Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Velmari 3 mg/0,02 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

24 růžových potahovaných tablet (aktivní tablety):

Jedna potahovaná tableta obsahuje 3 mg drospirenonu a 0,02 mg ethinylestradiolu.

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy 44 mg

bílé placebo (neaktivní) potahované tablety:
Bílé tablety neobsahují léčivé látky

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy 89,5 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Aktivní tableta je růžová, kulatá, potahovaná o průměru 5,7 mm.

Tableta placeba je bílá, kulatá, potahovaná o průměru 5,7 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Velmari má být provedeno po zvážení jednotlivých současných
rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je
riziko VTE u přípravku Velmari v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání: perorální podání

Dávkování
Jak užívat přípravek Velmari


Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu, v případě potřeby s trochou tekutiny,
v pořadí uvedeném na blistru. Užívání tablet je nepřetržité. Užívá se jedna tableta denně po dobu po sobě jdoucích dnů. Každé následné balení se začne užívat den po užití poslední tablety
z předchozího balení. Krvácení z vysazení obvykle začíná druhý až třetí den po zahájení užívání tablet
placeba (poslední řada) a nemusí skončit před zahájením užívání tablet z dalšího blistru.

Jak začít užívat přípravek Velmari

• Nepředcházelo-li užívání hormonální antikoncepce [v předchozím měsíci]

Užívání tablet se zahájí první den přirozeného cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního
krvácení).

• Přechod z kombinované hormonální antikoncepce (kombinovaná perorální antikoncepce
(COC), vaginální kroužek nebo transdermální náplast)

Žena by měla zahájit užívání přípravku Velmari nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní
tablety (poslední tableta obsahující léčivé látky) předchozího kombinovaného perorálního
kontraceptiva. Nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo
po období užívání placebové tablety předchozího COC. V případě použití vaginálního kroužku nebo
transdermální náplasti by měla žena začít užívat Velmari přednostně v den vyjmutí, ale nejpozději
v době, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci.

• Přechod z antikoncepční metody zahrnující pouze progestagen (pilulka obsahující pouze
progestagen, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen
(IUS).

Žena může přejít z pilulky obsahující pouze progestagen kdykoli (z implantátu nebo IUS v den jejich
vyjmutí, z injekčního přípravku v den, kdy by měla být aplikována další injekce), ale má být ve všech
těchto případech informována, aby používala navíc bariérovou metodu po dobu prvních 7 dnů užívání
tablet.

• Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může začít užívat ihned. Pokud tak učiní, nepotřebuje používat další antikoncepci.

• Užívání po porodu nebo potratu v druhém trimestru

Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. a 28. dnem po porodu nebo po potratu
ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba doporučit, aby použila navíc bariérovou
metodu kontracepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu
styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na
první menstruační krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.
Postup při vynechání tablet

Placebo tablet z poslední (4.) řady blistru si nemusí všímat. Naopak, měla by vynechané placebo tablety
zlikvidovat pro zabránění neúmyslného prodloužení fáze užívání tablet placeba. Následující rada se
týká pouze vynechání aktivních tablet:


Pokud se užití tablety opozdí o méně než 24 hodin, není antikoncepční ochrana narušena. Žena by
měla užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Pokud se užití tablety opozdí o více než 24 hodin, může být antikoncepční ochrana narušena. Další
opatření se pak mohou řídit následujícími dvěma základními pravidly:

1. Doporučená délka intervalu užívání placebo tablet je 4 dny, užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno
na dobu delší než 7 dnů.

2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného
užívání tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

• 1. - 7. den

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba
používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu antikoncepce jako např. kondom. Pokud došlo v
předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba uvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo
vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání, tím větší je riziko
otěhotnění.

• 8. - 14. den

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena
užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další antikoncepční opatření
nejsou nutná. Není-li tomu tak, nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu, je třeba doporučit zvláštní
antikoncepční opatření po dobu 7 dnů.

