Yervoy Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY v monoterapii u dětí mladších 12 let nebyly stanoveny.
Jsou dostupné jen velmi omezené údaje. Přípravek YERVOY se nemá používat u dětí mladších 12 let.

Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY v kombinaci s nivolumabem u dětí do 18 let nebyla dosud
stanovena, kromě dospívajících ve věku od 12 let s melanomem. V současnosti dostupné údaje jsou
uvedeny v bodech 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2.

Starší pacienti
Mezi osobami vyššího věku rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Data získaná sledováním pacientů s RCC v první linii ve věku
75 let a více jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace populaci není nutná žádná specifická úprava dávky
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou ledvin hodnocena. Na
základě výsledků populační farmakokinetiky není nutná žádná specifická úprava dávky u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou jater hodnocena. Na základě
výsledků populační farmakokinetiky není nutná žádná specifická úprava dávky u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater s hladinami transaminázy ≥ 5 x HHN nebo hladinami bilirubinu > 3 x HHN na začátku
Způsob podání

YERVOY je určen k intravenóznímu použití. Doporučené trvání infuze je 30 minut.

Přípravek YERVOY je možné používat pro intravenózní podání bez naředění nebo je možné ho
naředit v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml
Infuze přípravku YERVOY se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce.

Pokud je podáván v kombinaci s nivolumabem nebo v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií, má
být nivolumab podán jako první, poté má následovat podání přípravku YERVOY a nakonec tentýž
den chemoterapie
Návod k přípravě a zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Hodnocení stavu PD-L
Při hodnocení stavu PD-L1 nádoru je důležité použít dobře validovanou a robustní metodiku.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem

Pokud je ipilimumab podáván v kombinaci, je nutné se před zahájením léčby seznámit se souhrnem
údajů o přípravku ostatních složek kombinované léčby. Další informace o zvláštních upozorněních a
opatřeních viz SmPC nivolumabu. Většina imunitně podmíněných nežádoucích účinků se zlepšila či
zcela ustoupila po použití vhodných léčebných opatření, jako je zahájení léčby kortikosteroidy či
úpravy léčby pokud byl nivolumab podáván v kombinaci s ipilimumabem než u nivolumabu v monoterapii.

Během kombinované léčby byly také hlášeny kardiální a pulmonální nežádoucí účinky, včetně plicní
embolie. Pacienti mají být nepřetržitě monitorováni vzhledem ke kardiálním a pulmonálním
nežádoucím účinkům, a také s ohledem na klinické známky, příznaky a laboratorní odchylky ukazující
na poruchy elektrolytů a dehydrataci, a to před léčbou a pravidelně v jejím průběhu. V případě život
ohrožujících nebo recidivujících závažných kardiálních nebo pulmonálních nežádoucích účinků se má
ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysadit
Pacienti mají být průběžně sledováni účinek ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem se může objevit kdykoli během podávání nebo po
ukončení léčby.

Imunitně podmíněné reakce

Podávání ipilimumabu je spojeno se zánětlivými nežádoucími účinky, které jsou důsledkem zvýšené
nebo nadměrné imunitní aktivity souvisejí s jeho mechanismem účinku. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky, které mohou být
závažné nebo život ohrožující, se mohou týkat gastrointestinálního traktu, jater, kůže, nervové,
endokrinní nebo jiné orgánové soustavy. Zatímco většina imunitně podmíněných nežádoucích účinků
se objevila během indukčního období, uvádí se také vznik několik měsíců po poslední dávce
ipilimumabu. Pokud není identifikována jiná etiologie, je nutno průjem, zvýšenou frekvenci stolic,
krvavou stolici, zvýšení jaterních testů, vyrážku a endokrinopatii považovat za zánětlivé a související
s ipilimumabem. Časná diagnóza a odpovídající léčba jsou nutné pro minimalizaci život ohrožujících
komplikací.

Vysoké dávky systémových kortikosteroidů s nebo bez přídatné imunosupresivní terapie mohou být
vyžadovány pro léčbu závažných imunitně podmíněných nežádoucích účinků.
Pokyny ke zvládnutí imunitně podmíněných nežádoucích účinků specifických pro ipilimumab při
použití v monoterapii a v kombinaci s nivolumabem jsou popsány níže.

