TIGECYCLINE FRESENIUS KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tigecycline Fresenius Kabi 50 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje tigecyclinum 50 mg.
Po rekonstituci 1 ml obsahuje tigecyclinum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok (prášek pro infuzi).
Oranžový koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tigecycline Fresenius Kabi je indikován u dospělých, dospívajících a dětí ve věku
od 8 let k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1):
• komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI) s výjimkou infekcí diabetické nohy (viz
bod 4.4);
• komplikované intraabdominální infekce (cIAI).

Přípravek Tigecycline Fresenius Kabi má být použit pouze v případech, kdy použití jiných antibiotik
není vhodné (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného použití antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka pro dospělé sestává z počáteční dávky 100 mg následované dávkou 50 mg
podávanou každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dnů.

Trvání léčby se má řídit závažností infekce, lokalizací infekce a klinickou odpovědí pacienta.

Pediatrická populace

Děti a dospívající (ve věku od 8 do 17 let)
Tigecyklin se smí používat k léčbě pacientů ve věku 8 let a starších pouze po poradě s lékařem, který
má odpovídající zkušenosti s léčbou infekčních onemocnění.

Děti ve věku 8 až < 12 let: dávka tigecyklinu 1,2 mg/kg podávaná intravenózně každých 12 hodin až
do maximální dávky 50 mg podávané každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dnů.


Dospívající ve věku 12 až < 18 let: dávka tigecyklinu 50 mg podávaná každých 12 hodin po dobu 5 až
14 dnů.

Bezpečnost a účinnost tigecyklinu u dětí ve věku do 8 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné
údaje. Tigecyklin se nemá používat u dětí ve věku do 8 let z důvodu zabarvení zubů (viz body 4.4 a
5.1).

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není
nutná úprava dávkování.

U pacientů (včetně pediatrických) s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) je nutné dávku
tigecyklinu snížit o 50 %. Dávku u dospělých je třeba snížit na 25 mg podávaných každých 12 hodin
po počáteční dávce 100 mg. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) je třeba léčit
obezřetně a sledovat jejich odpověď na léčbu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů, kteří podstupují hemodialýzu, není nutná úprava
dávkování (viz bod 5.2).

Způsob podání
Tigecyklin se podává pouze intravenózní infuzí po dobu 30 až 60 minut (viz body 4.4 a 6.6).
Pediatrickým pacientům se má tigecyklin podávat infuzí trvající, pokud možno 60 minut (viz bod 4.4).

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na tetracyklinová antibiotika, mohou být hypersenzitivní na
tigecyklin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V klinických studiích u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání (cSSTI),
komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI), infekcí diabetické nohy, nozokomiální
pneumonií a ve studiích s rezistentními patogeny byla pozorována početně vyšší míra úmrtnosti mezi
pacienty léčenými tigecyklinem oproti skupině léčené komparátorem. Příčiny těchto zjištění nejsou
známy, avšak nelze vyloučit horší účinnost a bezpečnost tigecyklinu ve srovnání s komparátory
použitými ve studii.

Superinfekce
V klinických studiích souviselo zhoršené hojení operačních ran u pacientů s komplikovanými
intraabdominálními infekcemi (cIAI) se superinfekcí. Pacient, u kterého dochází ke zhoršenému
hojení ran, musí být sledován pro detekci superinfekce (viz bod 4.8).

U pacientů, u kterých se vyvinula superinfekce, zejména nozokomiální pneumonie, se zdají být
výsledky léčby horší. Pacienti mají být pečlivě sledování z důvodu možného rozvoje superinfekce.
Pokud je po zahájení léčby tigecyklinem zjištěn jiný zdroj infekce než komplikovaná infekce kůže a
měkkých tkání nebo komplikovaná intraabdominální infekce, je třeba zvážit zahájení alternativní
antibakteriální léčby, která je prokazatelně účinná při léčbě těchto přítomných specifických typů
infekce.


Anafylaxe
Po podání tigecyklinu byly hlášeny potenciálně život ohrožující anafylaktické/anafylaktoidní reakce
(viz body 4.3 a 4.8).

Jaterní selhání
U pacientů léčených tigecyklinem byly hlášeny případy poškození jater převážně cholestatického
charakteru včetně některých případů selhání jater s fatálním koncem. Ačkoli u pacientů léčených
tigecyklinem může dojít k jaternímu selhání z důvodu základního onemocnění nebo z důvodu
souběžné léčby jinými léčivými přípravky, je nutné vzít v úvahu, že k selhání jater může přispívat
tigecyklin (viz bod 4.8).

Tetracyklinová antibiotika
Antibiotika ze skupiny glycylcyklinů jsou strukturálně podobná tetracyklinovým antibiotikům.
Tigecyklin může vykazovat nežádoucí účinky podobné tetracyklinové skupině antibiotik. Tyto
nežádoucí účinky mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreatitidu a
antianabolický účinek mající za následek zvýšenou hladinu dusíku močoviny v krvi, azotemii, acidózu
a hyperfosfatemii (viz bod 4.8).