• 15. - 24. den

Vzhledem k nadcházejícímu intervalu užívání placebo tablet je velké nebezpečí snížení spolehlivosti
antikoncepce. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení antikoncepční ochrany.
Bude-li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další
antikoncepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila
všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a použít
navíc další antikoncepční opatření po dobu 7 dnů.

1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. 4 placebo
tablety z poslední řady musí být zlikvidovány. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě.
Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání aktivních tablet druhého blistru, ale
během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.

2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání aktivních tablet ze stávajícího blistru. Následně má užívat
placebo tablety z poslední řady blistru až po dobu 4 dnů – včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a
následuje užívání z dalšího blistru.


Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním
intervalu užívání placebo tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních obtíží

V případě závažnějších gastrointestinálních obtíží (např. zvracení, průjem) nemusí dojít k úplnému
vstřebání a je třeba dalších antikoncepčních opatření. Dojde-li během 3 - 4 hodin po užití tablety
ke zvracení, má být co nejdříve užít nová (náhradní) tableta. Nová tableta se má pokud možno užít do
24 hodin od obvyklé doby užití tablety. Pokud uplynulo více než 24 hodin, lze aplikovat doporučení
pro vynechané tablety uvedené v bodě 4.2 "Postup při vynechání tablet", je-li použitelné. Pokud žena
nechce měnit obvyklý způsob užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu/y z jiného blistru.

Jak posunout nebo oddálit krvácení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Velmari
bez užívání placebo tablet ze současného blistru. Tak lze pokračovat podle potřeby až do využívání
aktivních tablet z druhého blistru. Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo
špinění. Po fázi tablet placeba pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Velmari.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu
užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval užívání tablet placeba o tolik dnů, o kolik si
přeje. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude
docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako
při oddálení periody).

Doplňující informace pro zvláštní skupiny osob

Pediatrická populace
Přípravek Velmari je indikován pouze po menarche.

Starší pacientky
Přípravek Velmari není indikován po menopauze.

Pacientky s poruchou funkce jater
Přípravek Velmari je kontraindikován u žen s těžkými jaterními onemocněními. Viz také body 4.3 a
5.2.

Pacientky s poruchou funkce ledvin
Přípravek Velmari je kontraindikován u žen s těžkou poruchou funkce ledvin nebo akutním renálním
selháním. Viz také body 4.3 a 5.2.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) se nemají užívat u následujících stavů. Pokud se některý
z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání kombinovaného perorálního kontraceptiva, užívání
přípravku je třeba okamžitě ukončit.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
o žilní tromboembolismus-současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí
antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní
embolie [PE])

o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence
na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit
proteinu S
o velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz
bod 4.4);

• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza
arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např.
angina pectoris);
o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní
mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je
hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus
antikoagulans);
o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz
bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinémie.

• Přítomnost nebo anamnéza závažného onemocnění jater až do navrácení jaterních funkcí
k normálu.
• Závažná renální insuficience nebo akutní renální selhání.
• Přítomnost nebo anamnéza jaterních nádorů (benigních nebo maligních).
• Známé nebo suspektní malignity ovlivnitelné pohlavními hormony (např. genitální orgány či
prsa).
• Nediagnostikované vaginální krvácení
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání přípravku Velmari je kontraindikováno při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících glekaprevir/pibrentasvir
nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost
přípravku Velmari s ženou prodiskutována.
V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů má být ženě
doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Velmari
ukončit.


V případě podezření nebo potvrzení VTE nebo ATE má být podávání CHC přerušeno. V případě nasazení
antikoagulační léčby má být zahájeno podávání vhodné alternativní antikoncepce vzhledem
k teratogenitě antikoagulační léčby (kumariny).

• Oběhové poruchy

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu
(VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo
norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je přípravek Velmari
mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který
má nejnižší riziko VTE, má být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u
přípravku Velmari, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je
nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC
opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U
každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových
faktorech (viz níže).

