Treprostinil reddy Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Treprostinil Reddy 1 mg/ml infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 1 mg treprostinilu ve formě sodné soli treprostinilu.
Jedna 20 ml injekční lahvička roztoku obsahuje 20 mg treprostinilu ve formě sodné soli treprostinilu (sodná sůl se
vytváří in situ během výroby konečného přípravku).
Pomocné látky se známým účinkem:
Sodík: 74,0 mg v 20ml injekční lahvičce
Metakresol: 60 mg v 20ml injekční lahvičce

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok
Vzhled: Čirý bezbarvý až světle žlutý roztok.
Hodnota pH: mezi 6,0 a 7,Osmolalita: mezi 255 a 305 mosm/kg


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace
Léčba idiopatické nebo dědičné plicní arteriální hypertenze (PAH) pro zlepšení snášenlivosti vůči tělesné
námaze a příznaků choroby u pacientů klasifikovaných podle New York Heart Association (NYHA) jako
funkční III. třída.

4.2 Dávkování a způsob podání
Treprostinil Reddy se podává kontinuální subkutánní nebo intravenózní infuzí. Kvůli rizikům spojeným s
chronickým zavedením centrálních žilních katétrů, včetně závažných infekcí krevního řečiště, se
upřednostňuje jako cesta podání subkutánní infuze (neředěná) a kontinuální intravenózní infuze má být
vyhrazena pro pacienty stabilizované subkutánní infuzí treprostinilu, pro ty, kteří subkutánní cestu nesnáší,
a dále pro ty, u nichž lze tato rizika považovat za přijatelná.
Léčbu mohou zahájit a kontrolovat pouze lékaři se zkušenostmi s léčbou plicní hypertenze.
Treprostinil Reddy má být používán neředěný, pokud je podáván kontinuální subkutánní infuzí; a má být zředěn
sterilní vodou pro injekci nebo injekcí 0,9% (w/v) roztoku chloridu sodného, pokud je podáván kontinuální
intravenózní infuzí. Viz bod 6.6.
Dospělí:
Zahájení léčby u pacientů poprvé léčených prostacyklinem:
Léčbu je třeba zahájit pod přísným lékařským dohledem v lékařském zařízení schopném poskytovat
intenzívní péči.
Doporučená počáteční rychlost infuze je 1,25 ng/kg/min. Pokud pacient tuto počáteční dávku špatně snáší,
je třeba rychlost infuze snížit na 0,625 ng/kg/min.
Úpravy dávkování:
Rychlost infuze je třeba zvyšovat pod lékařským dohledem o 1,25 ng/kg/min. týdně po dobu prvních čtyř
týdnů léčby a potom o 2,5 ng/kg/min. týdně.
Dávku je třeba upravit na individuální bázi a pod lékařským dohledem, aby se dosáhlo udržovací dávky, při
které se příznaky zlepšují a kterou pacient snáší.
Účinnost v průběhu 12týdenních sledování se zachovala jen tehdy, byla-li dávka zvyšována průměrně 3- 4x
měsíčně. Cílem dlouhodobé úpravy dávkování je stanovení takové dávky, při které se příznaky PAH zlepší
a zároveň se minimalizují nadměrné farmakologické účinky přípravku Treprostinil Reddy.
Nežádoucí účinky, jako je zrudnutí, bolest hlavy, hypotenze, nauzea, zvracení a průjem, obecně závisejí na
podávané dávce treprostinilu. Při pokračující léčbě mohou vymizet, ale v případě, že přetrvávají nebo jsou
pro pacienta nesnesitelné, lze rychlost infuze snížit, aby se omezila jejich intenzita.
V průběhu pozdních fází klinických studií činily dosažené střední dávky po 12 měsících 26/ng/kg/min., po
24 měsících činily 36 ng/kg/min. a po 48 měsících činily 42 ng/kg/min.
U pacientů s obezitou (vážících o ≥ 30 % víc, než je ideální tělesná hmotnost) má počáteční dávka a její
následné zvyšování vycházet z ideální tělesné hmotnosti.
Náhlé vysazení či prudké význačné snížení dávky treprostinilu může způsobit opětovné probuzení
pulmonální arteriální hypertenze. Proto se doporučuje vyhnout se přerušení terapie treprostinilem a infuzi
znovu zahájit co nejdříve po náhlém snížení či přerušení dávky způsobeném nehodou. Optimální strategii
opakovaného zahájení infuze treprostinilu musí stanovit kvalifikovaný zdravotnický personál případ od
případu. Ve většině případů, po přerušení na několik hodin, lze opakované zahájení infuze treprostinilu
provést při stejné rychlosti dávkování; přerušení na delší období však mohou vyžadovat opakovanou titraci
dávky treprostinilu.
Starší pacienti:
Klinické studie treprostinilu nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby bylo možné určit,
zda reagují jinak než mladší pacienti. Při populační farmakokinetické (PK) analýze se plazmatická clearance
treprostinilu snížila o 20 %. Obecně platí, že volba dávky pro staršího pacienta má být obezřetná a má
odrážet častější výskyt snížené funkce jater, ledvin a srdce, případně současnou chorobu nebo léčbu jiným
lékem.
Děti a dospívající:
U pacientů mladších 18 let existuje jen málo údajů. Dostupné klinické studie nezjistily, zda se účinnost a
bezpečnost doporučovaného dávkování pro dospělé vztahuje i na děti a dospívající.
U rizikových populací
Porucha funkce jater
U lehké až středně těžké poruchy funkce odpovídajícího třídám A a B podle Child-Pugha vzrůstají
plazmatické hladiny treprostinilu (plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na času; AUC) o % a o 510 %. U osob s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater byla plazmatická clearance
treprostinilu snížena až o 80 %. Pokud jsou tedy léčeni pacienti s poruchou funkce jater, je třeba opatrnosti,
poněvadž u nich existuje riziko zvýšeného působení treptostinilu na organismus, které může snížit jeho
snášenlivost a mít za následek zvýšený výskyt nežádoucích účinků závislých na výši dávky.
Počáteční dávka treprostinilu se má snížit na 0,625 ng/kg/min. a postupné zvyšování dávky se má provádět
pečlivě.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Treprostinil nelze odstranit dialýzou (viz
bod 5.2).