Pankreatitida
Ve spojitosti s léčbou tigecyklinem (viz bod 4.8) se vyskytla akutní pankreatitida, která může být
závažná (frekvence výskytu: méně časté). Diagnózu akutní pankreatitidy je třeba vzít v potaz u
pacientů léčených tigecyklinem, u nichž se vyvinou klinické příznaky, známky nebo laboratorní
anomálie vedoucí k podezření na akutní pankreatitidu. U většiny hlášených případů se akutní
pankreatitida vyvinula po alespoň jednom týdnu léčby tigecyklinem. Tyto případy byly hlášeny u
pacientů bez známého rizika vzniku akutní pankreatitidy. Po vysazení tigecyklinu se stav pacientů
obvykle zlepšil. Při podezření na vývoj pankreatitidy je třeba zvážit ukončení léčby tigecyklinem.

Koagulopatie
Tigecyklin může prodloužit protrombinový čas (PT) i aktivovaný parciální tromboplastinový čas
(aPTT). Při použití tigecyklinu byla navíc hlášena hypofibrinogenemie. Proto je třeba před zahájením
léčby tigecyklinem a pravidelně během léčby sledovat parametry koagulace krve, například PT nebo
jiný vhodný koagulační test, včetně fibrinogenu v krvi. Speciální péče se doporučuje u vážně
nemocných pacientů a pacientů užívajících také antikoagulancia (viz bod 4.5).

Základní onemocnění
Zkušenosti s podáváním tigecyklinu k léčbě infekcí u pacientů se závažnými základními
onemocněními jsou omezené.

V klinických studiích u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání (cSSTI) byla
nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem celulitida (58,6 %) a následně velké
abscesy (24,9 %). Pacienti se závažným základním onemocněním, jako například pacienti se sníženou
imunitou, pacienti s infikovnými dekubity nebo pacienti, kteří měli infekce vyžadující léčbu delší než
14 dnů (například nekrotizující fasciitidu), nebyli do studie zařazeni. Do studie byl zařazen omezený
počet pacientů s komorbidními faktory, jako je například diabetes mellitus (25,8 %), onemocnění
periferních cév (10,4 %), abúzus intravenózních látek (4,0 %) a pozitivita na infekci HIV (1,2 %).
Omezené zkušenosti jsou rovněž k dispozici co se týče léčby pacientů se současnou bakteriemií (3,%). Z toho důvodu je opatrnost zapotřebí při léčbě takovýchto pacientů. Výsledky rozsáhlé studie u
pacientů s infekcí diabetické nohy ukázaly, že tigecyklin byl méně účinný než srovnávací
lék (komparátor), a proto použití tigecyklinu se těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.1).

V klinických studiích u pacientů s komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI) byla
nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem komplikovaná apendicitida (50,3 %),
následovaná dalšími méně často hlášenými diagnózami, jako je například komplikovaná cholecystitida
(9,6 %), perforace střev (9,6 %), intraabdominální absces (8,7 %), perforace žaludečního nebo
dvanáctníkového vředu (8,3 %), peritonitida (6,2 %) a komplikovaná divertikulitida (6,0 %). Z těchto
pacientů mělo 77,8 % pacientů chirurgicky prokazatelnou peritonitidu. Počet pacientů se závažným

základním onemocněním, jako jsou například pacienti se sníženou imunitou, pacienti s APACHE II
skóre > 15 (3,3 %) nebo pacienti s chirurgicky prokazatelnými mnohočetnými intraabdominálními
abscesy (11,4 %), byl omezen. Omezené zkušenosti jsou také k dispozici co se týče léčby pacientů se
současnou bakteriemií (5,6 %). Opatrnost je proto zapotřebí při léčbě takovýchto pacientů.

Použití kombinované antibakteriální léčby je třeba zvážit vždy, když má být tigecyklin podán vážně
nemocným pacientům s komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI), jež jsou infekcemi
sekundárními ke klinicky zjevné perforaci střev, nebo pacientům s počínající sepsí nebo septickým
šokem (viz bod 4.8).

Vliv cholestázy na farmakokinetiku tigecyklinu nebyl dosud náležitě stanoven. Biliární exkrecí se
vyloučí přibližně 50 % z celkově vyloučeného tigecyklinu. Z toho důvodu je nutné pacienty
s cholestázou pečlivě sledovat.


Při podávání téměř všech antibakteriálních přípravků byla hlášena pseudomembranózní kolitida, jejíž
závažnost může být mírná až život ohrožující. Tuto diagnózu je proto nutné zvážit u pacientů, u nichž
se během podávání nebo po podání jakéhokoli antibakteriálního přípravku vyskytne průjem (viz bod
4.8).