Odhaduje se1 že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující drospirenon se u 9 až 12 žen vyvine VTE
během jednoho roku; v porovnání s přibližně 62 případy u žen, které používají CHC obsahující
levonorgestrel.

V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo
po porodu.
VTE může být fatální v 1-2 % případů.

_____________________________
Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve srovnání s CHC
obsahující levonorgestrel.
Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání
přibližně 2,3 až 3,
Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok




Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).
Přípravek Velmari je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují
vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že
zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové
riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz
bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další
rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký
chirurgický zákrok, jakýkoli chirurgický
zákrok na nohách a pánvi,
neurochirurgický zákrok nebo větší
trauma.





V těchto situacích je doporučeno ukončit
používání/užívání náplasti/pilulky/kroužku (v případě
plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny
předem) a nezahajovat užívání/používání do dvou týdnů
po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další
antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému
těhotenství.
Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud
přípravek Velmari nebyl předem vysazen.

Po příhod VTE
Neužvatelka CHC (2 příhody) CHC obsahující levonorgestrel
(5-7 příhod)
CHC obsahující norgestimát
(5-7 příhod)
Počet příhod
VTE
Neuživatelka CHC (2 příhody) CHC obsahující levonorgestrel
(5-7 příhod)
CHC obsahující drospirenon
(9-12 příhod)

Poznámka: dočasná imobilizace, včetně
cestování letadlem > 4 hodiny může
být také rizikovým faktorem VTE,
zvláště u žen s dalšími rizikovými
faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli
u sourozence nebo rodiče, zvláště
v relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by
být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus erytematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé
onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.
Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo
(pro informaci o „Fertilita, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a
informovala lékaře, že užívá CHC.
Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo
při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.
Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).
Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.
Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění,
které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu
(infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková
příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se
zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Velmari je kontraindikován, pokud má žena
jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální
trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší

než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr
přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Kouření Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud
chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále
kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly
jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by
být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před
rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během
používání CHC (což může být prodromální známka cévní
mozkové příhody) může být důvodem okamžitého
ukončení léčby
Další onemocnění související s
nežádoucími cévními příhodami
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopenní
srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a
systémový lupus erytematodes.

Příznaky ATE
V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala rychlou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.
Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).
Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo
pod hrudní kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Nádory

V některých epidemiologických studiích bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla
při dlouhodobém užívání COC (déle než 5 let), ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry tento

výsledek souvisí s dalšími zjištěnými faktory sexuálního chování a dalšími faktory, jako je lidský
papilomavirus (HPV).
Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení
počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu k
celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného
zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější diagnóza, biologický účinek COC nebo
kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých uživatelek bývá
klinicky méně pokročilý než u žen, které COC nikdy neužívaly.

Ve vzácných případech byly u uživatelek COC hlášeny benigní jaterní tumory a velmi výjimečně maligní
tumory jater. Ojediněle byly tyto tumory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení. Objeví-li se
silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je třeba
v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Při užívání vyšších dávek COC (50 μg ethinylestradiol) se riziko vzniku endometriálních a ovariálních
tumorů snižuje. Zatím není ověřeno, zda se to vztahuje také na nižší dávky.

Další stavy

Progestinová složka v přípravku Velmari je antagonista aldosteronu s draslík šetřícími vlastnostmi.
Ve většině případů se neočekává zvýšení hladiny draslíku. V klinické studii však u některých pacientek
s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a současným užíváním draslík šetřících léčivých
přípravků došlo během užívání drospirenonu k mírnému, ale ne signifikantnímu zvýšení hladiny
draslíku v séru. Proto doporučujeme kontrolovat sérové koncentrace draslíku během prvního užívacího
cyklu u pacientek s renální nedostatečností a předchozí sérovou koncentrací draslíku v horní části
referenčního rozsahu, a zvláště pak při současné aplikaci draslík šetřících přípravků. Viz také bod 4.5.