Metoda přechodu na léčbu intravenózním epoprostenolem
Pokud je nutný přechod na intravenózní epoprostenol, je třeba fázi přechodu provádět pod přísným
lékařským dohledem. Jako vodítko může být užitečné následující navrhované schéma přechodu léčby.
Infuze treprostinilu je třeba nejprve pomalu snižovat o 2,5 ng/kg/min. Nejméně 1 hodinu po nové dávce
treprostinilu lze zahájit léčbu epoprostenolem v maximální dávce 2 ng/kg/min. Dávku treprostinilu je pak
třeba snižovat v intervalech trvajících nejméně 2 hodiny, a současně se postupně zvyšuje dávka
epoprostenolu při zachování počáteční dávky po dobu nejméně jedné hodiny.
Způsob podání:
Podání kontinuální subkutánní infuzí
Treprostinil Reddy se podává kontinuální subkutánní infuzí pomocí subkutánního katétru s použitím ambulantní
infuzní pumpy.
Aby nedošlo k eventuelnímu přerušení přísunu léku, je třeba, aby měl pacient připravenou náhradní infuzní
pumpu a subkutánní infuzní soupravu, pro případ, že by u používané pumpy nebo soupravy došlo k závadě.
Ambulantní infuzní pumpa použitá pro podávání neředěného přípravku Treprostinil Reddy subkutánně musí
být:
1) malá a lehká,
2) schopná upravovat rychlost infuze cca o 0,002 ml/hod.,
3) vybavená zařízením signalizujícím přerušení dodávky léku, vybitou baterii a poplach při chybě
v programu a selhání motoru,
4) přesná v rozmezí +/- 6 % naprogramované rychlosti podávání,
5) poháněná přetlakem (nepřetržitým nebo pulzačním).
Nádržka musí být z PVC, polypropylenu nebo skla.
Pacienti musí být řádně proškoleni v používání a programování pumpy a v připojení a údržbě infuzní
soupravy.
Proplachování infuzní hadičky, která je připojená k pacientovi, může vést k náhodnému předávkování.
Rychlosti infuze  (v ml/hod.) se vypočtou podle následujícího vzorce:
D = předepsaná dávka vyjádřená v ng/kg/min.
W = tělesná hmotnost pacienta vyjádřená v kg
Treprostinil Reddy je dodáván v koncentracích 1; 2,5; 5 a 10 mg/ml.

Pro subkutánní infuzi je Treprostinil Reddy dodáván bez dalšího naředění při vypočtené rychlosti
subkutánní infuze (ml/h) na základě dávky (ng/kg/min), tělesné hmotnosti pacienta (kg) a síly injekční
lahvičky (mg/ml) použitého přípravku Treprostinil Reddy. Jedna nádržka (injekční stříkačka) neředěného
přípravku Treprostinil Reddy může být podávána až po dobu 72 hodin při 37 °C. Rychlost subkutánní infuze
se vypočítá pomocí následujícího vzorce:

Rychlost subkutánní infuze Dávka (ng/kg mc./min) x tělesná hmotnost (kg) x 0,00006*
(ml/h) = Síla přípravku Treprostinil Reddy v injekční lahvičce
(mg/ml)


 (ml/hod.) = D (ng/kg/min.) x W (kg) x [0.00006/koncentrace treprostinilu (mg/ml)]
* Konverzní faktor 0,00006 = 60 min/hodina x 0,000001 mg/ng
Příklady výpočtů subkutánní infuze jsou následující:


Příklad 1:
U osoby o tělesné hmotnosti 60 kg při doporučené výchozí dávce 1,25 ng/kg/min při použití síly injekční
lahvičky přípravku Treprostinil Reddy 1 mg/ml by se infuzní rychlost vypočítala následovně:

Rychlost
subkutánní
infuze

=

1,25 ng/kg/min

x

60 kg

x

0,00006

=

0,005 ml/h
(ml/h) 1 (mg/ml)
Příklad 2:
U osoby o hmotnosti 65 kg při doporučené výchozí dávce 40 ng/kg/min při použití síly injekční lahvičky
přípravku Treprostinil Reddy 5 mg/ml by se infúzní rychlost vypočítala následovně:

Rychlost subkutánní
infuze

=

40 ng/kg/min

x

65 kg

x

0,00006

=

0,031 ml/h
(ml/h) 5 (mg/ml)

Tab. 1 uvádí rychlosti pro subkutánní infuzi přípravku Treprostinil Reddy 1 mg/ml u pacientů s různou
tělesnou hmotností, odpovídající dávkám až do 42,5 ng/kg/min.

Tab. 1
Nastavení rychlosti infuze subkutánní pumpy (v ml/hod.) pro Treprostinil
Reddy při koncentraci treprostinilu 1 mg/ml

Hmotnost pacienta (v kg)
Dávka (ng/kg/min.) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,7,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,8,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,10 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,11,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,12,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,13,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,15 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,16,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,17,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,18,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,20 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,21,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 22,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,23,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,25 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,27,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,30 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,32,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,35 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,37,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,40 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,42,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,
Stínovaná políčka označují nejvyšší rychlosti infuze prováděné jednou injekční stříkačkou
vyměňovanou po třech dnech

