Trandate Pro děti, pediatrická populace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TRANDATE


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Labetaloli hydrochloridum, 5 mg/ml, ve 20 ml nebo 5 ml ampuli.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Těžká hypertenze, včetně těžké hypertenze v těhotenství, kdy je zásadní rychlá úprava krevního tlaku.
Anestezie, při které je indikována hypotenzní technika.
Epizody hypertenze po akutním infarktu myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Injekční labetalol je určen k i.v. podání u hospitalizovaných pacientů.
Pacienti by měli lék vždy dostával pouze v poloze vleže na zádech nebo na levém boku.
V průběhu 3 hodin od i.v. podání labetalolu je třeba se vyvarovat vertikalizaci pacienta, protože by se
mohla objevit závažná posturální hypotenze.
Po aplikaci injekce nebo v průběhu aplikace infuze je vhodné monitorovat krevní tlak a srdeční
frekvenci. U většiny pacientů dojde k mírnému poklesu srdeční frekvence. Závažná bradykardie je
vzácná a je možné ji zvládnout podáním injekce atropinu v dávce 1 až 2 mg intravenózně. Je nutné
sledovat respirační funkce a to zvláště u pacientů s jakoukoli známou respirační poruchou.
Jakmile dojde po bolusové injekci nebo infuzi k adekvátnímu snížení krevního tlaku, zahajuje se
udržovací léčba tabletami labetalolu s úvodní dávkou 100 mg 2x denně.
Injekční labetalol byl pacientům s nekontrolovanou hypertenzí, kteří již užívali jiná hypotenziva
(včetně beta-blokátorů), podáván bez nežádoucích účinků.

Populace

• Dospělí

TĚŽKÁ HYPERTENZE

Bolusová injekce:

Pokud je důležité rychlé snížení krevního tlaku, měla by být podána dávka 50 mg i.v. injekcí (v
průběhu alespoň 1 minuty) a pokud je to nutné, opakuje se tato dávka každých 5 minut až do dosažení
uspokojivé odpovědi. Celková denní dávka by neměla překročit 200 mg. Maximální účinek se objeví
obvykle v průběhu 5 minut a trvá obvykle 6 hodin, ale může přetrvávat až 18 hodin.

Intravenózní infuze:
Měl by se podávat roztok labetalolu o koncentraci 1 mg/ml, tj. obsah dvou 20 ml ampulí nebo osmi ml ampulí (200 mg) rozředěných do 200 ml pomocí izotonického infuzního roztoku chloridu sodného a
glukózy nebo 5% infuzního roztoku glukózy.

TĚŽKÁ HYPERTENZE V TĚHOTENSTVÍ

Infuze by měla být zahájena na 20 mg/h, podé se rychlost zdvojnásobuje každých 30 minut až do
dosažení uspokojivé odpovědi nebo do dosažení dávky 160 mg/h. Zřídka mohou být nutné vyšší
dávky.

HYPERTENZE ZPŮSOBENÁ JINÝMI PŘÍČINAMI

Infuze o rychlosti přibližně 2 mg/min až do dosažení uspokojivé odpovědi, poté zastavení infuze.
Účinná dávka je obvykle 50 až 200 mg, ale někdy mohou být nutné i vyšší dávky, zvláště u pacientů
s feochromocytomem. Rychlost infuze může být upravena podle klinické odpovědi a uvážení lékaře.

HYPOTENZNÍ ANESTEZIE

Indukce anestezie by měla být provedena pomocí standardních přípravků (např. thiopental sodný) a
anestezie se následně udržuje pomocí oxidu dusného a kyslíku s nebo bez halotanu. Doporučená
úvodní dávka injekčního labetalolu je 10 až 20 mg intravenózně v závislosti na věku a stavu pacienta.
Pacienti, u kterých je halotan kontraindikovaný, obvykle vyžadují vyšší úvodní dávku labetalolu (až 30 mg). Pokud není dosaženo uspokojivé hypotenze po 5 minutách, zvyšuje se dávka o 5 až 10 mg
až do dosažení požadované hodnoty krevního tlaku.

