky. Viz bod 4.4, kde jsou podrobné pokyny pro léčbu.
Nežádoucí účinky Účinek
Gastrointestinální:
Středně těžký průjem nebo kolitida, která buď není kontrolována
medikamentózně, nebo která persistuje opakovaně.
1. Vysaďte dávku, dokud nežádoucí
účinek neustoupí na stupeň nebo stupeň 0 výchozí úroveň2. Pokud dojde k ústupu potíží,
zahajte znovu léčbu.d
3. Pokud nedošlo k ústupu potíží,
pokračujte ve vysazení dávek až
do ústupu potíží a pak léčbu
obnovte.d
4. Ukončete podávání přípravku
Jaterní:
Zvýšení hladiny AST, ALT nebo celkového bilirubinu stupně Kůže:
Středně těžká až těžká rozšířený/intenzivní pruritus Vysaďte dávku přípravku YERVOYa u pacientů s následujícími imunitně podmíněnými nežádoucími
účinky. Viz bod 4.4, kde jsou podrobné pokyny pro léčbu.
Nežádoucí účinky Účinek
Endokrinní:
Závažné nežádoucí účinky na endokrinní žlázy, jako jsou
hypofyzitida a tyreoiditida, které nejsou adekvátně kontrolovány
hormonální substituční terapií nebo vysokými dávkami
imunosupresivní terapie.

Diabetes stupněústupu na stupeň 1 nebo 0 nebo
se nevrátí na výchozí úroveň.
Neurologické:
Střední slabost nebo senzorická neuropatie Další středně těžké nežádoucí účinkyc
a Snížení dávky přípravku YERVOY se nedoporučuje.
b Stupně toxicity jsou v souladu s běžnými terminologickými kritérii nežádoucích účinků podle Národního institutu pro
rakovinu v4c Jakékoliv jiné nežádoucí účinky na orgánové soustavy, které jsou považovány za imunitně podmíněné, mají být
hodnoceny podle CTCAE. Rozhodnutí o vysazení dávky je třeba podmínit závažností příhody.
d Dokud nejsou podány všechny 4 dávky nebo neuplyne 16 týdnů od první dávky, podle toho co nastane dříve.

Tabulka 3C: Doporučená úprava léčby přípravkem YERVOY v kombinaci s nivolumabem
nebo podávání v druhé fázi léčby kombinační léčbě
Imunitně podmíněné
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava léčby
Imunitně podmíněná
pneumonitida
Pneumonitida stupněneustoupí, nezlepší se rentgenové
abnormality a není dokončena léčba
kortikosteroidy.
3QHXPRQLWLGD,PXQLWQkolitida
Průjem nebo kolitida stupněneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy, je-OL3U$MHP,PXQLWQhepatitida
Zvýšení aspartátaminotransferázy
nebo celkového bilirubinu stupně Vysaďte dávkuhodnoty nevrátí na výchozí úroveň a není
dokončena léčba kortikosteroidy, je-li
potřebná.
Vzestup hladiny AST, ALT celkového bilirubinu stupněImunitně podmíněná
nefritida a renální
dysfunkce
Zvýšení kreatininu stupněkreatininu nevrátí na výchozí úroveň a není
dokončena léčba kortikosteroidy, je-li
potřebná.
Zvýšení kreatininu stupněImunitně podmíněné
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava léčby
Imunitně podmíněná
endokrinopatie
Symptomatická hypotyreóza stupněnebo 3, hypertyreóza, hypofyzitida,
nedostatečnost nadledvin stupně diabetes stupně Vysaďte dávkuneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy příznakům akutního zánětupokračovat v případě hormonální substituční
léčbya do doby, kdy nejsou přítomny žádné
symptomy.
+\SRW\UHy]DDiabetes stupněTrvale ukončete léčbu.
Imunitně podmíněné
kožní nežádoucí účinky
Vyrážka stupněneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy, je-OL9\UiåND6WHYHQV$Y--RKQVRQ$YQHER77UYDOH,PXQLWQP\RNDUGLWLGD
Myokarditida stupněneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy.b
Myokarditida stupněJiné imunitně
podmíněné nežádoucí
účinky
StupeňStupeňpřetrvávající stupeň 2 nebo 3 i přes
úpravu léčby; nemožnost snížit dávku
kortikosteroidu na 10 mg prednisonu
nebo její ekvivalent denně
Trvale ukončete léčbu.
Poznámka: Stupně toxicity jsou v souladu s běžnými terminologickými kritérii nežádoucích účinků podle Národního institutu
pro rakovinu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4.0 a Doporučení pro použití hormonální substituční léčby je uvedeno v bodu 4.4.
b Bezpečnost opětovného zahájení terapie ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem u pacientů, kteří již prodělali
imunitně podmíněnou myokarditidu, není známa.

Léčba přípravkem YERVOY v kombinaci s nivolumabem má být trvale ukončena v případě výskytu:
• nežádoucích účinků stupně 4 nebo recidivujících nežádoucích účinků stupně 3;
• nežádoucích účinků stupně 2 nebo 3 přetrvávajících navzdory léčbě.

Je-li přípravek YERVOY podáván v kombinaci s ipilimumabem a je-li vysazen jeden z těchto
přípravků, má se vysadit i druhý přípravek. Pokud se podávání přípravku po určité prodlevě obnoví,
má se obnovit podle individuálního zhodnocení pacienta buď léčba v kombinaci nebo monoterapie
nivolumabem.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY v monoterapii u dětí mladších 12 let nebyly stanoveny.
Jsou dostupné jen velmi omezené údaje. Přípravek YERVOY se nemá používat u dětí mladších 12 let.

Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY v kombinaci s nivolumabem u dětí do 18 let nebyla dosud
stanovena, kromě dospívajících ve věku od 12 let s melanomem. V současnosti dostupné údaje jsou
uvedeny v bodech 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2.

Starší pacienti
Mezi osobami vyššího věku rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Data získaná sledováním pacientů s RCC v první linii ve věku
75 let a více jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace populaci není nutná žádná specifická úprava dávky
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou ledvin hodnocena. Na
základě výsledků populační farmakokinetiky není nutná žádná specifická úprava dávky u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou jater hodnocena. Na základě
výsledků populační farmakokinetiky není nutná žádná specifická úprava dávky u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater s hladinami transaminázy ≥ 5 x HHN nebo hladinami bilirubinu > 3 x HHN na začátku
Způsob podání

YERVOY je určen k intravenóznímu použití. Doporučené trvání infuze je 30 minut.

Přípravek YERVOY je možné používat pro intravenózní podání bez naředění nebo je možné ho
naředit v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml
Infuze přípravku YERVOY se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce.

Pokud je podáván v kombinaci s nivolumabem nebo v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií, má
být nivolumab podán jako první, poté má následovat podání přípravku YERVOY a nakonec tentýž
den chemoterapie
Návod k přípravě a zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.