U žen, které trpí hypertriglyceridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může
nastat v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC zaznamenáno mírné zvýšení krevního tlaku, klinicky
významný vzestup je vzácný. Pouze v těchto výjimečných případech je okamžité vysazení COC
oprávněné. Pokud se však v průběhu užívání COC u již dříve existující hypertenze rozvinou konstantně
zvýšené hodnoty nebo významný vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu,
je třeba kombinovanou perorální antikoncepci vysadit. Uzná-li lékař za vhodné, lze COC opět nasadit,
pokud je antihypertenzní terapií dosaženo normálních hodnot krevního tlaku.

Zhoršení nebo první projev následujících stavů byl hlášen v souvislosti s těhotenstvím i užíváním COC,
spojitost s COC však nebyla prokázána: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové
kameny, porfyrie, systémový lupus erytematodes, hemolyticko uremický syndrom, Sydenhamova
chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné při akutních nebo chronických poruchách jaterních
funkcí, než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž
vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky nebo s cholestázou souvisejícího pruritu, které se poprvé
objevily v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů.


Přestože COC mohou mít vliv na periferní rezistenci na inzulín a na glukózovou toleranci, neexistuje
důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (< 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné změnit
terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě
sledovány, zvláště na začátku jejich užívání.

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na
svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Občas se může vyskytnout chloasma, zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se sklony
k chloasmatu se mají během užívání COC vyhýbat expozici slunečnímu a ultrafialovému záření.

Velmari obsahuje laktózu a sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 44 mg monohydrátu laktózy v jedné tabletě. Pacientky se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy
a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Lékařské vyšetření / konzultace

Před prvním zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Velmari má být získána kompletní
anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Má být změřen krevní tlak a
má být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je
důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku
Velmari v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla
dělat v případě suspektní trombózy.

Žena má být také informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby
dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených
postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy mají být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími
sexuálně přenosnými chorobami.

Snížení účinnosti

Účinnost COC může být snížena například při vynechání aktivní tablety (viz bod 4.2), v případě
gastrointestinálních poruch při užívání aktivních tablet (viz bod 4.2), nebo při současném užívání
dalších léků (viz bod 4.5).

Snížení kontroly cyklu

Při užívání všech kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) může dojít k nepravidelnému
krvácení (špinění či krvácení z průniku), zvláště během prvních měsíců. Z toho důvodu má hledání
příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.


Pokud nepravidelnosti v krvácení trvají či se vyskytnou po dosud pravidelných cyklech, je třeba zvážit
jiné než hormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignit a
těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během placebového období ke krvácení. Pokud byly tablety užívány
podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je otěhotnění ženy nepravděpodobné. Pokud však přípravek před
absencí prvního pravidelného krvácení nebyl používán podle pokynů, či pokud dojde k vynechání dvou
krvácení po sobě, před dalším užíváním přípravku je třeba vyloučit možnost těhotenství.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: aby byly zjištěny možné interakce, mají být prostudovány příbalové informace současně
užívaných léků.


• Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Velmari

Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek
zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání
kontracepce.

Postup
Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po
dobu přibližně 4 týdnů.

Krátkodobá léčba
Ženy léčené léčivými látkami indukujícími enzymy by měly dočasně používat navíc k COC bariérovou
metodu kontracepce nebo jiný způsob kontracepce. Po celou dobu léčby souběžně podávaným
přípravkem a následujících 28 dnů po ukončení léčby musí být používána bariérová metoda
kontracepce. Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání aktivních tablet COC ze stávajícího
blistru, placebo tablety musí být vyřazeny a ihned má být zahájeno užívání z dalšího blistru.

Dlouhodobá léčba
Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivými látkami indukujícími jaterní enzymy, doporučuje se
používat jinou spolehlivou nehormonální metodu kontracepce.

Následující interakce byly popsány v literatuře.