Halotan a labetalol účinkují synergicky, proto by koncentrace halotanu neměly překročit 1 až 1,5%,
jinak by mohlo dojít k významnému poklesu krevního tlaku.

Po podání injekčního labetalolu může být krevní tlak obvykle rychle a snadno upravován změnou
koncentrace halotanu a/nebo polohováním lůžka. Průměrná délka hypotenze po podání 20 až 25 mg
labetalolu je 50 minut.

Hypotenze indukovaná injekčním labetalolem je rychle reverzibilní po podání atropinu v dávce 0,mg a přerušení podávání halotanu.

Pokud je nutná asistovaná nebo kontrolovaná ventilace, může být použit tubokurarin nebo
pankuronium. Intermitentní ventilace pozitivním přetlakem může způsobit další prohloubení
hypotenze způsebené injekčním labetalolem a/nebo halotanem.

HYPERTENZNÍ EPIZODY PO AKUTNÍM INFARKTU MYOKARDU

Infuze by měla být zahájena na 15 mg/h a postupně zvyšována až k maximální rychlosti 120 mg/h
v závislosti na kontrole krevního tlaku.

• Děti

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena.

• Jaterní selhání

U pacientů s jaterním selháním mohou být nutné nižší perorální dávky (viz Zvláštní upozornění a
opatření pro použití).

4.3 Kontraindikace
- Labetalol je kontraindikován u AV bloku II. a III. stupně, kardiogenního šoku a dalších stavů
spojených se závažnou a prolongovanou hypotenzí nebo závažnou bradykardií.
- Betablátory, ani kardioselektivní, by neměly být podávány pacientům s astmatem nebo
s anamnézou obstruktivní choroby plicní.
- Labetalol jsou kontraindikovány u pacientů se známou přecitlivělostí na labetalol.
- Pokud periferní vazokonstrikce ukazuje na nízký srdeční výdej, je použití injekčního labetalolu
ke kontrole hypertenzních epizod po akutním infarktu myokardu kontraindikováno.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Velmi vzácně bylo zaznamenáno závažné hepatocelulární poškození způsobené léčbou labetalolem.
Jaterní poškození je obvykle reverzibilní a objevuje se jak u krátkodobé, tak i dlouhodobé léčby. Při
objevení se prvních známek nebo příznaků jaterní dysfunkce by měla být provedena odpovídající
laboratorní vyšetření.

Pokud je jaterní poškození potvrzeno laboratorními testy, nebo pokud se u pacienta objeví ikterus,
měla by být léčba labetalolem ukončena a už se znovu nezahajuje.

Labetalol by měl být podáván s opatrností u pacientů s onemocněním periferních tepen, protože může
jeho projevy zhoršovat.

Pokud se u pacienta objeví symptomatická bradykardie, měla by být dávka labetalolu snížena.

Vzhledem k negativnímu účinku léků blokujících beta-adrenergní receptory na atrioventrikulární
převodní čas by měl být labetalol podáván pacientům s prvním stupněm AV-blokády s opatrností.

Stejně jako ostatní léky blokující beta-adrenergní receptory, může i labetalol maskovat příznaky
hypoglykémie u pacientů s diabetem a thyreotoxikózy.

Riziko anafylaktické reakce: pacienti s anamnézou závažné anafylaktické reakce na různé alergeny
mohou být při užívání betablokátorů citlivější na opakované intervence, ať už náhodné, diagnostické
nebo terapeutické. Tito pacienti nemusí na obvyklou dávku adrenalinu, užívanou při alergické reakci,
odpovídat.

Pokud je u pacientů užívajících labetalol vyžadována léčba adrenalinem, měl by být adrenalin podán
v redukované dávkce, protože podání adrenalinu s labetalolem může vést k bradykardii a hypertenzi
(viz Interakce).