U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno adekvátní hodnocení pro
potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být
ipilimumab nebo ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a mají se podat kortikosteroidy.
Jestliže je pro léčení nežádoucího účinku použita imunosuprese kortikosteroidy, musí být po zlepšení
dávka snižována postupně po dobu nejméně jednoho měsíce. Rychlé snížení dávky by mohlo vést ke
zhoršení nebo recidivě nežádoucího účinku. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení
navzdory použití kortikosteroidů, je třeba přidat jinou imunosupresivní léčbu než kortikosteroidy.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem nemá být znovu nasazován, dokud pacient dostává
imunosupresivní dávky kortikosteroidů nebo jinou imunosupresivní léčbu. K zabránění oportunních
infekcí u pacientů dostávajících imunosupresivní terapii se má použít profylaktické podání antibiotik.

V případě závažných a opakujících se imunitně podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život
ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích účinků musí být ipilimumab v kombinaci
s nivolumabem trvale vysazen.

Imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně podmíněnými gastrointestinálními účinky. V klinických
studiích byly hlášeny případy úmrtí v důsledku gastrointestinální perforace
U pacientů, kteří dostávali ipilimumab v dávce 3 mg/kg v monoterapii ve fázi 3 studie pokročilého
vzniku závažných nebo fatálních účinků 8 týdnů definovaných v protokolu došlo k ústupu stupeň závažnosti nebo na stupeň na začátku studievzniku do ústupu 4 týdny Pacienti musí být monitorováni s ohledem na gastrointestinální známky a příznaky, které mohou
naznačovat imunitně podmíněnou koliditu nebo gastrointestinální perforaci. Klinický obraz může
zahrnovat průjem, zvýšenou frekvenci stolic, bolest břicha nebo hematochezi s teplotami či bez nich.
V klinických studiích byla imunitně podmíněná kolitida spojena se známkami zánětu sliznice
s ulcerací nebo bez ní a s lymfocytární a neutrofilní infiltrací. Po uvedení přípravku na trh byly
hlášeny případy cytomagalovirové podmíněnou kolitidou refrakterní na léčbu kortikosteroidy. V případě průjmu či kolitidy se má
okamžitě provést vyšetření stolice, aby se vyloučila infekce nebo jiné alternativní etiologie.

Léčebná doporučení pro průjem nebo kolitidu jsou založena na závažnosti příznaků stupně závažnosti NCI-CTCAE v4břicha nebo krev ve stolicisymptomatická léčba objeví mírné až středně těžké příznaky nebo příznaky přetrvávající 5-7 dnů, je třeba plánovanou dávku
ipilimumabu vysadit a má se zahájit terapie kortikosteroidy denně nebo ekvivalentmožné podávání ipilimumabu obnovit
Podávání ipilimumabu musí být trvale ukončeno u pacientů s těžkým průjmem nebo kolitidou
systémových kortikosteroidů. v dávce 2 mg/kg/denkortikosteroidů má být založeno na klinickém úsudku. V klinických studiích vedlo u některých
pacientů rychlé snížení dávek kortikosteroidů Pacienty je nutné vyšetřit na známky gastrointestinální perforace nebo peritonitidy.

Zkušenosti z klinických studií léčby průjmu nebo kolitidy refrakterní na kortikosteroidy jsou omezené.
U imunitně podmíněné kolitidy refrakterní na kortikosteroidy se má zvážit doplnění léčby
kortikosteroidy o jiné imunosupresivní látky, pokud byly vyloučeny ostatní příčiny cytomegalovirové infekce/reaktivace cytomegaloviru hodnocené PCR vyšetřením bioptického vzorku
tkáně a dalších virových, bakteriálních a parazitických etiologiíjedna dávka infliximabu v dávce 5 mg/kg, pokud nebyly přítomné kontraindikace. Infliximab se nesmí
používat, pokud existuje podezření na perforaci nebo sepsi infliximab
Imunitně podmíněná kolitida

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byly pozorovány závažné průjmy nebo kolitida
ve stolici, mají být monitorováni. Infekční etiologie a etiologie spojená se základním onemocněním
má být vyloučena.