Látky, které zvyšují clearance COC (snižující účinky COC enzymovou indukcí), např.:
Barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV ritonavir, nevirapin
a efavirenz a pravděpodobně také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky
obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Látky s variabilními účinky na clearance COC
Při současném užívání s COC, mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů
reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV inhibitory může zvyšovat nebo snižovat plazmatické
koncentrace estrogenu nebo progestinů. V některých případech může být účinek těchto změn klinicky
významný.

Proto je třeba prostudovat informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikovány
potenciální lékové interakce a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochybností by navíc ženy

léčené inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy měly používat
bariérovou metodu kontracepce.

Látky snižující clearance COC (enzymové induktory)
Klinická relevance potenciální interakce s enzymovými induktory zůstává neznámá.
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace estrogenu
nebo progesteronu, nebo obou.
Ve studii s opakovaným podáváním kombinace drospirenonu (3 mg/denně)/ ethinylestradiolu (0,mg/denně) zvýšilo současné podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, po dobu 10 dnů
AUC(0-24h) drospirenonu a ethinylestradiolu 2,7 resp. 1,4násobně.
Bylo prokázáno, že etorikoxib v dávce 60 až 120 mg/denně zvyšuje plazmatickou koncentraci
ethinylestradiolu 1,4 – 1,6násobně, zejména, je-li zároveň podávána kombinovaná hormonální
antikoncepce obsahující 0,035 mg ethinylestradiolu.

• Účinky přípravku Velmari na jiné léčivé přípravky

Kombinovaná perorální kontraceptiva mohou ovlivnit metabolismus jiných léčivých látek. Mohou jejich
plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporinu), nebo snižovat (např.
lamotriginu).

Na základě studií interakcí in vivo na dobrovolnicích, které užívaly omeprazol, simvastatin nebo
midazolam jako substrát, se ukázalo, že klinicky významná interakce drospirenonu v dávce 3 mg
s metabolismem jiných léčivých látek zprostředkovaným cytochromem P450 je nepravděpodobná.

Klinická data naznačují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2 vedoucí k mírnému
(např. theofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) zvýšení jejich plazmatické koncentrace.

• Farmakodynamické interakce

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu došlo ke
zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně
častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná
hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících
léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je (CHC) (viz bod 4.3).

Proto je třeba uživatelky přípravku Velmari před zahájením léčby těmito kombinovanými léčebnými
režimy převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen gestagen nebo
nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Velmari je možné znovu začít užívat 2 týdny
po ukončení léčby těmito kombinovanými léčebnými režimy.

U pacientek bez poruchy funkce ledvin současné užívání drospirenonu a inhibitorů ACE nebo
nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nemělo významný vliv na hladinu sérového draslíku.
Současné užívání přípravku Velmari s antagonisty aldosteronu nebo s draslík šetřícími diuretiky však
nebylo studováno. V tomto případě má být provedeno vyšetření hladiny sérového draslíku během
prvního léčebného cyklu. Viz také bod 4.4.

• Jiné formy interakce

Laboratorní vyšetření


Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických
hladin proteinů (vazebných) např. transkortinu (CBG) a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů
sacharidového metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v normálním rozsahu
laboratorních referenčních hodnot. Drospirenon způsobuje zvýšení plasmatické aktivity reninu a
plasmatického aldosteronu svoji mírnou antimineralokortikoidní aktivitou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Velmari není indikován během těhotenství.

Pokud během užívání přípravku Velmari dojde k otěhotnění, jeho další užívání musí být ihned
ukončeno. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí
narozených ženám užívajícím COC před otěhotněním, ani teratogenní vliv COC neúmyslně užívaných
v časném těhotenství.

Studie na zvířatech ukázaly nežádoucí účinek během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě
těchto údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivých látek.
Všeobecné zkušenosti s užíváním COC během těhotenství však neprokázaly žádný konkrétní nežádoucí
účinek u člověka.