Podávání tigecyklinu může mít za následek přerůstání necitlivých organismů, včetně plísní. Během
léčby je třeba pacienty pečlivě sledovat (viz bod 4.8).

Výsledky studií na potkanech, kterým byl podáván tigecyklin, prokázaly změny ve zbarvení kostí.
Podání tigecyklinu může být spojeno s trvalým zabarvením zubů u lidí, v případě, že je tigecyklin použit
během vývoje zubů (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Klinické zkušenosti s použitím tigecyklinu k léčbě infekcí u pediatrických pacientů ve věku 8 let a
starších jsou velmi omezené (viz body 4.8 a 5.1). Z toho důvodu je nutné omezit použití tigecyklinu u
dětí na klinické případy, kdy není k dispozici žádná jiná alternativní antibakteriální léčba.

U dětí a dospívajících jsou velmi častými nežádoucími účinky nauzea a zvracení (viz bod 4.8).
Pozornost je třeba věnovat případné dehydrataci. Pediatrickým pacientům se má tigecyklin podávat
infuzí trvající, pokud možno 60 minut.

Stejně jako u dospělých je i u pediatrické populace často hlášena bolest břicha. Bolest břicha může být
známkou pankreatitidy. Dojde-li k rozvoji pankreatitidy, je nutné léčbu tigecyklinem přerušit.

Před zahájením léčby tigecyklinem a rovněž pravidelně během léčby tigecyklinem je nutné sledovat
jaterní testy, koagulační parametry, hematologické parametry, hladinu amylázy a hladinu lipázy.

Tigecyklin se nemá používat u dětí mladších 8 let z důvodu nedostatku údajů týkajících se bezpečnosti
a účinnosti u této věkové skupiny, a jelikož použití tigecyklinu může být spojeno s trvalým
zabarvením zubů (viz body 4.2 a 4.8).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě "bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současné podání tigecyklinu a warfarinu (jednorázová dávka 25 mg) zdravým osobám mělo za
následek pokles clearance R-warfarinu a S-warfarinu o 40 %, resp. 23 % a zvýšení AUC o 68 %, resp.
29 %. Mechanismus této interakce není dosud objasněn. Dostupné údaje nenaznačují, že by tato
interakce mohla mít za následek významné změny INR. Avšak jelikož tigecyklin může prodloužit jak

protrombinový čas (PT), tak aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), je nutné důkladně
sledovat výsledky relevantních koagulačních testů, je-li tigecyklin podán současně s antikoagulancii
(viz bod 4.4). Warfarin neměl vliv na farmakokinetický profil tigecyklinu.

Tigecyklin není extenzivně metabolizován. Proto se nepředpokládá, že by clearance tigecyklinu měla
být ovlivněna léčivými látkami, které inhibují, nebo indukují aktivitu izoforem CYP450. In vitro není
tigecyklin není kompetitivním inhibitorem, ani ireverzibilním inhibitorem enzymů CYP450 (viz bod
5.2).

Tigecyklin podávaný zdravým dospělým osobám v doporučených dávkách neměl vliv na rychlost
nebo rozsah absorpce, ani na clearance digoxinu (dávka 0,5 mg následovaná denní dávkou 0,25 mg).
Digoxin neovlivňoval farmakokinetický profil tigecyklinu. Z toho důvodu nutná úprava dávkování při
podávání tigecyklinu s digoxinem.

Ve studiích in vitro nebyl pozorován žádný antagonismus mezi tigecyklinem a jinými často
používanými skupinami antibiotik.

Současné podávání antibiotik a perorálních kontraceptiv může snížit účinnost perorálních
kontraceptiv.

Současné podávání tigecyklinu a inhibitorů kalcineurinu, jako je takrolimus nebo cyklosporin, může
vést ke zvýšení minimálních koncentrací inhibitorů kalcineurinu v séru. Během léčby tigecyklinem je
proto třeba monitorovat koncentrace inhibitoru kalcineurinu v séru, aby se zabránilo toxickým
účinkům léku.

Na základě výsledků in vitro studie je tigecyklin substrátem P-glykoproteinu (P-gp). Současné
podávání inhibitorů P-gp (např. ketokonazolu nebo cyklosporinu) nebo induktorů P-gp (např.
rifampicinu) může ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání tigecyklinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Stejně jako u tetracyklinových antibiotik, i tigecyklin může indukovat trvalé poškození zubů (změny
zabarvení a defekty skloviny) a opoždění osifikace u plodů, jež jsou exponovány in utero během druhé
poloviny těhotenství, a u dětí mladších osmi let z důvodu jeho ukládání do tkání s vysokým
metabolickým obratem vápníku a tvorby chelátových komplexů vápníku (viz bod 4.4).
Tigecyklin smí být použit během těhotenství pouze tehdy, vyžaduje-li to klinický stav ženy.

Kojení
Není známo, zda se tigecyklin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tigecyklinu/metabolitů do
mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence /kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit podávání tigecyklinu.