Podání kontinuální intravenózní infuzí
Přípravek Treprostinil Reddy se podává kontinuální intravenózní infuzí pomocí centrálního žilního katétru
s použitím ambulantní infuzní pumpy. Lze jej rovněž podávat dočasně periferní žilní kanylou, nejlépe
umístěnou do velké žíly. Použití periferní infuze na více než několik hodin může být spojeno se zvýšenými
rizikem tromboflebitidy (viz bod 4.8).
Aby nedošlo k eventuelním přerušením přísunu léku, je třeba, aby měl pacient připravenou náhradní infuzní
pumpu a infuzní soupravu pro případ, že by u zařízení sloužícímu k podání léčiva došlo k závadě.
Z obecného pohledu musí být ambulantní infuzní pumpa použitá pro podávání ředěného přípravku
Treprostinil Reddy intravenózně:
1) malá a lehká,
2) schopná upravovat rychlost infuze cca o 0,05 ml/hod. Typické průtoky by se pohybovaly od 0,4 ml do
ml za hodinu,
3) vybavená zařízením signalizujícím přerušení/zastavení dodávky léku, vybitou baterii a poplach při
chybě v programu a selhání motoru,
4) přesná v rozmezí +/- 6 % hodinové dávky nebo lepší,
5) poháněná přetlakem. Nádržka má být vyrobena z polyvinylchloridu, polypropylénu nebo skla.

Přípravek Treprostinil Reddy je zapotřebí naředit buď sterilní vodou pro injekci nebo 0,9%
(hmotnostní %) roztokem chloridu sodného na injekci a podává se intravenózně kontinuální infuzí přes
chirurgicky zavedený voperovaný centrální žilní katétr nebo dočasně přes kanylu zavedenou do periferní
žíly pomocí infuzní pumpy konstruované pro intravenózní podání léků.

Při použití vhodné infuzní pumpy a nádržky je nejprve zapotřebí vybrat předem určenou rychlost
intravenózní infuze, která umožní dosáhnout žádané infuzní doby. Maximální doba trvání pro používání
ředěného přípravku Treprostinil Reddy nemá překročit 24 hodin (viz bod 6.3).

Typické nádržky systému intravenózní infuze mají objemy 20, 50 nebo 100 ml. Po stanovení požadované
rychlosti intravenózní infuze (ml/h) a dávky pacienta (ng/kg/min) a tělesné hmotnosti lze vypočítat
koncentraci naředěného intravenózního přípravku Treprostinil Reddy s použitím následujícího vzorce:

Krok
Koncentrace ředěného
přípravku Treprostinil Reddy =
(mg/ml)
Dávka
(ng/kg/min)

x
Tělesná
hmotnost
X (kg)

x

0,00006*
Rychlost intravenózní infuze
(ml/h)

Množství potřebného přípravku Treprostinil Reddy k přípravě koncentrace ředěného intravenózního
přípravku Treprostinil Reddy pro danou velikost nádržky lze poté vypočítat pomocí následujícího vzorce:
Krok
Koncentrace
ředěného přípravku

Množství
přípravku
Treprostin
il Reddy
(ml)
Treprostinil
Reddy
(mg/ml)
Celkový objem roztoku
ředěného roztoku Treprostinil
Reddy v nádržce
(ml) = x Síla přípravku
Treprostinil
Reddy
v injekční lahvičce

(mg/ml)

Vypočítané množství přípravku Treprostinil Reddy se poté přidá do nádržky s dostatečným objemem ředidla
(sterilní vody na injekci nebo 0,9% roztok chloridu sodného na injekci) pro dosažení požadovaného
celkového objemu v nádržce.

Příklady výpočtů pro intravenózní infuzi jsou následující:

Příklad 3:
Koncentrace roztoku ředěného intravenózního přípravku Treprostinil Reddy pro osobu o hmotnosti 60 kg v
dávce 5 ng/kg/min při předem stanovené rychlosti intravenózní infuze 1 ml/h a nádržce 50 ml by se
vypočítala následovně:
Krok
Koncentrace
ředěného
intravenózního
přípravku
Treprostinil
Reddy
(mg/ml)
5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml
= 1 ml/h
(18 000 ng/ml)

Množství přípravku Treprostinil Reddy (použití injekční lahvičky se silou 1 mg/ml) potřebné pro celkovou
koncentraci ředěného přípravku Treprostinil Reddy 0,018 mg/ml a celkový objem 50 ml se vypočítá
následovně:
Krok

Množství přípravku
Treprostinil Reddy
(ml)

=
0,018 mg/ml
mg/ml

x 50 ml = 0,9 ml
Koncentrace ředěného intravenózního přípravku Treprostinil Reddy pro osobu uvedenou v příkladu 3 by se
tak připravila přidáním 0,9 ml 1 mg/ml přípravku Treprostinil Reddy do vhodné nádržky společně s
dostatečným objemem diluentu pro dosažení celkového objemu 50 ml v nádržce. Průtok pumpy pro tento
příklad bude nastaven na 1 ml/h.

Příklad 4:

Koncentrace roztoku ředěného intravenózního přípravku Treprostinil Reddy pro osobu o hmotnosti 75 kg v
dávce 30 ng/kg/min při předem stanovené rychlosti intravenózní infuze 2 ml/h a nádržce 100 ml by se
vypočítala následovně:
Krok
Koncentrace
ředěného
intravenózního
přípravku
Treprostinil
Reddy
(mg/ml)
30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml
= 2 ml/h
(67 500 ng/ml)

Množství přípravku Treprostinil Reddy (při použití injekční lahvičky o síle 2,5 mg) potřebného k dosažení
celkové koncentrace ředěného přípravku Treprostinil Reddy 0,0675 mg/ml a celkového objemu 100 ml se
vypočítá následovně:
Krok
Množství přípravku
Treprostinil Reddy
(ml)

= 0,0675 mg/ml

x 100 ml = 2,7 ml
2,5 mg/ml

Koncentrace ředěného intravenózního přípravku Treprostinil Reddy pro osobu uvedenou v příkladu 4 by se
tak připravila přidáním 2,7 ml 2,5 mg/ml přípravku Treprostinil Reddy do vhodné nádržky společně s
vhodným objemem diluentu pro dosažení celkového objemu 100 ml v nádržce. Průtok pumpy by v tomto
případě byl nastaven na 2 ml/h.