U průjmu nebo kolitidy 4. stupně musí být trvale ukončeno podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 3. stupně má být trvale ukončeno podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 2. stupně má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen.
Přetrvávající průjem nebo kolitida se má řešit kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5-1 mg/kg
metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po
postupném vysazení kortikosteroidů, je-li třeba. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení
přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a
podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná pneumonitida

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byla pozorována závažná pneumonitida nebo
intersticiální onemocnění plic, včetně fatálních případů monitorovány známky a příznaky pneumonitidy, jako jsou rentgenové změny mléčného skla, ložiskové filtrátyzákladním onemocněním má být vyloučena.

U pneumonitidy 3. nebo 4. stupně musí být trvale ukončeno podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 2-4 mg/kg
metylprednisolonu denně.

U pneumonitidy a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po
zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po postupném vysazení
kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze
zvýšit na dávku odpovídající 2-4 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná hepatotoxicita

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně podmíněnou hepatotoxicitou. V klinických studiích byly
hlášeny případy fatálního jaterního selhání
U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20 byl čas
do vzniku střední až těžké nebo fatální týdnů od začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu byl čas do
ústupu od 0,7 do 2 týdnů.

Jaterní transaminázy a bilirubin je třeba hodnotit před každou dávkou ipilimumabu, protože časné
laboratorní změny mohou ukazovat na vznik imunitně podmíněné hepatitidy jaterních testů se může objevit i bez klinických příznaků. Zvýšení AST a ALT nebo celkového
bilirubinu je třeba vyšetřit, aby se vyloučily další příčiny jaterního poškození zahrnující infekce,
progresi tumoru nebo vliv konkomitantní léčby; hodnoty mají být monitorovány až do ústupu. Biopsie
jater u pacientů, kteří měli imunitně podmíněnou hepatotoxicitu, ukázaly známky akutního zánětu

U pacientů se zvýšenou hladinou AST, ALT nebo celkového bilirubinu stupně 2 je třeba vysadit
plánovanou dávku ipilimumabu a hodnoty jaterních testů sledovat až do ústupu. Po zlepšení je možné
podávání ipilimumabu obnovit
U pacientů se zvýšenými hladinami transamináz nebo celkového bilirubinu stupně 3 nebo 4 musí být
léčba trvale ukončena systémových intravenózních kortikosteroidů U takových pacientů je nutné monitorovat jaterní testy až do normalizace. Jakmile příznaky ustoupily
a jaterní testy ukazují postupné zlepšení nebo se vrátily na výchozí hodnotu, je třeba na základě
klinického zhodnocení zahájit snižování kortikosteroidů. Snižování má probíhat minimálně po dobu
měsíce. Zvýšení jaterních testů během snižování dávky je možné řešit zvýšením dávky
kortikosteroidu a pomalejším vysazováním kortokosteroidů.

U pacientů s významným zvýšením jaterních testů, kteří nereagují na kortikosteroidy, je možné zvážit
přidání alternativního imunosupresivního léku k režimu s kortikosteroidy. V klinických studiích byl
používán mykofenolát mofetil u pacientů bez odpovědi na kortikosteroidní léčbu nebo u nichž došlo
ke zvýšení jaterních testů během snižování dávky kortikosteroidů, které nereagovalo na zvýšení dávky
kortikosteroidů
Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byla pozorována závažná hepatitida bod 4.8a celkového bilirubinu. Infekční etiologie a etiologie spojená se základním onemocněním má být
vyloučena.

Při zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 3. a 4. stupně musí být podávání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající
1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.

Při zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 2. stupně má být ipilimumab v kombinaci
s nivolumabem vysazen. Jestliže potíže přetrvávají, mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce
odpovídající 0,5-1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab
v kombinaci s nivolumabem po postupném vysazení kortikosteroidů, je-li třeba. Jestliže dojde ke
zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající
1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem musí být
trvale ukončeno.

Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky

Opatrnosti je třeba, pokud se zvažuje použití ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem u pacientů,
u kterých se dříve vyskytla závažná nebo život ohrožující nežádoucí kožní reakce na předchozí
imunostimulační protinádorovou léčbu.

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab je spojen se závažnými kožními nežádoucími účinky, které mohou být imunitně
podmíněné. Byly pozorovány vzácné případy toxické epidermální nekrolýzy Stevensova-Johnsonova syndromupostmarketinkového použití byly hlášeny vzácné případy lékové reakce s eosinofilií a systémovými
příznaky
DRESS se projevuje jako vyrážka s eosinofilií spojená s jedním nebo více následujícími příznaky:
s horečkou, lymfadenopatií, otokem obličeje a příznaky zasažení vnitřních orgánů DRESS může být charakterizována dlouhou latencí přípravku a nástupem onemocnění.

Vyrážka a pruritus indukované ipilimumabem byly převážně lehké nebo středně těžké
ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20, byl medián času do vzniku středních až
těžkých nebo fatálních začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu došlo k ústupu u většiny
případů
Vyrážku a pruritus vyvolané ipilimumabem je třeba léčit na základě závažnosti. Pacienti s lehkou až
středně těžkou vyrážkou léčbou až 2 týdny a nezlepšuje se při podávání lokálních kortikosteroidů, je třeba zahájit podávání
perorálních kortikosteroidů
U pacientů s těžkou úvodní příznaky zlepší na lehké bod 4.2
Podávání ipilimumabu je třeba trvale ukončit u pacientů s velmi těžkou těžkým systémových intravenózních kortikosteroidů jsou vyrážka nebo pruritus kontrolovány, zahájení snižování dávky kortikosteroidů má být založeno na
klinickém úsudku. Snižování má probíhat minimálně po dobu 1 měsíce.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byla pozorována závažná vyrážka Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem se má vysadit u vyrážky 3. stupně a podávání ukončit
u vyrážky 4. stupně. Závažná vyrážka má být léčena vysokými dávkami kortikosteroidů
odpovídajícími dávce 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu.

Vzácně byly pozorovány případy SJS a TEN, některé z nich s fatálními následky. Pokud se objeví
příznaky SJS nebo TEN, má být léčba ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem přerušena a pacient
má být vyšetřen a léčen na specializovaném oddělení. Pokud se během užívání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem u pacienta SJS nebo TEN vyvine, doporučuje se trvalé ukončení léčby

Imunitně podmíněné neurologické reakce

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab souvisí se závažnými imunitně podmíněnými neurologickými nežádoucími účinky. V
klinických studiích byl hlášen fatální případ Guillainova-Barrého syndromu. Také byly hlášeny
příznaky podobné mysthenia gravis slabost. Také se může objevit senzorická neuropatie.

Nevysvětlenou motorickou neuropatii, svalovou slabost nebo senzorickou neuropatii trvající > 4 dny
je nutné vyšetřit a nezánětlivé příčiny, jako je progrese choroby, infekce, metabolické syndromy a
konkomitantní medikace, je třeba vyloučit. U pacientů se středně těžkou neuropatií plánovanou dávku vysadit. Pokud neurologické příznaky ustoupí do původního stavu, pacient může
obnovit užívání podávání ipilimumabu
Ipilimumab je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou existuje podezření na souvislost s ipilimumabem pokynů pro léčbu sensorické neuropatie a okamžitě je třeba zahájit podávání intravenózních
kortikosteroidů
Progresivní příznaky motorické neuropatie je nutné považovat za imunitně podmíněné a měly by být
odpovídajícím způsobem léčeny. Podávání ipilimumabu je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou

Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byla pozorována závažná nefritida a renální
dysfunkce dysfunkce. U většiny pacientů dochází k asymptomatickému nárůstu kreatininu v séru. Etiologie
spojená se základním onemocněním má být vyloučena.

Při zvýšení kreatininu v séru 4. stupně musí být podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně.