Fertilita
Účinky tigecyklinu na fertilitu u lidí nebyly zkoumány. Neklinické studie provedené s tigecyklinem u
potkanů nenaznačují škodlivé účinky z hlediska fertility nebo reprodukční schopnosti. U samic
potkanů nebyly zjištěny žádné s lékem související účinky na vaječníky, ani na reprodukční cykly při
expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky pro člověka stanovené na základěAUC (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mohou se objevit závratě, což může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový počet pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání (cSSTI) a
komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI), jež byli léčeni tigecyklinem
v klinických studiích fáze III a IV, činil 2393.

V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou
reverzibilní nauzea (21 %) a zvracení (13 %). Tyto nežádoucí účinky obvykle nastaly brzy po
zahájení léčby (v 1. a 2. dnu léčby) a byly zpravidla byly mírné nebo středně závažné.

Nežádoucí účinky v souvislosti s podáním tigecyklinu, jež byly hlášeny v rámci klinických
studiích a po uvedení tigecyklinu na trh, jsou uvedeny v tabulce níže:

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
≥Časté
≥1/100 až ≥1/1000 až
≥ 1/10 až
<1/1 Frekvence
výskytu není
známa (z
dostupných údajů
nelze určit)
Infekce
a infestace
sepse/septický šok,
pneumonie, absces,
infekce

Poruchy krve
a lymfatického
systému
prodloužený aktivovaný
parciální
tromboplastinový čas
(aPTT), prodloužený
protrombinový čas (PT)
trombocytopenie,
zvýšený
mezinárodní
normalizovaný
poměr (INR)
hypofibrino
genemie

Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická/anafy
laktoidní reakce*
(viz body 4.3 a 4.4)
Poruchy
metabolismu
a výživy
hypoglykemie,
hypoproteinemie

Poruchy
nervového
systému
závratě
Cévní poruchy flebitida tromboflebitida
Gastrointestinální
poruchy
nauzea,
zvracení,
průjem
bolest břicha, dyspepsie,
anorexie
akutní
pankreatitida (viz
bod 4.4)

Poruchy jater
a žlučových cest
zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
(AST) v séru a zvýšená
hladina
alaninaminotransferázy
(ALT) v séru,
hyperbilirubinemie

ikterus,
poškození jater,
většinou
cholestatické
jaterní selhání*
(viz bod 4.4)
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
pruritus, vyrážka závažné kožní
reakce včetně
Stevensova-
Johnsonova
syndromu*

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
zhoršené hojení, reakce
v místě vpichu, bolest
hlavy
zánět v místě
vpichu, bolest
v místě vpichu,
edém v místě
vpichu, flebitida
v místě vpichu

Vyšetření zvýšená hladina amylázy
v séru, zvýšená hladina
dusíku močoviny v krvi
(BUN)

* Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení tigecyklinu na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Skupinové účinky antibiotik
Pseudomembranózní kolitida, jejíž závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující (viz
bod 4.4).
Přerůstání necitlivých mikroorganismů, včetně plísní (viz bod 4.4)


Skupinové účinky tetracyklinů
Antibiotika ze skupiny glycylcyklinů jsou strukturálně podobná tetracyklinovým antibiotikům.
Nežádoucí účinky tetracyklinových antibiotik mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri,
pankreatitidu a antianabolický účinek mající za následek zvýšenou hladinu dusíku močoviny v krvi,
azotemii, acidózu a hyperfosfatemii (viz bod 4.4).

Podání tigecyklinu může být spojeno s trvalým zabarvením zubů, v případě, že je tigecyklin použit
během vývoje zubů (viz bod 4.4).

V klinických studiích fáze III a IV u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání
(cSSTI ) a komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI) byly závažné nežádoucí účinky
v souvislosti s infekcí hlášeny častěji u pacientů léčených tigecyklinem (7,1 %), než u pacientů
léčených srovnávacími léky (5,3 %).
Byly pozorovány významné rozdíly ve výskytu sepse/septického šoku při léčbě tigecyklinem (2,2 %) a
při léčbě srovnávacími léky (1,1 %).

Abnormality hodnot AST a ALT u pacientů léčených tigecyklinem byly hlášeny častěji v období po
léčbě, zatímco abnormality hodnot AST a ALT u pacientů léčených komparátorem se vyskytovaly
častěji během léčby.

Ve všech studiích (u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání, tj. cSSTI, a u
pacientů s komplikovanými intraabdominálními infekcemi, tj. cIAI) fáze III a IV došlo k úmrtí u 2,% (54/2216) pacientů léčených tigecyklinem a u 1,7 % (37/2206) pacientů léčených aktivními
komaprátory.

Pediatrická populace

Velmi omezené údaje o bezpečnosti byly získány ze dvou farmakokinetických studií (viz bod 5.2).
Žádná nová nebo neočekávaná bezpečnostní rizika nebyla v těchto studiích s tigecyklinem
pozorována.