Při podávání léků blokujících beta-adrenergní receptory byly zaznamenány případy kožní vyrážky
a/nebo suchých očí. Zaznamenaná incidence je nízká a ve většině případů příznaky odezněly
s ukončením léčby. Pokud se objeví jakákoli podobná jinak nevysvětlitelná reakce, mělo by se zvážit
postupné vysazení léku.

Při operaci šedého zákalu byl u některých pacientů, v současné nebo v předchozí době léčených
tamsulosinem, pozorován „syndrom ochablé duhovky během operace“ (`Intraoperative Floppy Iris
Syndrome' IFIS, varianta syndromu malé zornice). Izolované případy IFIS byly také hlášeny u dalších
alfa-1 blokátorů, možnost class-efektu nelze při užívání labetalolu vyloučit. Jelikož IFIS může vést ke
zvýšení výskytu komplikací v průběhu operace šedého zákalu, oční chirurg by měl být s předstihem
informován o skutečnosti, že pacient užívá nebo užíval v minulosti alfa-1 blokátory.

Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům se srdečním selháním nebo s nízkou systolickou
funkcí levé komory. Srdeční selhání by mělo být upraveno odpovídající terapií před použitím
labetalolu.
Labetalol nemusí být vysazen před anestezií, ale pacientům se má před úvodem do anestezie aplikovat
i.v. atropin. Labetalol může prohlubovat hypotenzní účinky halotanu.

V průběhu anestezie může labetalol maskovat kompenzatorní fyziologické reakce na náhlé krvácení
(tachykardie a vazokonstrikce). Zvýšená pozornost proto musí být věnována krevním ztrátám a
udržování krevního objemu.

Zvláštní péče by měla být věnována pacinetům, kteří užívají labetolalol při jaterním selhání, protože
tito pacienti metabolizují labetalol pomaleji než pacienti bez jaterního selhání.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hypotenzní účinek labetalolu může být snížen, pokud je užíván v kombinaci s inhibitory
prostagrandin-syntetázy (NSAID). Zde je proto nutná úprava dávkování.

Labetalol fluoreskuje v alkalickém roztoku při excitační vlnové délce 334 nanometrů a fluorescenční
vlnové délce 412 nanometrů a může proto interferovat s vyšetřeními určitých fluorescenčních látek
včetně katecholaminů.

Přítomnost metabolitů labetalolu v moči může vést k falešně pozitivnímu zvýšení hladin močových
katecholaminů, metanefrinu, normetanefrinu a kyseliny vanilmandlové (VMA), pokud jsou měřeny
fluorescenčními nebo fotometrickými metodami. Při skreeningu pacientů s podezřením na
feochromocytom léčených labetalol-hydrochloridem by měla být ke stanovení hladin katecholaminů
užita specifická metoda, jako je např. vysoce výkonná tekutá chromatografie s extrakcí pevné fáze.

Je prokázáno, že labetalol snižuje vychytávání radioizotopů metaiodobenzylguanidinu (MIBG).
Výsledky MIBG scintigrafie by proto měly být interpretovány s opatrností.

Labetalol může zvyšovat účinky digoxinu na snížení srdeční frekvence.

Současné podávání labetalolu s adrenalinem může vést k bradykardii a hypertenzi (viz Zvláštní
upozornění a opatření pro použití).

Labetalol by měl být podáván s dalšími léky ze skupiny I.třídy antiarytmik nebo kalciovými
antagonisty verapamilového typu pouze s opatrnostní.

Labetalol může prohlubovat hypotenzní účinky halotanu.

Současné podávání tablet labetalolu s tricyklickými antidepresivy mohlo zvýšit výskyt tremoru.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Ačkoli u zvířat nebyly prokázány žádné teratogenní účinky, měl by být labetalol v prvním trimestru
těhotenství podáván pouze pokud jeho přínos převýší potenciální riziko.