Tabulka 2 slouží jako vodítko pro přípravek Treprostinil Reddy 1 mg/ml, pokud jde o objem (ml) přípravku
Treprostinil Reddy, který se má ředit do nádržek 20 ml, 50 ml nebo 100 ml (rychlost infuze 0,4; 1 nebo ml/h v jednotlivých případech) u pacientů s různou tělesnou hmotností odpovídající dávkám až do 42,ng/kg/min.
Tabulka

Objem (ml) přípravku Treprostinil Reddy 1,0 mg/ml, který se má ředit do zásobníků nebo injekčních stříkaček
20 ml (rychlost infuze 0,4 ml/h), 50 ml (rychlost infuze 1 ml/h), zásobník 100 ml (rychlost infuze 2 ml/h)
Dávka
(ng/
kg/ min)
Hmotnost pacienta (kg)
25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 1,25 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,206 0,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0,2,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,3,75 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,619 0,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1,5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,6,25 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,031 1,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1,7,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,8,75 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,444 1,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2,10 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,11,25 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,856 2,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3,12,5 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,063 2,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3,13,75 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,269 2,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4,15 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,16,25 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,681 2,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4,17,5 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,888 3,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5,18,75 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,094 3,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5,20 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,300 3,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6,21,25 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,506 3,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6,22,5 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,713 4,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6,23,75 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,919 4,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7,25 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,125 4,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7,27,5 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,538 4,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8,30 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,950 5,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9,32,5 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,363 5,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9,35 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,775 6,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10,37,5 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,188 6,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11,40 3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,600 7,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12,42,5 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,013 7,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12,
Školení pro pacienty dostávající kontinuální intravenózní infuzi

Klinický tým odpovídající za terapii musí zajistit, aby byl pacient dokonale vyškolen a plně kompetentní k
používání zvoleného infuzního zařízení. Období osobně vydávaných pokynů a dohledu by mělo pokračovat,
dokud se nebude mít za to, že je pacient způsobilý infuze vyměňovat, měnit průtoky/dávky podle pokynů a
schopen řešit běžné alarmy zařízení. Pacienti musí být vyškoleni ve správném aseptickém postupu při
přípravě nádržky pro infuzi treprostinilu a při plnění hadiček a spojek pro dávkování infuze. Pacienti musí
mít k dispozici písemný návod, buď od výrobce pumpy, nebo konkrétně připravené poučení od
předepisujícího lékaře. Má to zahrnovat požadované činnosti při normálním podávání léčiva, radu, jak řešit
ucpání a jiné alarmy pumpy, a podrobnosti o tom, na koho se obrátit v případě neodkladného zásahu.

Minimalizace rizika infekcí krevního řečiště souvisejících s použitím katétru

Zvláštní pozornost se musí věnovat následujícím pokynům, které pomáhají minimalizovat riziko infekcí
krevního řečiště souvisejících s použitím katétru u pacientů, kteří dostávají treprostinil intravenózní infuzí
(viz bod 4.4). Tento návod je v souladu s aktuálními pokyny nejlepší praxe pro prevenci infekcí krevního
řečiště souvisejících s použitím katétru a zahrnuje následující opatření:

Obecné zásady

- použití centrálního žilního katétru s manžetou vedeného subkutánním tunelem (CVC) s
minimálním počtem portů.
- využití technik se sterilní bariérou při zavádění CVC
- správná hygiena rukou a aseptická technika při zavádění a vyjímání katétru, při vstupu do něj,
jeho opravě nebo při kontrole místa zavedení katétru a/nebo jeho zakrytí obvazem.
- místo zavedení katétru má být překryto sterilní gázu (vyměňovat jednou za dva dny) nebo
sterilním průhledným polopropustným obvazem (vyměňovat nejméně jednou za sedm dnů)
- obvaz je nutno vyměňovat při jakémkoliv navlhnutí, uvolnění či znečištění nebo po vyšetření
místa.
- nepoužívejte lokální antibiotické masti nebo krémy, protože mohou propagovat kvasinkové
infekce a bakterie s antimikrobiální rezistencí.

Doba používání ředěného roztoku treprostinilu

- Maximální doba použití ředěného přípravku by neměla překročit 24 hodin

Použití 0,2 mikrometrového filtru ve vedení

- Mezi infuzní hadičku a hrdlo katétru se musí vložit 0,2 mikrometrový filtr a každých 24 hodin se
musí vyměňovat v době výměny infuzní nádržky.

Dvě další doporučení, která jsou potenciálně důležitá pro prevenci vodou přenášených gramnegativních
infekcí, se týkají ošetřování hrdla katétru. Jde o následující:

Použití systému uzavřeného hrdla s dělicí přepážkou

- Použití systému uzavřeného hrdla (lépe s dělicí přepážkou než zařízení s mechanickým ventilem)
zajistí, že lumen katétru bude utěsněn při každém odpojení infuzního systému. Tím se zabrání riziku
expozice mikrobiální kontaminaci.
- Zařízení s uzavřeným hrdlem a dělicí přepážkou je nutné vyměňovat jednou za 7 dní.

Infuzní systém s propojkami s uzávěrem luer

Riziko kontaminace gramnegativními organismy přenášenými vodou se pravděpodobně zvýší, pokud je
propojka s uzávěrem luer vlhká v době výměny buď infuzní linky, nebo uzavřeného hrda. Proto:

- Infuzní systém v místě připojení k hrdlu katétru nemá v roztoku plavat ani být do něj
ponořen.
- V okamžiku výměny zařízení s uzavřeným hrdlem nemá být v závitech propojky uzávěru luer
viditelná žádná voda.
Infuzní linka se má odpojovat od zařízení s uzavřeným hrdlem pouze jednou za 24 hodiny v době
výměny.

