Waylivra Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů,
ATC kód: C10AX
Mechanismus účinku

Volanesorsen je antisense oligonukleotid určený k inhibici tvorby apoC-III, což je protein, o němž je
známo, že reguluje jak metabolismus triglyceridů, tak jaterní clearance chylomikronů a jiných
lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Selektivní vazba volanesorsenu na apoC-III mRNA ve 3'
netranslatované oblasti v oblasti bází 489-508 způsobuje degradaci mRNA. Tato vazba brání translaci
proteinu apoC-III, a odstraní tak inhibitor clearance triglyceridů a umožní metabolismus cestou
nezávislou na LPL.

Farmakodynamické účinky

Účinky přípravku Waylivra na lipidové parametry
V klinické studii fáze 3 triglyceridů nalačno, celkový cholesterol, non-HDL cholesterol, apoC-III, apoB-48 a
chylomikronových triglyceridů a zvýšil hladinu LDL-C, HDL-C a apoB
Tabulka 3: Průměrný výchozí stav a procentuální hodnota změny lipidových parametrů
v měsíci 3 oproti výchozímu stavu
Lipidový parametr pro apoC-III, apoB,
apoB-48; mmol/l pro
cholesterol, triglyceridy3ODFHER
Volanesorsen
285 mg
Výchozí stav Změna % Výchozí stav Změna %
Triglyceridy 24,3 +24 % 25,6 -72 %
Celkový cholesterol 7,3 +13 % 7,6 -39 %
LDL-C 0,72 +7 % 0,73 +139 %
HDL-C 0,43 +5 % 0,44 +45 %
Non-HDL-C 6,9 +14 % 7,1 -45 %
ApoC-III 0,29 +6 % 0,31 -84 %
ApoB 0,69 +2 % 0,65 +20 %
ApoB-48 0,09 +16 % 0,11 -75 %
Chylomikronové triglyceridy 20 +38 % 22 -77 %

Elektrofyziologické vyšetření srdce
Při koncentraci léku odpovídající 4,1násobku vrcholových plazmatických koncentrací léku maximální doporučené dávce korigovaný podle srdeční frekvence
Klinická účinnost a bezpečnost

Studie APPROACH u pacientů s FCS
APPROACH je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 52týdenní, multicentrická
klinická studie provedená u 66 pacientů s FCS, jež hodnotila přípravek volanesorsen 285 mg
podávaný subkutánní injekcí zařazení byla diagnóza FCS chylomikronemie doložené prokázaným mléčně opaleskujícím sérem nebo prokázaným měřením TG
nalačno ≥ 880 mg/dl.
Diagnóza FCS vyžaduje potvrzení nejméně jedním z následujících kritérií:
aztrátě funkce genů způsobujících typ I bPacienti, kteří během 2 let před screeningem užívali přípravek Glybera, byli z klinického hodnocení
vyřazeni.

Dvanáctiměsíční léčbu v rámci studie dokončilo devatenáct ze 33 pacientů ve skupině s
volanesorsenem. U třinácti z těchto pacientů byla provedena úprava dávkování/byla udělána přestávka
v podávání hodnoceného přípravku. Z těchto 13 pacientů jich 5 mělo přestávku v podávání
hodnoceného léku, u 5 byla provedena úprava dávkování a u 3 se uskutečnila úprava dávkování i
pauza v podávání hodnoceného přípravku.

Průměrný věk pacientů byl 46 let 80 % bylo bílé rasy, 17 % bylo Asiatů a 3 % bylo jiných ras. Průměrná hodnota indexu tělesné
hmotnosti byla 25 kg/m2. U 76 % pacientů byla zaznamenána doložená anamnéza akutní pankreatitidy
a u 15 % pacientů byla zaznamenána anamnéza diabetu; u 21 % pacientů byla zaznamenána anamnéza
retinální lipemie a u 23 % pacientů anamnéza eruptivních xantomů. Medián věku, kdy byla stanovena
diagnóza, byl 27 let a u 23 % pacientů chyběla známá genetická mutace pro FCS.