Při zvýšení kreatininu v séru 2. nebo 3. stupně musí být podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5-1 mg/kg
metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po
postupném vysazení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití
kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání
ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná endokrinopatie

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab může způsobovat zánět endokrinních orgánů, projevující se jako hypofyzitida,
hypopituitarismus, nedostatečnost nadledvin, hypotyreóza, diabetes mellitus 1. typu a diabetická
ketoacidóza naznačovat jiné příčiny jako jsou mozkové metastázy nebo základní onemocnění. Nejčastější klinické
příznaky zahrnují bolest hlavy a únavu. Příznaky mohou také zahrnovat poruchy zrakového pole,
změny chování, poruchy elektrolytů a hypotenzi. Je třeba vyloučit adrenální krizi jako příčinu
vyvolávající příznaky pacienta. Klinické příznaky endokrinopatie související s ipilimumabem jsou
omezené.

U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20 byl čas
do vzniku střední až těžké 20 týdnů od začátku léčby. Imunitně podmíněná endokrinopatie pozorovaná v klinických studiích byla
obecně kontrolována imunosupresivní terapií a hormonální substituční terapií.

Pokud nejsou žádné příznaky adrenální krize, jako je těžká dehydratace, hypotenze nebo šok,
doporučuje se okamžité podávání nitrožilních kortikosteroidů s mineralokortikoidní aktivitou a
pacienta je třeba vyšetřit na přítomnost sepse nebo infekcí. Pokud se vyskytnou příznaky adrenální
insuficience, ale pacient není v adrenální krizi, je třeba zvážit další vyšetření zahrnující laboratorní a
zobrazovací vyšetření. Zhodnocení laboratorních výsledků endokrinní funkce je možné provést před
zahájením terapie kortikosteroidy. Pokud jsou laboratorní testy endokrinní funkce nebo zobrazení
hypofýzy abnormální, doporučuje se krátká terapie vysokými dávkami kortikosteroidů dexamethason 4 mg každých 6 hodin nebo ekvivalentdávka ipilimumabu by měla být vysazena kortikosteroidy odvrací dysfunkci žlázy. Také je třeba zahájit odpovídající hormonální substituční
terapii. Může být nezbytná dlouhodobá hormonální substituční léčba.

U symptomatického diabetu má být ipilimumab vysazen a dle potřeby má být zahájena substituční
léčba inzulínem. Monitorování cukru v krvi má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající
substituční léčba inzulínem. U život ohrožujícího diabetu musí být léčba ipilimumabem trvale
ukončena.

Jakmile budou příznaky nebo laboratorní abnormality kontrolovány a celkové zlepšení pacienta je
zřejmé, je možné léčbu ipilimumabem obnovit a zahájit snižování dávky kortikosteroidů na základě
klinického úsudku. Snižování má probíhat minimálně po dobu 1 měsíce.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byly pozorovány závažné endokrinopatie jako
hypotyreóza, hypertyreóza, nedostatečnost nadledvin nadledvinbod 4.8
Pacienti mají být sledováni kvůli klinickým příznakům a symptomům endokrinopatií a hyperglykémie
a kvůli změnám funkce štítné žlázy základě klinického zhodnocenístavu, bolestmi břicha, neobvyklými střevními projevy a hypotenzí, nebo nespecifickými symptomy,
které se mohou podobat jiným příčinám jako mozkovým metastázám nebo základnímu onemocnění.
Pokud není zjištěna jiná etiologie, mají být příznaky nebo symptomy endokrinopatií považovány za
imunitně podmíněné.

U symptomatické hypotyreózy má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a dle potřeby
má být zahájena hormonální substituční léčba štítné žlázy. U symptomatické hypertyreózy má být
ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a dle potřeby má být zahájena antityreoidální léčba.
Pokud existuje podezření na akutní zánět štítné žlázy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů
v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab
v kombinaci s nivolumabem po postupném vysazení kortikosteroidů. Monitorování funkce štítné žlázy
má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající hormonální substituční léčba. U život
ohrožující hypertyreózy nebo hypotyreózy musí být podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem trvale ukončeno.