4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku, metakresol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Plicní hypertenze související s venookluzní chorobou.
• Městnavá srdeční selhání vyvolaná těžkou poruchou levé srdeční komory.
• Těžká porucha jater (Child-Pugh, třída C).
• Aktivní gastrointestinální vřed, nitrolební krvácení, poranění či jiné stavy krvácení.
• Vrozené nebo získané vady chlopní s klinicky relevantní dysfunkcí myokardu, která nesouvisí
s plicní hypertenzí.
• Těžká koronární srdeční choroba nebo nestabilní angina; infarkt myokardu v uplynulých šesti měsících;
dekompenzované selhání srdce, nebylo-li pod přísným lékařským dohledem; těžké arytmie,
cerebrovaskulární příhody (např. přechodná ischemická ataka, cévní mozková příhoda) v uplynulých
třech měsících.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při rozhodování o zahájení léčby treprostinilem je třeba uvážit vysokou pravděpodobnost, že kontinuální
infuze bude třeba podávat po dlouhé období. Proto je nutné pečlivě posoudit pacientovu schopnost snášet
dlouhodobě zavedený katétr a být za něj a za infuzní soupravu zodpovědný.
Treprostinil je silně účinný plicní a systémový vazodilatátor. U subjektů s nízkým systémovým arteriálním
tlakem může léčba treprostinilem zvýšit nebezpečí systémové hypotenze. Léčba se nedoporučuje u pacientů
se systolickým arteriálním tlakem nižším než 85 mmHg.
Je vhodné sledovat systémový krevní tlak a srdeční frekvenci při všech změnách dávkování a instruovat
pacienta, aby zastavil infuzi, pokud dojde k příznakům hypotenze, nebo pokud je zjištěn krevní tlak mmHg nebo nižší.
Náhlé ukončení nebo významné snížení dávky treprostinilu může způsobit návrat arteriální plicní
hypertense (viz bod 4.2).
Pokud vznikne u pacienta v průběhu léčby treprostinilem plicní edém, je třeba uvážit možnost současného
plicního okluzivního venózního onemocnění. Léčbu je třeba ukončit.
Obézní pacienti (BMI nad 30 kg/m2) vylučují treprostinil pomaleji.
Prospěšnost subkutánní léčby treprostinilem u pacientů s těžší plicní arteriální hypertenzí (NYHA funkční třídy IV)
dosud nebyla stanovena.
Poměr účinnosti a bezpečnosti treprostinilu nebyl dosud studován u plicní arteriální hypertenze spojené s
levopravým srdečním shuntem, portální hypertenzí nebo infekcí virem HIV.
Pacientům s poruchou jater a musí být dávka stanovena opatrně (viz bod 4.2).
Opatrností je třeba v situacích, kdy může treprostinil zvýšit krvácení tím, že inhibuje agregaci destiček.
Společné podávání inhibitoru enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8 (např. gemfibrozil) může zvýšit
expozici treprostinilu (jak Cmax, tak AUC). Zvýšená expozice pravděpodobně zvýší výskyt vedlejších příhod
spojených s podáváním treprostinilu. Je třeba zvážit snížení dávky treprostinilu (viz bod 4.5).
Společné podávání induktoru enzymu CYP2C8 (např. rifampicin) může snížit expozici treprostinilu.
Snížená expozice pravděpodobně sníží klinickou účinnost. Je třeba zvážit zvýšení dávky treprostinilu (viz
bod 4.5).
Nežádoucí příhody připisované systému intravenózního dávkování léčiva:
Infekce krevního řečiště a sepse spojené s centrálním žilním katétrem byly hlášeny u pacientů dostávajících
treprostinil intravenózní infuzí. Tato rizika lze připsat systému dávkování léku. Centrum pro kontrolu
nemocí provedlo retrospektivní průzkum sedmi center ve Spojených státech, která používala intravenózní
treprostinil k léčbě PAH, přičemž byla zjištěna míra incidence pro infekce krevního řečiště související s
katétrem v počtu 1,10 příhod na 1000 dnů používání katétru. Kliničtí lékaři mají vzít v úvahu rozsah
gramnegativních a grampozitivních organismů, které mohou infikovat pacienty s dlouhodobými centrálními
žilními katétry; proto je kontinuální subkutánní infuze neředěného treprostinilu upřednostňovaným režimem
podání.
Klinický tým odpovědný za léčbu musí zajistit, že pacient bude plně vyškolen a způsobilí k použití
zvoleného infuzního zařízení (viz bod 4.2).
Metakresol může způsobit alergickou reakci.
Tento léčivý přípravek obsahuje 74,0 mg sodíku na 20 ml, což odpovídá 3,7 % maximálního denního příjmu
sodíku pro dospělého podle WHO, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kombinace, které je nutno uvážit:
+ Diuretika, antihypertenziva či jiné vazodilatátory
Současné podávání treprostinilu s diuretiky, antihypertoniky či jinými vazodilatátory zvyšuje nebezpečí
systemické hypotenze.
+ Inhibitory shlukování trombocytů včetně NSAID a antikoagulancií
Treprostinil může potlačit funkce trombocytů. Současné podávání treprostinilu s inhibitory shlukování
krevních destiček včetně NSAID, donory oxidu dusnatého nebo antikoagulancii může zvýšit nebezpečí
krvácení. Sledování pacientů užívajících současně antikoagulancia je třeba v souladu s konvenčními
doporučeními pro lékařskou praxi pečlivě dodržovat. Současnému podávání jiných inhibitorů trombocytů
je třeba se vyvarovat u pacientů, kteří berou antikoagulancia. Kontinuální subkutánní infuze treprostinilu
neměla žádný účinek na farmakodynamiku a farmakokinetiku jednotlivé dávky (25 mg) warfarinu. Nejsou
k dispozici žádné údaje o potenciálních interakcích, jež by vedly ke zvýšenému riziku krvácení v případě,
že je treprostinil předepsán současně s donory oxidu dusnatého.
+ Furosemid
Plazmatická clearance treprostinilu může být lehce snížena u pacientů léčených furosemidem. Tato
interakce je patrně způsobena některými metabolickými vlastnostmi společnými pro oba přípravky
(glukurokonjugace karboxylové skupiny).