Při vstupu do studie bylo 55 % pacientů na hypolipidemické léčbě olej, 20 % inhibitory HMG-CoA reduktázypodávány inhibitory agregace trombocytů a 14 % užívalo doplňky stravy. Základní hypolipidemická
léčba zůstala po celou dobu studie stejná. Pacientům byla zakázána aferéza lipoproteinové lipázy Po 6týdenním zaváděcím období diety, byla výchozí průměrná hodnota hladiny triglyceridů nalačno
209 mg/dl pravidelným poradenstvím.

Podávání přípravku Waylivra vedlo ke statisticky významnému snížení hladin triglyceridů ve srovnání
s placebem v primárním cílovém ukazateli účinnosti, který byl definován jako procentuální změna v
měsíci 3 oproti výchozí hodnotě u triglyceridů nalačno, a dále k nižší incidenci pankreatitidy během
52 týdnů období léčby v analýze post-hoc
V primárním cílovém ukazateli účinnosti byl rozdíl v léčbě mezi volanesorsenem a placebem v
průměrné hodnotě procentuální změny hladiny triglyceridů nalačno -94 % p<0,0001volanesorsen, a nárůstem 18 % oproti výchozí hodnotě placebo
Tabulka 4: Průměrná hodnota změny hladiny triglyceridů v měsíci 3 oproti výchozí hodnotě v
placebem kontrolované studii fáze 3 u pacientů s FCS
Placebo 
Volanesorsen 285 mg 
Relativní rozdíl ve
změně vs. placeboPrůměrná
procentuální
změna metodou
nejmenších čtverců
CIPrůměrná
absolutní změna
metodou
nejmenších čtverců
CImmol/l
+1 -1 712 mg/dl
-19 -1 804 mg/dl
-20 *Hodnota p < 0,0001 Rozdíl = LS mean [% změna volanesorsen – % změna placebo]
Nástup snížení byl rychlý, oddělení od placeba bylo zjištěno již za 4 týdny a maximální odpověď byla
pozorována po 12 týdnech. Klinicky a statisticky významné snížení triglyceridů přetrvalo po dobu týdnů v ramenech s přípravkem volanesorsen a placebem významně lišila; rameno s volanesorsenem
zahrnovalo pacienty, kteří nedokončili léčbu, ale kteří se během 52týdenní studie dostavili k vyšetření.
Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v účinku léčby vzhledem ke stratifikačním faktorům
přítomnosti či nepřítomnosti souběžně podávaných omega-3 mastných kyselin nebo fibrátů.

Obrázek 1: Průměrná procentuální hodnota změny hladiny triglyceridů nalačno metodou
nejmenších čtverců

Zobrazena je průměrná procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno metodou nejmenších čtverců oproti výchozímu stavu založená na zjištěných údajích.
Rozdíl = LS mean [% změna volanesorsen – % změna placebo] Hodnota p z modelu ANCOVA < 0,0001 v měsíci 3 Další výsledky účinnosti pro změny triglyceridů jsou uvedeny v tabulce 5. U většiny pacientů, jimž
byl podáván volanesorsen, došlo ke klinicky významnému snížení triglyceridů.
---------024681012Průměrná procentuální hodnota změny oproti výchozímu
stavu metodou nejmenších čtverců Měsíc
Procentuální změna triglyceridů nalačno oproti výchozímu stavu:
podmnožina pacientů, u nichž nechybí cílové ukazatele; množina FAS
PlaceboWaylivra

Tabulka 5: Další výsledky pro změny triglyceridů ve studii APPROACH ukazatel v měsíci 3Parametr v měsíci 3a
3ODFHER
Volanesorsen 285 mg
Procento pacientůtriglyceridů nalačno < 750 mg/dl

3URFHQWRSRNOHVHPQDODþQR


%a Cílový ukazatel v měsíci 3 byl definován jako průměr stanovení nalačno v týdnu 12 85b Denominátorem pro výpočet procentuálních hodnot byl celkový počet pacientů v množině, u níž byla
provedena kompletní analýza c Denominátorem pro výpočet procentuálních hodnot byl celkový počet pacientů v každé léčené skupině.
* Hodnota p = 0,**Hodnota p < 0,Hodnoty P z logistického regresního modelu s léčbou, přítomností pankreatitidy a přítomností souběžně
podávaných omega-3 mastných kyselin a/nebo fibrátů jako faktory; a logaritmicky transformované výchozí
hodnoty hladiny triglyceridů nalačno jako kovariát.