U symptomatické nedostatečnosti nadledvin 2. stupně má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
vysazen a dle potřeby má být zahájena léčba kortikosteroidy. U závažné ohrožující s nivolumabem trvale ukončeno. Monitorování funkce nadledvin a hormonální hladiny má i nadále
pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající léčba kortikosteroidy.

U symptomatické hypofyzitidy 2. nebo 3. stupně má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
vysazen a dle potřeby má být zahájena hormonální substituční léčba. Pokud existuje podezření na
akutní zánět hypofýzy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po
postupném vysazení kortikosteroidů. U život ohrožující hypofyzitidy ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem trvale ukončeno. Monitorování funkce hypofýzy a
hormonální hladiny má i nadále pokračovat, aby byla případně zajištěna hormonální substituční léčba.

U symptomatického diabetu má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a dle potřeby má
být zahájena substituční léčba inzulinem. Monitorování krevního cukru má i nadále pokračovat, aby
byla zajištěna odpovídající substituční léčba inzulinem. U život ohrožujícího diabetu musí být
podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem trvale ukončeno.

Reakce související s infuzí

Ipilimumab v monoterapii nebo v kombinaci s nivolumabem
V klinických studiích s ipilimumabem nebo ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byly hlášeny
závažné reakce na infuzi podání ipilimumabu nebo ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ukončeno a zahájena odpovídající
léčba. Pacienti s mírnou nebo středně těžkou infuzní reakcí mohou dostávat ipilimumab nebo
ipilimumab v kombinaci s nivolumabem za současného důkladného sledování a používání
premedikace podle lokálních terapeutických postupů pro profylaxi reakcí na infuzi.

Další imunitně podmíněné nežádoucí účinky

Ipilimumab v monoterapii
Následující nežádoucí účinky s podezřením na imunitní podmíněnost byly hlášené u pacientů léčených
v monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20: uveitida, eosinofilie, zvýšení
hladiny lipázy a glomerulonefritida. Dále byly u pacientů léčených ipilimumabem v dávce 3 mg/kg
v kombinaci s peptidovou vakcínou gp100 ve studii MDX010-20 hlášené případy iritidy, hemolytické
anemie, zvýšení amylázy, multiorgánové selhání a pneumonitida. Z postmarketinkového použití byly
hlášeny případy Vogtova-Koyanagiho-Haradova syndromu, serózního odchlípení sítnice a neinfekční
cystitidy
Pokud jsou tyto reakce závažné systémové kortikosteroidní terapie a ukončení podávání ipilimumabu medicínsky indikováno, je třeba pro případy uveitidy, iritidy, serózního odchlípení sítnice nebo
episkleritidy související s ipilimumabem zvážit podávání očních kapek s lokálními kortikoidy. U
pacientů s očními záněty souvisejícími s ipilimumabem byla hlášena přechodná ztráta zraku.

U pacientů léčených ipilimumabem byla po uvedení přípravku na trh hlášena rejekce
transplantovaného solidního orgánu. Léčba ipilimumabem může u příjemců transplantovaných
solidních orgánů zvýšit riziko rejekce. U těchto pacientů je nutné zvážit přínos léčby ipilimumabem
oproti riziku možné orgánové rejekce.

Ipilimumab v monoterapii nebo v kombinaci s PD-1 nebo PD-L1 inhibitorem
Hemofagocytující lymfohistiocytóza i v kombinaci s PD-1 nebo PD-L1 inhibitory v monoterapii nebo v kombinaci s PD-1 nebo PD-L1 inhibitory, je třeba dbát zvýšené opatrnosti.
Pokud je HLH potvrzena, má být podávání ipilimumabu nebo ipilimumabu v kombinaci s PD-1 nebo
PD-L1 inhibitory ukončeno a zahájena léčba HLH.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Následující imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % pacientů léčených
ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem v klinických studiích napříč různým dávkováním a typy
nádorů: pankreatitida, uveitida, demyelinizace, autoimunitní neuropatie abducensmeningitida, encefalitida, gastritida, sarkoidóza, duodenitida, myozitida, myokarditida a
rabdomyolýza. Po uvedení na trh byly hlášeny případy Vogtova-Koyanagiho-Haradova syndromu,
serózního odchlípení sítnice a neinfekční cystitidy souvisejícími s ipilimumabem byla hlášena přechodná ztráta zraku.