Labetalol prochází u lidí placentární bariérou a proto by se mělo pamatovat na možné následky alfa- a
beta-adrenergní blokády u plodu a novorozence. Vzácně byla zaznamenána perinatální a neonatální
tíseň (bradykardie, hypotenze, respirační útlum, hypoglykémie a hypotermie). Někdy se tyto příznaky
rozvinou jeden až dva dny po porodu. Odpověď na podpůrná opatření (např. i.v. podání tekutin a
glukózy) je obvykle promptní, ale u závažné preeklampsie, zvláště po prolongovaném i.v. podávání
labetalolu, může být zotavení pomalejší. To může být způsobeno nižším jaterním metabolismem u
nezralých dětí. Bylo zaznamenáno intrauterinní a neonatální úmrtí, ale měly zde vliv i další léky
(např. vasodilatancia, léky způsobující respirační útlim, preeklamspie, intrauterinní růstová retardace
a nezralost plodu. Tyto klinické zkušenosti ale varují před neuváženým dlouhodobým podáváním
vysokých dávek labetalolu a odkládáním porodu a před současným podáváním hydralazinu.

Byla hlášena bolest bradavky a Raynaudův fenomén bradavky (viz bod 4.8).

Kojení

Labetalol je v malém množství (přibližně 0,004% mateřské dávky) vylučován do mateřského mléka.
Velmi vzácně byly u kojených novorozenců zaznamenány nežádoucí účinky (syndrom náhlého úmrtí,
průjem, hypoglykémie), souvislost s labetalolem ale nebyla prokázána. Při podávání labetalolu
kojícím matkám je třeba zvláštní pozornosti.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro tento přípravek není k dispozici nová klinická dokumentace, která by mohla být užita jako základ
k určení frekvence nežádoucích účinků.

Ke klasifikaci frekvence byla užita následující konvence: velmi časté ≥1/10, časté ≥1/100 <1/10,
méně časté ≥1/1000 a <1/100, vzácné ≥1/10 000 a <1/1000, velmi vzácné <1/10 000.

Nežádoucí účinky označené křížkem (#) jsou obvykle přechodné a objevují se v průběhu několika
prvních týdnů léčby.

Poruchy imunitního systému
Časté: Hypersenzitivita
Zaznamenané reakce přecitlivělosti zahrnují vyrážku, pruritus, dušnost, poléková
horečka a angioedém.
Srdeční poruchy
Časté: Městnavé srdeční selhání
Vzácné: Bradykardie
Velmi vzácné: AV blokáda
Cévní poruchy
Časté: # Posturální hypotenze
Velmi vzácné: Exacerbace příznaků Raynaudova syndromu
Výrazná posturální hypotenze se může objevit u pacientů, kterým je umožněna
vertikalizace v průběhu 3 hodin od podání injekčního labetalolu.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: #Nazální kongesce
Méně časté: Bronchospasmus
Poruchy jater a žlučových cest
Částé: Elevace jaterních testů
Velmi vzácné: Hepatitida, hepatocelulární ikterus, cholestatický ikterus, hepatální
nekróza
Známky a příznaky hepatobiliárního poškození jsou obvykle reverzibilní po vysazení
léku.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: bolest bradavky, Raynaudův fenomén bradavky





4.9 Předávkování
Očekávají se závažné kardiovaskulární účinky, např excesivní posturo-senzitivní hypotenze a občas
bradykardie. Po masivním perorálním předávkování labetalolem bylo zaznamenáno oligurické renální
selhání.
Pacienti by měli být udržováni v poloze vleže na zádech se zvednutými dolními končetinami.

U srdečního selhání se podávají srdeční glykosidy a diuretika; při bronchospasmu se podávají
agonisté beta-2 receptorů v aerosolu. Ke zmírnění bradykardie by měl být podán intravenózní atropin
v dávce 0,25 až 3 mg.

Ke zlepšení cirkulace se před isoprenalinem dává přednost intravenóznímu podání noradrenalinu
v úvodní dávce 5 až 10 mikrogramů, která se následně opakuje v závislosti na klinické odpovědi. Jako
alternativa může být podán noradrenalin v infuzi rychlostí 5 mikrogramů za minutu až do dosažení
uspokojivé odpovědi.