Ve studii APPROACH byla číselná hodnota incidence pankreatitidy u pacientů léčených
volanesorsenem nižší než u placeba
Analýza pacientů s anamnézou recidivující pankreatitidy pacienty léčenými placebem ze 7 pacientů, kteří v předchozích 5 letech prodělali 24 atak pankreatitidy, během 52týdenního období
léčby k atace pankreatitidy. Ve skupině s placebem ze 4 pacientů, kteří v předchozích 5 letech
prodělali 17 atak pankreatitidy, došlo během 52týdenního období léčby u 3 pacientů ke 4 atakám
pankreatitidy.

Otevřená prodlužovací studie u pacientů s FCS

CS7 je multicentrická, otevřená prodlužovací studie fáze 3, která hodnotí bezpečnost a účinnost
podávání a prodlouženého podávání volanesorsenu u pacientů s FCS. Všichni pacienti, kteří do ní byli
zařazeni, se buď zúčastnili studie APPROACH nebo studie CS16, nebo se jednalo o nové pacienty s
FCS, kteří absolvovali vyšetření pro stanovení způsobilosti před tím, než obdrželi přípravek
volanesorsen 285 mg jednou týdně nebo s menší četností z důvodů bezpečnosti či snášenlivosti
zjištěných v jejich kvalifikační 51 dosud neléčených pacientů, 14 pacientů, kteří dostávali volanesorsen ve studii CS6 a 3 pacienti,
kteří dostávali volanesorsen ve studii CS16. 50 pacientů mělo přestávku v podávání, u 45 byla
provedena úprava dávkování a u 41 se uskutečnila úprava dávkování i pauza v podávání.

Data ze studie CS7 jsou uvedeny v tabulce 6. Procentuální změna TG nalačno z výchozí hodnoty v
kvalifikační studii na hodnotu v měsíci 3 otevřené léčby pro pacienty užívající volanesorsen ve studii
APPROACH činila -49,2 % a ve studii CS16 činila -64,9 %. Procentuální změna TG nalačno z
výchozí hodnoty v kvalifikační studii na hodnotu v měsíci 6, měsíci 12 a měsíci 24 otevřené léčby pro
pacienty užívající volanesorsen ve studii APPROACH činila -54,8 %, -35,1 % a -50,2 % v tomto
pořadí.

Tabulka 6: Shrnutí hodnot triglyceridů nalačno průběhu času ve studii CS7 Časový
bod
Dosud neléčená skupina
studiia, N=51Volanesorsen ve studii
APPROACH
studiia, N=149RODQHVRUVHQ&6
kvalifikační studiia, N=3Q
=MLãW
Qi
KRGQRWD
3URFHQWXiOQt
RSURWL
YêFKR]t
KRGQRW
=MLãW
Qi
KRGQRWD
3URFHQWXiOQt
RSURWLKRGQRW
=MLãW
Qi
KRGQRWD
3URFHQWXiOQt
RSURWL
YêFKR]t
KRGQRW
Výchozí
stava 167- 328Měsíc 47 804 217-49,2 376-64,9 5,3Měsíc 49 1032 257-54,8 352-43,0 11,4Měsíc
12 143-36,3 6,6346-35,1 13,2536-41,6 21,0Měsíc
15 167-35,6 8,2386-26,5 18,1135
Měsíc
18 181-37,5 8,8424-38,4 12,2596-24,0 22,6Měsíc
24 190-40,5 10,3780-50,2 14,4832-26.3 39,6a Výchozí hodnoty pro dosud neléčenou skupinu byly převzaty z otevřené studie CS7 a výchozí hodnoty pro
skupiny léčené volanesorsenem ve studii APPROACH a ve studii CS16 byly převzaty z příslušné kvalifikační
studie.

Starší pacienti

Klinické studie zahrnovaly 4 pacienty s FCS ve věku 65 let léčené volanesorsenem v
randomizovaných kontrolních studiích pacienty nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti ani účinnosti, u této dílčí populace jsou
však údaje omezené.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem volanesorsen u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě syndromu
familiární chylomikronemie
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.