U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno adekvátní hodnocení pro
potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být
ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Po zlepšení lze
znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po postupném vysazení kortikosteroidů.
V případě závažných a opakujících se imunitně podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život
ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích účinků musí být ipilimumab v kombinaci
s nivolumabem trvale vysazen.

Během léčby ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byly hlášeny případy myotoxicity
objeví známky nebo příznaky myotoxicity, má být prováděno pečlivé sledování a pacient má být
neodkladně poslán na vyšetření ke specialistovi k posouzení závažnosti onemocnění a na to navazující
léčby. Dle závažnosti dané myotoxicity má být podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
přerušeno či trvale ukončeno
Diagnóza myokarditidy vyžaduje vysokou míru obezřetnosti. Pacienti s kardiálními nebo
kardiopulmonálními příznaky mají být posouzeni s ohledem na potenciální myokarditidu. Pokud
podezření na myokarditidu existuje, má být zahájeno podávání vysokých dávek kortikosteroidů
spolu se zahájením diagnostického vyšetření podle aktuálně platných standardních postupů. Pokud je
diagnóza myokarditidy potvrzena, má být podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
přerušeno nebo trvale ukončeno
Opatření vzhledem k onemocnění

Melanom
Pacienti s okulárním melanomem, primárním melanomem CNS a aktivními mozkovými metastázami
nebyli do klinické studie MDX010-20 zařazeni
Pacienti s okulárním melanomem nebyli do klinické studie CA184-169 zařazeni. Nicméně pacienti
s mozkovými metastázami byly do studie zařazeni, pokud neměli žádné neurologické příznaky
spojené s metastatickými mozkovými lézemi a pokud nevyžadovali nebo nedostávali systémovou
léčbu kortikosteroidy v posledních 10 dnech před zahájením terapie ipilimumabem
Pacienti s okulárním melanomem, aktivními mozkovými metastázami a předchozí léčbou
ipilimumabem nebyli do pediatrické studie CA184070 zařazeni
Pacienti s okulárním melanomem, aktivními mozkovými metastázami a předchozí léčbou látkami
cílenými na CTLA-4, PD-1, PD-L1 nebo CD137 nebyli do pediatrické studie CA184178 zařazeni bod 5.1
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými metastázami, autoimunitním
onemocněním a pacienti, kteří již užívali systémová imunosupresiva před vstupem do studie, byli z
klinického hodnocení s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem vyloučeni. Pacienti
s okulárním/uveálním melanomem byli vyloučeni z klinických studií s melanomem. Vzhledem k
nedostatku údajů je třeba používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností po pečlivém zvážení
potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Zlepšení přežití bez progrese s monoterapií nivolumabem je potvrzeno jen u pacientů s nízkou úrovní nádorové exprese PD-L1.
Zlepšení celkového přežití v monoterapii u pacientů s vysokou úrovní nádorové exprese PD-L1 zahájením kombinované léčby je nutné provést pečlivé posouzení individuálních charakteristik
pacienta a nádoru a vzít v úvahu zjištěný přínos a toxicitu kombinované léčby ve srovnání
s monoterapií nivolumabem
Použití ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem u pacientů s melanomem, u kterých onemocnění
rychle progreduje
Lékaři mají zvážit před zahájením léčby pacientů s rychle progredujícím onemocněním opožděný
nástup účinku ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
Renální karcinom
Pacienti s anamnézou aktuálního výskytu metastáz v mozku, s aktivním autoimunitním onemocněním
či se zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli z klinických studií
s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem vyloučeni údajů je třeba používat ipilimumab v kombinaci s nivolumabem u těchto pacientů s opatrností po
pečlivém zvážení potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Nemalobuněčný karcinom plic
Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním
onemocněním, stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi, pacienti s aktivními mozkovými metastázami po předchozí systémové terapii pokročilého onemocnění nebo ti, kteří měli
senzitizující EGFR mutace nebo ALK translokace, byli z pivotních klinických hodnocení NSCLC
v první linii vyloučeni údaje používán s opatrností po pečlivém individuálním zvážení možného přínosu a rizika.