+ Induktory/inhibitory enzymu cytochromu P450 (CYP) 2CGemfibrozil – Lidské farmakokinetické studie s orálně podávaným treprostinil-diolaminem naznačují, že
společné podávání inhibitoru enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8 gemfibrozilu zdvojnásobuje expozici
treprostinilu (jak Cmax, tak AUC). Nebylo určeno, zda je bezpečnost a účinnost treprostinilu podaného
parenterální (subkutánní nebo intravenózní) cestou změněna inhibitory CYP2C8. Je- li inhibitor CYP2C(např. gemfibrozil, trimethoprim a deferasirox) přidán nebo odebrán z pacientovy medikace po období
titrace, mělo by být zváženo upravení dávky treprostinilu.

Rifampicin – Lidské farmakokinetické studie s orálně podávaným treprostinil-diolaminem naznačují, že
společné podávání induktoru enzymu CYP2C8 rifampicinu snižuje expozici treprostinilu (o přibližně 20 %).
Nebylo určeno, zda je bezpečnost a účinnost treprostinilu podaného parenterální (subkutánní nebo
intravenózní) cestou změněna rifampicinem. Je-li rifampicin přidán nebo odebrán z pacientovy medikace
po období titrace, má být zváženo upravení dávky treprostinilu.

Induktory CYP2C8 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka) mohou snižovat expozici
treprostinilu. Je-li induktor CYP2C8 přidán nebo odebrán z pacientovy medikace po období titrace, mělo
by být zváženo upravení dávky treprostinilu.

+ Bosentan
V lidské farmakokinetické studii prováděné s bosentanem (250 mg/den) a treprostinil-diolaminem
(dávkování orálně 2 mg/denně) nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi treprostinilem a
bosentanem.

+ Sildenafil
V lidské farmakokinetické studii prováděné se sildenafilem (60 mg/den) a treprostinil-diolaminem
(dávkování orálně 2 mg/denně) nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi treprostinilem a
sildenafilem.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nemáme k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se podávání treprostinilu v těhotenství. Pokud se týče
vlivu na březost, jsou dosažitelné studie na zvířatech nedostatečné (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro
člověka není známo. Treprostinil má být podáván v těhotenství pouze tehdy, jestliže potenciální prospěch
pro matku ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Ženy ve fertilním období
V průběhu podávání treprostinilu je doporučeno používání antikoncepce.
Kojení
Není známo, zda se treprostinil vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojící ženy, kterým je podáván
treprostinil, mají přestat kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Zahájení léčby nebo přizpůsobování dávky může být doprovázeno nežádoucími účinky, jako např.
symptomatická systémová hypotenze nebo závrať. To může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky pozorované u treprostinilu v placebem kontrolovaných studiích a po uvedení na trh byly
seřazeny podle četnosti výskytu takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 1určit).

Nežádoucí účinky v tabelárním přehledu

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost výskytu
Infekce a infestace Infekce krevního řečiště spojená se
zavedením centrálního žilního katétru, sepse,
bakteriémie**
Není známo
Infekce v místě podání infuze, tvorba
podkožních abscesů v místě podání infuze
Není známo
Celulitida Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Trombocytopenie Není známo
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Velmi časté
Závrať Časté
Srdeční poruchy Srdeční selhání s vysokým výdejem Není známo
Cévní poruchy Vazodilatace, návaly horka Velmi časté
Hypotenze Časté
Případy krvácení§ Časté
Tromboflebitida* Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem, nauzea Velmi časté
Zvracení Časté
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vyrážka Velmi časté
Pruritus Časté
Generalizovaná vyrážka (makulární nebo
papulární povahy)
Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Bolest čelisti Velmi časté
Myalgie, artralgie, bolest v končetině Časté
Bolest kostí Není známo
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Bolest v místě infuze, reakce v místě infuze,
krvácení nebo hematom
Velmi časté
Edém Časté
* Byly hlášeny případy tromboflebitidy spojené s periferní intravenózní infuzí
** Byly hlášeny život ohrožující a smrtelné případy
§ Viz část «Popis vybraných nežádoucích účinků»

Popis vybraných nežádoucích účinků
Případy krvácení
Jak se dalo očekávat u této skupiny pacientů, z nichž velká část byla léčena antikoagulancii, krvácení se
vyskytovalo často. Vzhledem ke svému vlivu na agregaci trombocytů může treprostinil zvyšovat riziko
krvácení. V kontrolovaných klinických studiích byl pozorován zvýšený výskyt epistaxe a
gastrointestinálního krvácení (včetně krvácení z konečníku, z dásní a melény). Vyskytly se rovněž případy
hemoptýzy, hematemeze a hematurie, ale docházelo k nim stejně často, nebo méně často, než ve skupině s
placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Příznaky předávkování treprostinilem jsou obdobné jako účinky, které mohou omezit zvyšování dávky;
zahrnují zarudnutí, bolest hlavy, hypotenzi, nauzeu, zvracení a průjem. Pacienti, kteří pociťují příznaky
předávkování, musí okamžitě omezit nebo vysadit svou dávku treprostinilu podle závažnosti příznaků,
dokud příznaky předávkování nevymizí. Dávkování má být znovu zahájeno s opatrností a pod lékařskou
kontrolou, a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se nežádoucí příznaky znovu neprojeví.
Není známo žádné antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: INHIBITORY SHLUKOVÁNÍ TROMBOCYTŮ S VÝJIMKOU HEPARINU
ATC kód: B01A CMechanismus působení: Treprostinil je prostacyklinový analog.
Má přímý vazodilatační účinek na plicní a systémový arteriální oběh a potlačuje shlukování trombocytů.
U zvířat vazodilatační účinky snižují oboustrannou komorovou zátěž a zvyšují minutový a systolický objem.
Účinek treprostinilu na srdeční frekvenci u zvířat se mění podle dávky. Žádné významné účinky na přenos
nervových impulsů nebyly pozorovány.