Údaje týkající se užívání Velmari v těhotenství jsou příliš omezené, než aby bylo možno udělat závěry
o jeho negativním vlivu na těhotenství, zdraví plodu nebo novorozence. Doposud nejsou k dispozici
žádné relevantní epidemiologické údaje.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání
přípravku Velmari (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení
Kojení může být ovlivněno kombinovanými perorálními kontraceptivy, které mohou snížit množství
mateřského mléka a změnit jeho složení. Užívání kombinované perorální antikoncepce tedy obecně
nelze doporučit, dokud kojící matka dítě zcela nepřevedla na umělou stravu. Malé množství
kontracepčních steroidů a /nebo jejich metabolitů může být při jejich užívání vylučováno do mléka.
Tato množství mohou mít vliv na dítě.

Fertilita
Přípravek Velmari je indikován k prevenci otěhotnění. Informace o návratu fertility viz bod 5.1.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Žádné účinky
na schopnost řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje nebyly u uživatelek COC pozorovány.

4.8 Nežádoucí účinky

Závažné nežádoucí účinky u uživatelek COC viz také bod 4.4.
Během užívání přípravku Velmari byly hlášeny následující nežádoucí účinky
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.
Frekvence jsou založené na údajích z klinických studií. K popisu reakcí a souvisejících stavů byly použity
nejvhodnější termíny dle MedDRA.


Nežádoucí reakce spojené s užíváním přípravku Velmari jako perorální antikoncepce nebo k léčbě
mírné acne vulgaris podle tříd orgánových systémů a terminologie MedDRA.
Třída orgánových
systémů
(verze MedDRA
9.1)
Časté
(≥/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥/1/1000 až
>1/100)
Vzácné
(≥/1/10 000 až
> 1/1000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a infestace kandidóza
Poruchy krve a
lymfatického
systému
anémie
trombocytemie

Poruchy
imunitního
systému
alergická reakce Exacerbace
příznaků
dědičného a
získaného
angioedému.
hypersenzitivita
Endokrinní poruchy endokrinní porucha

Poruchy
metabolismu a
výživy
zvýšená chuť k jídlu
anorexie
hyperkalemie
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
psychická labilita deprese
nervozita
somnolence
anorgasmie
nespavost

Poruchy nervového
systému
bolesti hlavy závratě
parestézie
vertigo
třes

Poruchy oka zánět spojivek
suché oči
další oční poruchy

Srdeční poruchy tachykardie
Cévní poruchy migréna
křečové žíly
hypertenze
flebitida
jiná porucha cév
epistaxe
synkopa
žilní
tromboembolismus
(VTE)
arteriální
tromboembolismus
(ATE)


Gastrointestinální
poruchy
nauzea bolesti břicha
zvracení
dyspepsie
flatulence
gastritida
průjem
zvětšené břicho
gastrointestinální
poruchy
plynatost
hiátová hernie
orální kandidóza
zácpa
pocit sucha v ústech

Poruchy jater a
žlučových cest
bolesti žlučníku
cholecystitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
akné
svědění
vyrážka
chloasma
ekzém
alopecie
akneiformní
dermatitis
suchá kůže
erythema nodosum
hypertrichóza
kožní poruchy
kožní strie
kontaktní dermatitida
fotosenzitivní
dermatitida
kožní uzlíky
erythema
multiforme
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
bolest v zádech
bolest
v končetinách
svalové křeče

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
bolest na prsou
metroragie*
amenorea
vaginální
kandidóza
pánevní bolesti
zvětšení prsů
fibrocystické
onemocnění prsu
děložní/vaginální
krvácení*
výtok z genitálií
návaly horka
vaginitida
poruchy
menstruace
dysmenorea
hypomenorea
menoragie
suchost pochvy
suspektní nález ve
stěru Pap
snížení libida
dyspareunie
vulvovaginitida
krvácení po
pohlavním styku
krvácení z vysazení
cysta v prsu
hyperplazie prsu
novotvary prsu
cervikální polyp
atrofie endometria
ovariální cysty
zvětšení dělohy


Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
astenie
zvýšené pocení
edém
(celkový edém,
periferní edém,
edém obličeje)
malátnost
Vyšetření

zvýšení tělesné
hmotnosti
snížení tělesné
hmotnosti

* nepravidelnosti krvácení obvykle vymizí během další léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků
U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a
tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních
ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Následující závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u žen užívajících COC, které jsou podrobněji uvedeny
v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití:
* žilní tromboembolické poruchy
* arteriální tromboembolické poruchy
− hypertenze;
− tumory jater;
− Výskyt nebo zhoršování stavů, kde spojitost s COC není jasná: Crohnova choroba, ulcerózní
kolitida, epilepsie, děložní myom, porfyrie, systémový lupus erytematodes, herpes gestationis,
Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka;
− chloasma;
− Akutní nebo chronické poruchy funkce jater si mohou vyžádat přerušení užívání COC, dokud se
hodnoty ukazatelů jaterní funkce nevrátí do normálních hodnot.
U uživatelek perorální antikoncepce je lehce zvýšena frekvence rakoviny prsu. Protože rakovina prsu
je vzácná u žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve vztahu k celkovému riziku rakoviny
prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním kontraceptivům není znám. Další informace viz
body 4.3 a 4.4.

Interakce
Interakce jiných léčivých látek (enzymových induktorů) s perorální antikoncepcí mohou vést
ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
S předávkováním přípravkem Velmari nejsou dosud žádné zkušenosti. Na základě zkušeností
s ostatními perorálními kombinovanými kontraceptivy by se při předávkování aktivními tabletami

mohly vyskytnout tyto příznaky: nauzea, zvracení a krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení se může
objevit i u dívek, které náhodně užily tento přípravek a doposud nemenstruovaly. Antidotum
neexistuje a další léčba má být symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina (ATC): Progestogeny a estrogeny, fixní kombinace.
ATC kód: G03AA
Pearl Index for method failure: 0,41 (upper two-sided 95 % confidence limit: 0,85).
Overall Pearl Index (method failure + patient failure): 0,80 (upper two-sided 95% confidence limit:
1,30).

Antikoncepční účinek přípravku Velmari je založen na spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitějším
z nich je inhibice ovulace a změny endometria.

Během tři cykly trvající studie sledující inhibici ovulace a porovnávající podávání drospirenonu
mg/ethinylestradiolu 0,020 mg ve 24denním dávkovacím režimu oproti 21dennímu dávkovacímu
režimu, vykázal 24denní režim vyšší supresi vývoje folikulů. Po úmyslném pochybení v dávkování
během třetího cyklu léčby byla u většího množství žen ve 21denním režimu pozorována ovariální
aktivita včetně zvýšeného rizika ovulace ve srovnání s ženami ve 24denním režimu užívání. Ovariální
aktivita se vrátila na úroveň před léčbou během následujícího cyklu po ukončení léčby u 91,8 % žen ve
24denním režimu užívání.

Velmari je kombinované perorální kontraceptivum obsahující ethinylestradiol a gestagen drospirenon.
V terapeutických dávkách má drospirenon také antiandrogenní a mírné antimineralokortikoidní
vlastnosti. Nemá estrogenní, glukokortikoidní ani antiglukokortikoidní aktivitu. Tím má drospirenon
farmakologický profil výrazně podobný přirozenému hormonu progesteronu.

Z klinických studií vyplynulo, že slabé antimineralokortikoidní vlastnosti přípravku Velmari mají
za následek jeho mírný antimineralokortikoidní účinek.

Přípravek Velmari byl jako terapie mírné formy akné u žen hodnocen ve dvou multicentrických, dvojitě
slepých, randomizovaných a placebem kontrolovaných studií.

Po šesti měsících léčby ve srovnání s placebem přípravek Velmari přinesl klinicky a statisticky významné
snížení výskytu zánětlivých lézí 15,6% (49,3 % vs. 33,7 %), u nezánětlivých lézí 18,5% (40,6 % vs.
22,1 %), a lézí celkem16,5% (44,6 % vs. 28,1 %), jakož i vyšší procento pacientek s hodnocením „čistá“
nebo „téměř čistá“ na stupnici ISGA 11,8% (18,6 % vs 6,8 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon

Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace látky v séru
– asi 38 ng/ml – je dosaženo přibližně za 1 – 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost
je 76 – 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.