Maligní mezoteliom pleury
Pacienti s primitivním mezoteliomem peritonea, perikardu nebo obalu varlete pacienti s intersticiálním plicním onemocněním, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním
stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi a mozkovými metastázami chirurgické resekci nebo léčeny stereotaxickou radioterapií a do 3 měsíců před zařazením do studie
nedošlo k jejich dalšímu vývojiu těchto pacientů s opatrností a po pečlivém zvážení potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity dle ECOG ≥ 2, aktivními mozkovými nebo
leptomeningeálními metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy
vyžadujícími systémovou imunosupresi byli z klinické studie s metastazujícím CRC s dMMR nebo
MSI-H vyloučeni v kombinaci s nivolumabem u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení
potenciálního prospěchu a rizika.

Skvamózní karcinom jícnu
Pacienti s výchozím skóre fyzické výkonnosti ≥ 2, pacienti s anamnézou aktuálního výskytu
mozkových metastáz, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím
systémovou imunosupresi nebo s vysokým rizikem krvácení nebo píštěle v důsledku zjevné invaze
nádoru do orgánů v okolí karcinomu jícnu byli z klinické studie u ESCC vyloučeni pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení potenciálního prospěchu a rizika.

V klinické studii s ESCC v první linii byl u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ve srovnání
s chemoterapií zjištěn vyšší počet úmrtí běhěm prvních 4 měsíců. Před zahájením léčby pacientů
s horší prognózou a/nebo agresivním onemocněním mají vzít lékaři v úvahu opožděný nástup účinku
ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
Pacienti s autoimunitním onemocněním

Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze endokrinní deficity, jako je hypotyreózaterapii pro preexistující aktivní autoimunitní onemocnění nebo pro udržení orgánového transplantátu,
nebyli v klinických studiích hodnoceni. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který umožňuje
imunitní odpověď základní choroby nebo zvýšeným rizikem rejekce štěpu. Podávání ipilimumabu je třeba se vyhýbat
u pacientů se závažnou aktivní autoimunitní chorobou, kde je další imunitní aktivace potenciálně
bezprostředně život ohrožující. U ostatních pacientů s autoimunitním onemocněním v anamnéze se
ipilimumab musí podávat s opatrností po pečlivém zhodnocení potenciálního poměru rizika a přínosu
pro jednotlivce.

Pacienti na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg sodíku v 10ml injekční lahvičce, resp. 92 mg sodíku ve 40ml
injekční lahvičce, což odpovídá 1,15 % a 4,60 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku
potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu při léčbě
pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Současné podávání s vemurafenibem

Ve fázi 1 klinického hodnocení došlo k asymptomatickému zvýšení transamináz stupně 3 > 5x HHNvemurafenibu současné podávání ipilimumabu a vemurafenibu.

Sekvenční podávání s vemurafenibem

Ve studii 2. fáze vykazovala sekvenční léčba vemurafenibem následovaným ipilimumabem v dávce
10 mg/kg u pacientů s metastazujícím melanomem s BRAF pozitivní mutací vyšší incidenci kožních
nežádoucích účinků stupně 3+ než při podávání samotného ipilimumabu. Při podávání ipilimumabu po
předchozím podání vemurafenibu je třeba postupovat s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnostní údaje o použití ipilimumabu u dospívajících ve věku 12 let a starších jsou omezené
a nejsou dlouhodobé.

Pro děti mladší 12 let jsou k dispozici jen velmi omezené údaje. Ipilimumab se tedy nemá používat
u dětí mladších 12 let.

Před zahájením léčby ipilimumabem v monoterapii u dospívajících ve věku 12 let a starších se
lékařům doporučuje pečlivě každého pacienta posoudit a vzít v úvahu omezené dostupné údaje,
pozorovaný přínos a toxicitu monoterapie ipilimumabem u pediatrické populace