Při závažném předávkování může být nutné i.v. podání glukagonu: iniciální bolusová dávka 5 až mg v glukóze nebo fyziologickém roztoku by měla být následováná i.v. infuzí rychlostí 5 mg/h nebo
rychlostí dostatečnou k udržení srdečního výdeje. Může být nutná transvenózní srdeční stimulace.

Po masivním perorálním předávkování labetalolem bylo zaznamenáno oligurické renální selhání.
V jednom případě podání dopaminu ke zvýšení krevního tlaku pravděpodobně zhoršilo renální
selhání.

Pomocí hemodialýzy je z cirkulace odstraněno méně než 1% labetalol-hydrochloridu.

Následná léčba se řídí podle klinického stavu pacienta nebo doporučení národního centra pro otravy
(pokud je dostupné).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alfa a beta blokátory, ATC kód: C07AG
Mechanismus účinku

Labetalol snižuje krevní tlak blokádou periferních arteriolárních alfa-adrenoreceptorů, což vede ke
snížení periferní rezistence, a současnou beta-blokádou brání srdce proti reflexní sympatické
odpovědi, ktera by jinak následovala.

Farmakodynamické účinky

V klidu ani po mírné fyzické zátěži není srdeční výdej nijak významně redukován. Zvýšení
systolického krevního tlaku v průběhu cvičení je snížené, ale odpovídající změny diastolického
krevního tlaku jsou v podstatě normální. Všechny tyto účinky mohou být u pacientů s hypertenzí
prospěšné.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Přibližně 50% labetalolu v krvi je vázáno na proteiny. Pouze zanedbatelné množství labetalolu
prochází ve studiích na zvířatech hematoencefalickou bariérou. Labetalol prochází placentární
bariérou a je vylučován do mateřského mléka.

Metabolismus
Labetalol je metabolizován především prostřednictvím konjugace na inaktivní glukoronidové
metabolity.

Eliminace
Glukuronidové metabolity jsou vylučovány jak močí, tak prostřednictvím žluči do stolice.
Plazmatický poločas labetalolu je přibližně 4 hodiny.

Zvláštní populace pacientů
• Porucha renálních funkcí

Labetalol neovlivňuje renální funkce a je zvláště vhodný k užití u pacientů s hypertenzí a renálním
onemocněním.

• Porucha jaterních funkcí
Pokud je labetalol podáván perorálně, podstupuje významně, ale variabilně metabolismus prvního
průchodu. Ve studii s 10 pacienty s histologicky prokázanou cirhózou byla expozice po perorálním
podání zvýšená přibližně na trojnásobek v porovnání se zdravými kontrolami. Variabilita mezi
pacienty a kontrolami byla vyšší (přibližně 2,5 násobek). Pacienti s jaterním selháním mohou
vyžadovat nižší perorální dávky labetalolu (viz Dávkování a způsob podání, Zvláštní upozornění a
opatření pro použití).


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• Kancerogeneze, mutageneze

In vitro ani in vivo testy neprokázaly žádný mutagenní potenciál.
V dlouhodobých studiích u myší ani potkanů nevykazoval labetalol žádné známky kancerogenity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný
Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Injekční labetalol není kompatibilní s injekčním hydrogenuhličitanem sodným 4,2 % W/V.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Ampule uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Čiré skleněné ampule typ I.
Velikost balení 20 ml nebo 5 ml.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční labetalol může být v i.v. infuzi smíchán s následujícími roztoky:
5% glukóza
0,18% chlorid sodný a 4% glukóza
0,3% chlorid draselný a 5% glukóza
Složený natrium-laktát

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. PŘEDKLADATEL SPECIFICKÉHO LÉČEBNÉHO PROGRAMU
Aspen Pharma Trading Limited, Lake Drive 3016, 24 Dublin, Irsko