V otevřené farmakokinetické studii s jednorázovou zvyšující se dávkou byla bezpečnost tigecyklinu
zkoumána u 25 dětí a dospívajících ve věku 8 až 16 let, kteří se nedávno zotavili z infekce. Profil
nežádoucích účinků tigecyklinu u těchto 25 subjektů byl obecně ve shodě s profilem u dospělých.

Bezpečnost tigecyklinu byla rovněž zkoumána v otevřené farmakokinetické studii se zvyšující se
vícenásobnou dávkou u 58 dětí ve věku 8 až 11 let s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých
tkání, tj. cSSTI (n = 15), s komplikovanými intraabdominálními infekcemi, tj. cIAI (n = 24) nebo s

komunitní pneumonií (n = 19). Profil nežádoucích účinků tigecyklinu u těchto 58 subjektů byl obecně
ve shodě s profilem u dospělých s výjimkou nauzey (48,3 %), zvracení (46,6 %) a zvýšených hladin
lipázy v séru (6,9 %), jež byly u pediatrické populace pozorovány častěji než u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41, Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace, co se týče léčby předávkování. Intravenózní podávání
tigecyklinu v jednorázové dávce 300 mg po dobu 60 minut zdravým dobrovolníkům mělo za následek
zvýšený výskyt nauzey a zvracení. Tigecyklin není ve významném množství odstraňován
hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémové užití, tetracykliny, ATC kód:
J01AA12.

Mechanismus účinku
Tigecyklin, glycylcyklinové antibiotikum, inhibuje translaci proteinu v bakteriích vazbou na
ribozomální podjednotku 30S a blokováním vstupu molekul aminoacyl-tRNA do A místa ribozomu.
To zabrání inkorporaci aminokyselinových zbytků do prodlužujících se peptidových řetězců.

Tigecyklin je obecně považován za bakteriostatický. Při 4násobné minimální inhibiční koncentraci
(MIC) tigecyklinu byl pozorován pokles počtu kolonií o 2 log řády u Enterococcus spp.,
Staphylococcus aureus a u Escherichia coli.

Mechanismus rezistence
Tigecyklin je schopný překonat dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin, ribozomální ochranu
a eflux. Byla prokázána zkřížená rezistence mezi tigecyklinem a izoláty rezistentními na minocyklin u
Enterobacteriaceae z důvodu přítomnosti efluxních pump majících za následek mnohočetné lékové
rezistence (MDR). Mezi tigecyklinem a většinou skupin antibiotik neexistuje zkřížená rezistence
zprostředkovaná změnami cílového místa.

Tigecyklin je vulnerabilní vůči chromozomálně kódovaným efluxním pumpám, jež transportují různé
léky a vyskytují se u Proteeae a u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny rodu Proteeae (Proteus spp.,
Providencia spp. a Morganella spp.) jsou obecně méně citlivé na tigecyklin než ostatní členové
Enterobacteriaceae. Snížená citlivost u obou skupin je přisuzována nadměrné expresi nespecifické
AcrAB efluxní pumpy transportující různé léky. Snížená citlivost u Acinetobacter baumannii je
přisuzována nadměrné expresi AdeABC refluxní pumpy.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropským
výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou tyto:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

Streptococcus spp. jiné než S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/l a R > 2 mg/l

(^)Tigecyklin má sníženou aktivitu in vitro proti bakteriím Proteus, Providencia a Morganella spp.

Co se týče anaerobních bakterií, existují klinické důkazy o účinnosti u polymikrobiálních
intraabdominálních infekcí, ale bez korelace mezi hodnotami MIC, farmakokinetickými/
farmakodynamickými (PK/PD) údaji a klinickými výsledky. Proto není uváděna hraniční hodnota pro
stanovení citlivosti bakterií. Je třeba zmínit, že distribuce MIC u organismů rodů Bacteroides a
Clostridium je široká a může zahrnovat hodnoty tigecyklinu přesahující 2 mg/ml. Jsou k dispozici
omezené důkazy o klinické účinnosti tigecyklinu vk enterokokům. Nicméně, v klinických studiích
bylo prokázáno, že polymikrobiální intraabdominální infekce odpovídaly na léčbu tigecyklinem.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, a je proto žádoucí
získat místní informace o rezistenci, zejména jde-li o léčbu závažných infekcí.
Je-li to nezbytné, je třeba vyhledat radu odborníka v případech, kdy lokální prevalence rezistence je
taková, že prospěšnost léku je přinejmenším u některých typů infekcí nejistá.

Patogen
Běžně citlivé druhy
Grampozitivní aeroby
Enterococcus spp.†
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Skupina Streptococcus anginosus* (zahrnuje S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Skupina viridujících streptokoků

Gramnegativní aeroby
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*

Anaeroby
Clostridium perfringens†
Peptostreptococcus spp.†
Prevotella spp.