Údaje o účinnosti u dospělých osob s plicní arteriální hypertenzí:
Studie s podkožně podávaným treprostinilem
U osob se stabilní plicní arteriální hypertenzí byly provedeny dvě randomizované, dvojitě slepé klinické
studie třídy III, ve kterých byl treprostinil ve srovnání s placebem podáván kontinuální subkutánní infuzí
osobám se stabilní plicní arteriální hypertenzí. Do dvou zkoušek bylo zahrnuto celkem 469 osob: 270 s
idiopatickou nebo dědičnou plicní arteriální hypertenzí (skupina s treprostinilem = 134 pacientů; skupina s
placebem = 136 pacientů), 90 pacientů s plicní arteriální hypertenzí spojenou s chorobou pojivové tkáně
(většinou se sklerodermií) (skupina s treprostinilem = 41 pacientů; skupina s placebem = 49 pacientů) a
109 pacientů s plicní arteriální hypertenzí spojenou s vrozenou srdeční vadou na podkladě levo-pravého
zkratu (treprostinil = 58 pacientů; placebo = 51 pacientů). Na počátku byla průměrná délka při testu
šestiminutovou chůzí 326 metrů ± 5 ve skupině, která dostávala treprostinil subkutánní infuzí, a 327 metrů
± 6 ve skupině, která dostávala placebo. Dávka obou porovnávaných léčeb se během studie postupně
zvyšovala podle příznaků plicní arteriální hypertenze a klinické snášenlivosti. Střední dávka dosažená po
12 týdnech činila 9,3 ng/kg/min. ve skupině s treprostinilem a 19,1 ng/kg/min. ve skupině s placebem. Po
12 týdnech léčby činila střední odchylka u testu 6minutové chůze ve srovnání s výchozí hodnotou,
vypočtenou z globální populace v obou zkouškách, -2 metry ± 6,61 metrů u pacientů, kteří dostávali
treprostinil a –21,8 metrů ± 6,18 metrů u skupiny s placebem. Tyto výsledky odrážejí střední účinek léčby
stanovený šestiminutovou zkušební chůzí na 19,7 metru (p = 0,0064) v porovnání s placebem u globální
populace z obou zkoušek. Střední změny v porovnání s výchozími hodnotami u hemodynamických
parametrů (střední tlak v plicnici (PAPm)), tlaku v pravé síni (RAP), plicního cévního odporu (PVR),
srdečního indexu (CI) a nasycení žilním kyslíkem (SvO2), ukázaly, že treprostinil je lepší než placebo.
Zlepšení známek a příznaků plicní hypertenze (synkopa, závrať, bolest na hrudi, únava a dušnost) bylo
statisticky významné (p<0,0001). Kromě toho se zlepšilo i hodnocení dušnosti/únavy a Borgovo bodování
dušnosti u pacientů léčených treprostinilem po 12 týdnech (p<0,0001). Analýza kombinovaného kritéria,
které zahrnuje zlepšení schopnosti tělesné námahy (šestiminutový test chůze) po 12 týdnech nejméně o % v porovnání s výchozí hodnotou, zlepšení po 12 týdnech alespoň o jednu NYHA třídu v porovnání s
výchozí hodnotou, a nepřítomnost zhoršení plicní hypertenze spolu s nepřítomností úmrtí hlášených před
12. týdnem u globální populace v obou studiích, ukázala, že počet subjektů reagujících na treprostinil je
15,9 % (37/233), zatímco ve skupině s placebem reagovaly 3,4 % (8/236) subjektů. Analýza podskupiny
globální populace prokázala statisticky významný účinek léčby treprostinilem v porovnání s placebem při
testu šestiminutovou chůzí u dílčí populace subjektů s idiopatickou nebo dědičnou plicní arteriální
hypertenzí (p=0,043), nikoli však v dílčí populaci subjektů s plicní arteriální hypertenzí spojenou se
sklerodermií nebo vrozenou kardiopatií.
Primární cílový parametr (tj. změna vzdálenosti, kterou pacient ušel za 6 minut po 12 týdnech léčby) byl
menší, než ten, který byl zjištěn v průběhu historických sledování účinku bosentanu, iloprostu a
epoprostenolu.
Nebyla provedena žádná studie přímo srovnávající intravenózní infuzi treprostinilu a epoprostenolu. Žádná
specifická studie nebyla provedena u dětí s PAH.
Neexistují žádné údaje z klinických studií provedených s aktivním komparátorem u pacientů s PAH.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U lidí je dosaženo rovnovážné plasmatické koncentrace za 15-18 hodin po zahájení buď subkutánní, nebo
intravenózní infuze treprostinilu. Rovnovážná plasmatická koncentrace u treptostinilu je závislá na dávce
při rychlostech infuze od 2,5 až do 125 ng/kg/min.
U subkutánního a intravenózního podání treprostinilu byla prokázána bioekvivalence v ustáleném stavu při
dávce 10 ng/kg/min.
Střední zdánlivý poločas eliminace po subkutánním podání se pohyboval od 1,32 do 1,42 hod. po infuzích
v trvání nad 6 hodin, činil 4,61 hod. po infuzích v trvání nad 72 hodin a 2,93 hod. po infuzích v trvání
alespoň tři týdny. Střední objem distribuce u treprostinilu se pohyboval od 1,11 do 1,22 l/kg, a plasmatická
clearance se pohybovala od 586,2 do 646,9 ml/kg/hod. Clearance je nižší u obézních osob (BMI > 30 kg/m2).
Při studii provedené se zdravými dobrovolníky s použitím [14C] radioaktivního treprostinilu bylo v období
224 hodin získáno 78,6 %, resp. 13,4 % subkutánní radioaktivní dávky v moči a stolici. Nebyl nalezen ani
jeden významný metabolit. Pět metabolitů bylo zjištěno v moči, v rozmezí od 10,2 % do 15,5 % podané
dávky. Těchto pět metabolitů tvořilo celkem 64,4 %. Tři jsou produkty oxidace postranního řetězce
3-hydroxyloctylu, jedním je glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden není
identifikovaný. Pouze 3,7 % dávky se získalo v moči jako nezměněný původní lék.
Při sedmidenní chronické farmakokinetické studii 14 zdravých dobrovolníků s dávkami treprostinilu od 2,do 15 ng/kg/min. podávanými subkutánní infuzí dosáhly rovnovážné koncentrace plasmy u treprostinilu
dvakrát maximální úrovně (v 1.00 a 10.00 hod.) a dvakrát minimální úrovně (v 7.00 a 16.00 hod.).
Maximální koncentrace byly cca o 20 až 30 % vyšší než minimální koncentrace.
Studie in vitro neprokázala žádný inhibiční potenciál treprostinilu na isoenzymy lidského hepatického
mikrosomálního cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).
Navíc podání treprostinilu nemělo žádné indukující působení na hepatický mikrosomální protein, celkový
obsah cytochromu (CYP) P450 ani na aktivitu isoenzymů CYP1A, CYP2B a CYP3A.
Studie interakce léku byly provedeny se zdravými dobrovolníky s použitím paracetamolu (4 g/denně) a
warfarinu (25 mg/denně). Tyto studie neprokázaly klinicky významný účinek na farmakokinetiku
treprostinilu. Studie provedená s warfarinem nezjistila žádnou zjevnou farmakodynamickou ani
farmakokinetickou interakci mezi treprostinilem a warfarinem.
Metabolismus treprostinilu se týká především CYP2C8.
Speciální populace
Porucha funkce jater:
U pacientů s portopulmonární hypertenzí a lehkou (n=4) nebo středně těžkou (n=5) poruchou jater měl
treprostinil při subkutánní dávce 10 ng/kg/min. po dobu 150 minut AUC0-24 h, který byl zvýšený o 260 %,
resp. 510 % ve srovnání se zdravými subjekty. Clearance u pacientů se selháním jater se snížila až o 80 %
ve srovnání se zdravými dospělými (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8), která vyžadovala dialýzu, nevedlo perorální podání 1 mg
treprostinilu před dialýzou a po ní k významné změně AUC0-inf ve srovnání se zdravými subjekty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Při 13- a 26týdenních studiích kontinuální subkutánní infuze sodné soli treprostinilu vyvolaly reakce v
místě infuze u potkanů a psů (otok/erytém, zduřeniny, bolest/citlivost na dotek). Prudké klinické účinky
(hypoaktivita, zvracení, řídká stolice a edém v místě infuze) a smrt (spojená s intestinální intususcepcí a
vyhřeznutím konečníku) byly pozorovány u psů, kterým bylo podáno ≥300 ng/kg/min. U těchto zvířat byly
naměřeny střední úrovně plasmového treprostinilu v ustáleném stavu 7,85 ng/ml. Plasmatické hladiny
tohoto řádu lze dosáhnout u lidí léčených infuzemi treprostinilu při > 50 ng/kg/min.
Jelikož nebylo prokázáno trvale dostatečné působení treprostinilu v jakékoli dávce testované při
reprodukčních studiích u potkanů, mohou být tyto studie nedostatečné ke zjištění možného vlivu na fertilitu
a na prenatální i postnatální vývoj.
Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech, které by vyhodnotily karcinogenní potenciál
treprostinilu. In vitro a in vivo studie mutagenity neprokázaly, že by treprostinil měl jakýkoli mutagenní
nebo klastogenní účinek.
Lze shrnout, že předklinické údaje neukazují žádné nebezpečí pro člověka na základě konvenčních studií
farmakologické bezpečnosti, toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a reprodukční toxicity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

