Waylivra Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání subkutánní injekce je vrcholových plazmatických koncentrací volanesorsenu obvykle
dosaženo za 2 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost volanesorsenu po jednorázovém
subkutánním podání je přibližně 80 % hodnota AUC 0 až 24 hodin a volanesorsen má poločas > 2 týdny
Po podání dávky 285 mg jednou týdně pacientům s FCS je u pacientů, kteří zůstali negativní na
protilékové protilátky, odhadovaný geometrický průměr průměrukoncentrace Ctrough je 127 ng/ml 285 mg jednou za dva týdny, je hodnota údolní koncentrace Ctrough přibližně 58,0 ng/ml a Cmax a AUC
jsou podobné jako u dávkovacího režimu jednou týdně.

Distribuce

Volanesorsen byl po subkutánním nebo intravenózním podání rychle a rozsáhle distribuován do tkání
u všech hodnocených živočišných druhů. Odhadovaný objem distribuce v ustáleném stavu pacientů s FCS je 330 l. Volanesorsen se vysoce váže na bílkoviny lidské plazmy vazba není závislá na koncentraci.

Studie in vitro ukazují, že volanesorsen není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu proteinu BCRP, polypeptidů transportujících organické anionty pumpy žlučových kyselin organických aniontů
Biotransformace

Volanesorsen není substrátem metabolismu CYP a je metabolizován v tkáních endonukleázami na
kratší oligonukleotidy, které jsou poté substrátem pro další metabolizaci exonukleázami. Hlavní
složkou v krevním oběhu je nezměněný volanesorsen.

Studie in vitro svědčí o tom, že volanesorsen není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 či CYP3A4 ani induktorem CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4.

Eliminace

Eliminace zahrnuje metabolizaci ve tkáních a vylučování močí. Záchyt výchozího léčivého přípravku
v moči u lidí byl omezený; během 24 hodin po subkutánním podání dávky bylo zachyceno < 3 %
podané dávky. Výchozí léčivý přípravek a metabolity se zkrácenými 5-mer až 7-mer řetězci
představovaly přibližně 26 %, resp. 55 % oligonukleotidů zachycených v moči. Po subkutánním
podání je konečný poločas eliminace přibližně 2 až 5 týdnů.

U zvířat byla eliminace volanesorsenu pomalá, probíhala zejména vyloučením v moči a odrážela
rychlou clearance oligonukleotidové metabolity delecemi]
Linearita/nelinearita

Farmakokinetika volanesorsenu podaného v jednorázové dávce či více dávkách zdravým
dobrovolníkům a pacientům s hypertriglyceridemií ukázala, že Cmax volanesorsenu je úměrná dávce při
rozmezí 100 až 400 mg a AUC je při stejném dávkovacím rozmezí trochu vyšší než úměrná dávce.
Ustáleného stavu bylo dosaženo přibližně 3 měsíce po zahájení léčby volanesorsenem. Po
subkutánním podání dávky 200 až 400 mg byla zjištěna akumulace u Ctrough nízký nebo žádný nárůst Cmax či AUC. Při dávce 50 až 100 mg bylo zjištěno určité navýšení AUC a
Cmax. Vzhledem k tomu, že bude podávána dávka 285 mg jednou za dva týdny nebo 142,5 mg jednou
týdně, předpokládá se při opakovaném podávání ve zdravotnickém zařízení malé zvýšení Cmax nebo
AUC.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha činnosti ledvin
Populační farmakokinetická analýza svědčí o tom, že mírná až střední porucha činnosti ledvin nemá
klinicky relevantní účinek na systémovou expozici přípravku volanesorsen. U pacientů s těžkou
poruchou činnosti ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika přípravku volanesorsen u pacientů s poruchou funkce jater není známa.

Věk, pohlaví, hmotnost a rasa
Na základě populační farmakokinetické analýzy nemá věk, tělesná hmotnost, pohlaví ani rasa klinicky
významný účinek na expozici přípravku volanesorsen. U subjektů starších než 75 let jsou k dispozici
omezené údaje.

Tvorba protilátek proti přípravku volanesorsen ovlivňující farmakokinetiku

Zdá se, že tvorba vazebných protilátek proti volanesorsenu zvyšuje 2násobně až 19násobně celkovou
údolní koncentraci