Druhy, u nichž získaná rezistence může představovat problém
Gramnegativní aeroby
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia


Anaeroby
Skupina Bacteroides fragilis†
Přirozeně rezistentní organismy
Gramnegativní aeroby
Pseudomonas aeruginosa
* Označuje druhy, u nichž se považuje, že aktivita tigecyklinu vůči nim byla v klinických studiích
dostatečně prokázána.
† viz bod 5.1, Hraniční hodnoty viz výše.

Elektrofyziologie srdce
V randomizované čtyřramenné zkřížené detailní studii QTc s placebem a aktivní kontrolou, která
zahrnovala 46 zdravých subjektů, nebyly po podání jednorázové intravenózní dávky tigecyklinu mg nebo 200 mg zjištěny žádné významné účinky na QTc interval.

Pediatrická populace

V otevřené studii se zvyšující se vícenásobnou dávkou (0,75; 1 nebo 1,25 mg/kg) byl tigecyklin
podáván 39 dětem ve věku 8 až 11 let s komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI) nebo s
komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání (cSSTI). Všichni pacienti dostávali tigecyklin
intravenózně po dobu nejméně 3 až maximálně 14 po sobě následujících dnů s tím, že 4. den nebo po
4. dni mohli být převedeni na perorální antibiotikum.

Klinická odpověď na léčbu byla hodnocena mezi 10. a 21. dnem po podání poslední dávky léčby.
Výsledky klinické odpovědi na léčbu u mITT populace (modified intent-to-treat) jsou shrnuty v
následující tabulce.

Klinická odpověď na léčbu, populace mITT
0,75 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg
Indikace n/N (%) n/N (%) n/N (%)
cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)
cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)
Celkem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0) 12/16 (75,0)

Na výše uvedené údaje o účinnosti je třeba nahlížet s opatrností, neboť v této studii bylo povoleno
souběžné podávání dalších antibiotik. Kromě toho je také třeba vzít v úvahu malý počet pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Tigecyklin je podáván intravenózně a vykazuje tedy 100% biologickou dostupnost.

Distribuce
Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitro se pohybuje v rozmezí přibližně od 71 % do 89 %
v koncentracích pozorovaných v klinických studiích (0,1 až 1,0 mikrogramů/ml). Farmakokinetické
studie u zvířat a u člověka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání.
U potkanů, kteří dostávali jednorázovou dávku nebo vícenásobné dávky 14C-tigecyklinu, byla
radioaktivita dobře distribuována do většiny tkání, přičemž nejvyšší celková expozice byla pozorována
v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a v ledvinách. U člověka byl distribuční objem
tigecyklinu v ustáleném stavu průměrně 500 až 700 l (7 až 9 l/kg), což ukazuje, že tigecyklin je
rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních.

Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda tigecyklin může u člověka prostoupit hematoencefalickou
bariérou.
V klinických farmakologických studiích, které používaly terapeutický dávkovací režim spočívající v
podání 100mg dávky následované 50mg dávkou každých 12 hodin, byla sérová Cmax tigecyklinu v
ustáleném stavu u infuze trvající 30 minut 866± 233ng/ml a u infuze trvající 60 minut 634±97 ng/ml.
AUC0-12h v ustáleném stavu byla 2349±850 ng•h/ml.


Biontransformace
Odhaduje se, že před exkrecí je průměrně metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. Po podání 14C-
tigecyklinu zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví byl nezměněný tigecyklin hlavním 14C-
značeným materiálem získaným z moče a stolice, rovněž však byl přítomen glukuronid, N-
acetylovaný metabolit a epimer tigecyklinu.
Studie in vitro na mikrozomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí
metabolismus zprostředkovaný kteroukoli z následujících 6 izoforem cytochromu P450 (CYP): 1A2,
2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Kromě toho tigecyklin nevykazoval závislost na NADPH při inhibici
CYP2C9, CYP2C19, CYP 2D6 a CYP3A, což svědčí o absenci mechanismu inhibice těchto CYP
enzymů.

Eliminace
Vyloučení celkové radioaktivity do stolice a do moči po podání 14C-tigecyklinu ukazuje, že 59 %
dávky je vylučováno biliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno močí. Biliární exkrece tigecyklinu
v nezměněné podobě je obecně hlavní cestou eliminace tigecyklinu. Glukuronidace a renální exkrece
tigecyklinu v nezměněné podobě jsou sekundárními cestami eliminace.

Celková clearance tigecyklinu po intravenózní infuzi je 24 l/h. Renální clearance představuje přibližně
13 % celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s průměrným
terminálním eliminačním poločasem po vícenásobných dávkách 42 hodin, ačkoli existuje vysoká
interindividuální variabilita.

In vitro studie, ve kterých byly použity Caco-2 buňky, ukazují, že tigecyklin neinhibuje eflux
digoxinu, což naznačuje, že tigecyklin není inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Tato informace
pocházející z výsledků studií in vitro je v souladu s nedostatečným účinkem tigecyklinu na clearance
digoxinu zjištěným ve studii lékových interakcí in vivo, která je popsána výše (viz bod 4.5).