dihydrát natrium-citrátu (E331)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E507)
metakresol
hydroxid sodný (na úpravu pH) (E524)
chlorid sodný
voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě
6.6.

6.3 Doba použitelnosti
roky
Doba použitelnosti injekční lahvičky po prvním otevření: 30 dnů
Doba použitelnosti během kontinuálního subkutánního podání

Chemická a fyzikální stabilita během použití jedné injekční stříkačky neředěného přípravku Treprostinil
Reddy podávaného subkutánně byla prokázána až po dobu 72 hodin při 37 °C. Jiná doba a podmínky
uchovávání přípravku během použití jsou v odpovědnosti uživatele.

Doba použitelnosti během kontinuálního intravenózního podání
Chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita během použití jedné injekční stříkačky ředěného přípravku
Treprostinil Reddy podávaného intravenózní infuzí byla prokázána až po dobu 48 hodin při 40 °C při
koncentracích nejméně 0,004 mg/ml v polyvinylchloridu, polypropylenu a skle. Nicméně pro minimalizaci
rizika infekcí krevního řečiště maximální doba používání ředěného přípravku Treprostinil Reddy nemá
překročit 24 hodin. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku během použití jsou v odpovědnosti
uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání (doba a podmínky uchovávání po
otevření viz bod 6.3).

6.5 Druh obalu a obsah balení
20 ml infuzního roztoku ve skleněné injekční lahvičce s chlorbutylovou pryžovou zátkou a se žlutým
odtrhovacím plastovým víčkem s hliníkovým těsněním.
Jedna injekční lahvička v krabičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Treprostinil Reddy je nutné používat neředěný, pokud se podává kontinuální subkutánní infuzí
(viz bod 4.2).
Roztok přípravku Treprostinil Reddy je třeba naředit sterilní vodou pro injekci nebo 0,9% (hmotnostních)
injekčním roztokem chloridu sodného, pokud se podává kontinuální intravenózní infuzí (viz bod 4.2).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Reddy Holding GmbH
Kobelweg 86156 Augsburg
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/358/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 7.