Distribuce

Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin.
Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na
kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3 – 5 % celkové sérové koncentrace účinné látky je přítomno
ve formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu
drospirenonu na sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace
Drospirenon je po perorálním podání z velké části metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity
v plazmě jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-
drospirenon-3-sulfát, tvořené redukcí a následnou sulfatací. Drosperidon je také předmětem
oxidativního metabolismu katalyzovaného CYP3A4.
In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4 cytochromu P450.

Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí v poměru
1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se akumulují přibližně faktorem v důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Vliv poruchy funkce ledvin

Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance
creatininu CLcr 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen
se středně závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru
o 37 % vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem
nevykazovala žádný klinicky významný účinek na koncentrace draslíku v séru.

Vliv poruchy funkce jater

U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl po jednorázovém podání pozorován asi
50 % pokles perorální clearance ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorovaný pokles
clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve srovnání se
zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za přítomnosti
diabetes a konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta
k hyperkalémii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem
lze říci, že u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl
drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu nebo
ethinylestradiolu mezi bílými ženami a Japonkami.

Ethinylestradiol


Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace
okolo 33 pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce během 1 – 2 hodin. Absolutní biologická
dostupnost je přibližně 60 % následkem presystémové konjugace a first-pass metabolismu. Současné
požití stravy snížilo biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25 % sledovaných subjektů, zatímco
u ostatních nebyly pozorovány žádné změny.

Distribuce
Sérové koncentrace ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, konečná dispoziční fáze je
charakterizována poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán
na sérový albumin (přibližně 98,5 %) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG. Distribuční objem
byl stanoven na cca 5 l/kg.

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity
nebo jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem
ml/min/kg. In vitro je ethinylestradiol reverzibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně
vázaný inhibitor CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity
ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 2,0 do 2,3.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U laboratorních zvířat byly účinky drospirenonu a ethinylestradiolu omezeny na ty, které jsou spojeny
s jejich známým farmakologickým působením. Zejména studie reprodukční toxicity odhalily u zvířat
embryotoxické a fetotoxické účinky, které jsou považovány za druhově specifické. Při expozici
drospirenonu v dávkách vyšších, než jaké jsou přijímány v přípravku Velmari, byly pozorovány účinky
na diferenciaci pohlaví u plodů potkanů, ale nikoliv u plodů opic.
Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že ethinylestradiol a drospirenon mají potenciál
představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Potahované tablety (růžové) s léčivou látkou:
• Jádro tablety
o monohydrát laktózy
o předbobtnalý kukuřičný škrob
o povidon K-30 (E1201)
o sodná sůl kroskaramelózy
o polysorbát
o magnesium-stearát (E572)
• Potahová vrstva tablet:
o polyvinylalkohol
o oxid titaničitý (E171)
o makrogol o mastek
o žlutý oxid železitý (E172)
o červený oxid železitý (E172)
o černý oxid železitý (E172)

Placebo potahované tablety (bílé)
• Jádro tablety:
o laktóza
o povidon K-30 (E1201)
o magnesium-stearát (E572)

• Potahová vrstva tablet:
o polyvinylalkohol
o oxid titaničitý (E171)
o makrogol o mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Čirý až lehce neprůhledný PVC/PVdC-Al blistr. Každý blistr obsahuje 24 růžových aktivních
potahovaných tablet a 4 bílé placebo potahované tablety.

Velikost balení:
x 28 potahovaných tablet
x 28 potahovaných tablet
x 28 potahovaných tablet
13 x 28 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Exeltis Czech s.r.o.
Želetavská 140 00 Praha 4 - Michle
Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

17/613/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

31. 10. 2012/16. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 1.