In vitro studie, ve které byla použita buněčná linie s nadměrnou expresí P-gp, ukázala, že tigecyklin je
substrátem P-glykoproteinu (P-gp). Potenciální příspěvek transportu zprostředkovaného P-gp na
biologickou dostupnost tigecyklinu in vivo není znám. Současné podání inhibitorů P-gp (např.
ketokonazolu nebo cyklosporinu) nebo induktorů P-gp (např. rifampicinu) může mít vliv na
farmakokinetiku tigecyklinu.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater nebyla po podání jednorázové dávky tigecyklinu změněna
farmakokinetická dispozice tigecyklinu. Avšak u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh B a Child-Pugh C) byla systémová clearance tigecyklinu snížena o 25 %,
resp. 55 % a poločas tigecyklinu byl prodloužen o 23 %, resp. 43 % (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min, n=6) nebyla po podání
jednorázové dávky tigecyklinu změněna farmakokinetická dispozice tigecyklinu. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin byla AUC o 30 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly ve
farmakokinetice (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tigecyklinu byla hodnocena ve dvou studiích. Do první studie byly zařazeny děti a
dospívající ve věku 8-16 let (n = 24), kterým byly podány jednorázové dávky tigecyklinu (0,5; 1 nebo
mg/kg, až do maximální dávky 50 mg, resp.100 mg, resp. 150 mg) intravenózní aplikací po dobu minut. Druhá studie byla provedena u dětí ve věku 8 až 11 let, kterým byly podávány vícenásobné
dávky tigecyklinu (0,75; 1 nebo 1,25 mg/kg, až do maximální dávky 50 mg) v intervalu 12 hodin, a to

intravenózní aplikací po dobu 30 minut. Žádná počáteční nasycovací dávka nebyla v těchto studiích
podána. Farmakokinetické parametry jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

Dávka normalizovaná na 1 mg/kg, průměr ± směrodatná odchylka, Cmax tigecyklinu a
AUC u pediatrické populace
Věk (roky) n Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)*
Jednorázová dávka
– 11 8 3881±6637 4034±12 - 16 16 8508±11433 7026±Vícenásobná dávka
- 11 42 1911±3032 2404±* jednorázová dávka AUC0-∞, vícenásobná dávka AUC0-12h

Cílová AUC 0-12h u dospělých po podání doporučené počáteční dávky 100 mg následované dávkou mg podávanou každých 12 hodin činila přibližně 2500 ng•h/ml.

Populační farmakokinetická analýza obou studií určila tělesnou hmotnost jako kovarianci clearance
tigecyklinu u dětí ve věku 8 let a starších. Dávkovací režim 1,2 mg tigecyklinu/kg každých 12 hodin
(až do maximální dávky 50 mg každých 12 hodin) u dětí ve věku 8 až < 12 let a 50 mg každých hodin u dospívajících ve věku 12 až < 18 let by pravděpodobně vedl k expozicím srovnatelným s
expozicemi pozorovanými u dospělých léčených ve schváleném dávkovacím režimu.

U několika dětí byly v těchto studiích pozorovány vyšší hodnoty Cmax než u dospělých pacientů.
Z toho důvodu je třeba věnovat pozornost rychlosti infuze tigecyklinu u dětí a dospívajících.

Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu.
Odhaduje se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů.

Rasa
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v clearance tigecyklinu v závislosti na rase.

Tělesná hmotnost
Clearance, clearance normalizovaná podle tělesné hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi
pacienty s různou tělesnou hmotností, včetně pacientů s tělesnou hmotností ≥ 125 kg. U pacientů s
hmotností ≥ 125 kg byla AUC o 24 % nižší. O pacientech s tělesnou hmotností 140 kg a více nejsou k
dispozici žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů byla pozorována lymfoidní
deplece/atrofie lymfatických uzlin, sleziny a thymu, snížené počty erytrocytů, retikulocytů, leukocytů
a trombocytů, ve spojení s hypocelularitou kostní dřeně, a byly pozorovány nežádoucí renální a
gastrointestinální účinky při podávání tigecyklinu, a to při expozicích odpovídajících 8násobkům,
resp. 10násobkům denní dávky pro člověka podle AUC u potkanů a psů. Bylo prokázáno, že tyto
změny jsou po dvou týdnech podávání reverzibilní.

U potkanů bylo pozorováno zabarvení kostí, které po dvou týdnech podávání nebylo reverzibilní.

