Tigecycline fresenius kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémové užití, tetracykliny, ATC kód:
J01AA12.

Mechanismus účinku
Tigecyklin, glycylcyklinové antibiotikum, inhibuje translaci proteinu v bakteriích vazbou na
ribozomální podjednotku 30S a blokováním vstupu molekul aminoacyl-tRNA do A místa ribozomu.
To zabrání inkorporaci aminokyselinových zbytků do prodlužujících se peptidových řetězců.

Tigecyklin je obecně považován za bakteriostatický. Při 4násobné minimální inhibiční koncentraci
(MIC) tigecyklinu byl pozorován pokles počtu kolonií o 2 log řády u Enterococcus spp.,
Staphylococcus aureus a u Escherichia coli.

Mechanismus rezistence
Tigecyklin je schopný překonat dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin, ribozomální ochranu
a eflux. Byla prokázána zkřížená rezistence mezi tigecyklinem a izoláty rezistentními na minocyklin u
Enterobacteriaceae z důvodu přítomnosti efluxních pump majících za následek mnohočetné lékové
rezistence (MDR). Mezi tigecyklinem a většinou skupin antibiotik neexistuje zkřížená rezistence
zprostředkovaná změnami cílového místa.

Tigecyklin je vulnerabilní vůči chromozomálně kódovaným efluxním pumpám, jež transportují různé
léky a vyskytují se u Proteeae a u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny rodu Proteeae (Proteus spp.,
Providencia spp. a Morganella spp.) jsou obecně méně citlivé na tigecyklin než ostatní členové
Enterobacteriaceae. Snížená citlivost u obou skupin je přisuzována nadměrné expresi nespecifické
AcrAB efluxní pumpy transportující různé léky. Snížená citlivost u Acinetobacter baumannii je
přisuzována nadměrné expresi AdeABC refluxní pumpy.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropským
výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou tyto:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

Streptococcus spp. jiné než S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/l a R > 2 mg/l

(^)Tigecyklin má sníženou aktivitu in vitro proti bakteriím Proteus, Providencia a Morganella spp.

Co se týče anaerobních bakterií, existují klinické důkazy o účinnosti u polymikrobiálních
intraabdominálních infekcí, ale bez korelace mezi hodnotami MIC, farmakokinetickými/
farmakodynamickými (PK/PD) údaji a klinickými výsledky. Proto není uváděna hraniční hodnota pro
stanovení citlivosti bakterií. Je třeba zmínit, že distribuce MIC u organismů rodů Bacteroides a
Clostridium je široká a může zahrnovat hodnoty tigecyklinu přesahující 2 mg/ml. Jsou k dispozici
omezené důkazy o klinické účinnosti tigecyklinu vk enterokokům. Nicméně, v klinických studiích
bylo prokázáno, že polymikrobiální intraabdominální infekce odpovídaly na léčbu tigecyklinem.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, a je proto žádoucí
získat místní informace o rezistenci, zejména jde-li o léčbu závažných infekcí.
Je-li to nezbytné, je třeba vyhledat radu odborníka v případech, kdy lokální prevalence rezistence je
taková, že prospěšnost léku je přinejmenším u některých typů infekcí nejistá.

Patogen
Běžně citlivé druhy
Grampozitivní aeroby
Enterococcus spp.†
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Skupina Streptococcus anginosus* (zahrnuje S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Skupina viridujících streptokoků

Gramnegativní aeroby
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*

Anaeroby
Clostridium perfringens†
Peptostreptococcus spp.†
Prevotella spp.

Druhy, u nichž získaná rezistence může představovat problém
Gramnegativní aeroby
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia


Anaeroby
Skupina Bacteroides fragilis†
Přirozeně rezistentní organismy
Gramnegativní aeroby
Pseudomonas aeruginosa
* Označuje druhy, u nichž se považuje, že aktivita tigecyklinu vůči nim byla v klinických studiích
dostatečně prokázána.
† viz bod 5.1, Hraniční hodnoty viz výše.

Elektrofyziologie srdce
V randomizované čtyřramenné zkřížené detailní studii QTc s placebem a aktivní kontrolou, která
zahrnovala 46 zdravých subjektů, nebyly po podání jednorázové intravenózní dávky tigecyklinu mg nebo 200 mg zjištěny žádné významné účinky na QTc interval.

Pediatrická populace
V otevřené studii se zvyšující se vícenásobnou dávkou (0,75; 1 nebo 1,25 mg/kg) byl tigecyklin
podáván 39 dětem ve věku 8 až 11 let s komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI) nebo s
komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání (cSSTI). Všichni pacienti dostávali tigecyklin
intravenózně po dobu nejméně 3 až maximálně 14 po sobě následujících dnů s tím, že 4. den nebo po
4. dni mohli být převedeni na perorální antibiotikum.

Klinická odpověď na léčbu byla hodnocena mezi 10. a 21. dnem po podání poslední dávky léčby.
Výsledky klinické odpovědi na léčbu u mITT populace (modified intent-to-treat) jsou shrnuty v
následující tabulce.

Klinická odpověď na léčbu, populace mITT
0,75 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg
Indikace n/N (%) n/N (%) n/N (%)
cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)
cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)
Celkem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0) 12/16 (75,0)

Na výše uvedené údaje o účinnosti je třeba nahlížet s opatrností, neboť v této studii bylo povoleno
souběžné podávání dalších antibiotik. Kromě toho je také třeba vzít v úvahu malý počet pacientů.