Výsledky studií na zvířatech ukazují, že tigecyklin prostupuje placentou a je nalézán ve fetálních
tkáních. Ve studiích reprodukční toxicity byla při podávání tigecyklinu pozorována snížená hmotnost
plodů u potkanů a králíků (sdružená s opožděním osifikace). U potkanů, ani u králíků nevykazoval
tigecyklin teratogenní účinky. Tigecyklin neměl vliv na páření, ani na fertilitu u potkanů při
expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky u člověka podle AUC. U samic potkanů nebyly
zjištěny žádné účinky v souvislosti s lékem na vaječníky, ani na reprodukční cykly při expozicích
odpovídajících až 4,7násobku denní dávky pro člověka podle AUC.


Výsledky studií na zvířatech, ve kterých byl podáván 14C-značený tigecyklin ukazují, že tigecyklin se
snadno vylučuje mlékem laktujících samic potkana. Ve shodě s omezenou perorální biologickou
dostupností tigecyklinu existuje malá nebo žádná systémová expozice tigecyklinu u kojených mláďat
v důsledku expozice prostřednictvím mateřského mléka.

Celoživotní studie na zvířatech pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu tigecyklinu nebyly
provedeny. Krátkodobé studie genotoxicity tigecyklinu však byly negativní.

Ve studiích na zvířatech bylo intravenózní podávání bolusu tigecyklinu spojeno s histaminovou reakcí.
Tyto účinky byly pozorovány při expozicích odpovídajících 14násobku, resp. 3násobku denní dávky
pro člověka podle AUC u potkanů a psů.

Po podávání tigecyklinu nebyly u potkanů pozorovány žádné známky fotosenzitivity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát maltosy
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Následující léčivé látky nemají být podány současně stejnou Y-spojkou s tigecyklinem: amfotericin B,
lipidový komplex amfotericinu B, diazepam, esomeprazol, omeprazol a intravenózní roztoky, které by
mohly vést ke zvýšení pH nad hodnotu 7.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 2 roky

Rekonstituce a naředění 0,9% roztokem chloridu sodného: Chemická a fyzikální stabilita
rekonstituovaného a naředěného přípravku byla prokázána po dobu až 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C
a po dobu až 24 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C).

Rekonstituce a naředění 5% roztokem glukózy: Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného a
naředěného přípravku byla prokázána po dobu až 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po jeho rekonstituci nebo naředění.
Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele,
přičemž uchovávání by nemělo trvat déle než 24 hodin při 2 °C - 8 °C (uchovávání v chladničce),
pokud rekonstituce a naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte při teplotě do 30 °C
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě
6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení


10 x 8ml injekční lahvička z čirého, bezbarvého skla třídy I s šedou brombutylovou pryžovou zátkou a
hliníkovým odtrhovacím (flip-off) uzávěrem s průhledným plastovým víčkem.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek má být rekonstituován v 5,3 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
(0,9 %) nebo injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %) nebo injekčního roztoku
Ringer-laktátu, pro dosažení koncentrace tigecyklinu 10 mg/ml. Injekční lahvičkou je potřeba jemně
kroužit, dokud se prášek nerozpustí. Poté se musí z injekční lahvičky ihned odebrat 5 ml
rekonstituovaného roztoku a přidat je do vaku pro intravenózní infuze o objemu 100 ml nebo do jiné
vhodné infuzní nádoby (např. skleněné lahve).

Pro získání 100mg dávky proveďte rekonstituci za použití dvou injekčních lahviček a rekonstituovaný
roztok přidejte do vaku pro intravenózní infuze o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby
(např. skleněné lahve). Poznámka: Injekční lahvička obsahuje přebytek 6 %. Pět ml rekonstituovaného
roztoku tedy odpovídá 50 mg léčivé látky.
Rekonstituovaný roztok musí mít žlutou až oranžovou barvu. Není-li tomu tak, má být roztok
zlikvidován. Parenterální přípravky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují
částice, nebo zda nejsou nesprávně zbarveny (např. zeleně nebo černě).

Tigecyklin se podává intravenózně jednoúčelovou infuzní linkou nebo Y-spojkou. Jestliže je
používána stejná intravenózní infuzní linka pro po sobě následující infuze několika léčivých látek,
musí být infuzní linka před a po infuzi tigecyklinu propláchnuta buď injekčním roztokem chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml
(5%). Prostřednictvím této společné infuzní linky lze podávat pouze infuzní roztok, který je
kompatibilní s tigecyklinem a dalším jiným léčivým přípravkem/léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Mezi kompatibilní intravenózní roztoky patří: injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
(0,9%), injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) a injekční roztok Ringer-laktátu.

Při podávání Y-spojkou byla kompatibilita tigecyklinu naředěného v 0,9% injekčním roztoku chloridu
sodného prokázána s následujícími léčivými přípravky nebo ředícími roztoky: amikacin, dobutamin,
dopamin-hydrochlorid, gentamicin, haloperidol, roztok Ringer-laktátu, lidokain-hydrochlorid,
metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (s EDTA), chlorid draselný, propofol,
ranitidin-hydrochlorid, theofylin a tobramycin.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o.
Na Strži 1702/65, Nusle
140 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/199/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 9.


10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 3.