Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Talumil 6 mg/0,4 mg tablety s řízeným uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje vrstvu s 6 mg solifenacin-sukcinátu, což odpovídá 4,5 mg solifenacinu, a vrstvu
s 0,4 mg tamsulosin-hydrochloridu, což odpovídá 0,37 mg tamsulosinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním

Tableta má průměr 9 mm a je červená, potahovaná, kulatá, bikonvexní, s vyraženým „6 04“ na jedné
straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně těžkých až těžkých jímacích symptomů (urgence, zvýšená frekvence močení) a mikčních
symptomů spojených s benigní hyperplazií prostaty (BPH) u mužů, kteří adekvátně nereagují na léčbu
monoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí muži včetně starších lidí
Jedna tableta přípravku Talumil (6 mg/0,4 mg) jednou denně podávaná perorálně spolu s jídlem nebo
nezávisle na jídle. Maximální denní dávka je jedna tableta přípravku Talumil (6 mg/0,4 mg).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu nebyl studován. Avšak vliv na farmakokinetiku jednotlivých léčivých látek je dobře znám
(viz bod 5.2). Přípravek Talumil lze používat u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu >30 ml/min). Pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu ≤30 ml/min) je třeba léčit s opatrností a maximální denní dávka u těchto pacientů je jedna
tableta přípravku Talumil (6 mg/0,4 mg) (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyl
studován. Avšak vliv na farmakokinetiku jednotlivých léčivých látek je dobře znám (viz bod 5.2).
Přípravek Talumil lze používat u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre ≤7).
Pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7 – 9) je třeba léčit s opatrností a
maximální denní dávka u těchto pacientů je jedna tableta přípravku Talumil (6 mg/0,4 mg). U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre >9) je použití přípravku Talumil kontraindikováno (viz
bod 4.3).

Středně a vysoce účinné inhibitory cytochromu P450 3AMaximální denní dávka přípravku Talumil má být omezena na jednu tabletu (6 mg/0,4 mg). Přípravek
Talumil má být používán s opatrností u pacientů současně léčených středně nebo vysoce účinnými
inhibitory CYP3A4, jako jsou např. verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (viz bod
4.5).

Pediatrická populace
Neexistuje žádná relevantní indikace k použití kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu u dětí a dospívajících.

Způsob podání
Talumil je určen k perorálnímu podání. Tableta s řízeným uvolňováním se musí polykat celá, zapíjí se
vodou a nesmí se kousat, lámat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

- pacienti s hypersenzitivitou na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1,
- pacienti podstupující hemodialýzu (viz bod 5.2),
- pacienti s těžkou poruchou jater (viz bod 5.2),
- pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří jsou současně léčeni vysoce účinným inhibitorem
cytochromu P450 (CYP) 3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5),
- pacienti se středně těžkým poškozením jater, kteří jsou současně léčeni vysoce účinným
inhibitorem CYP3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5),
- pacienti se závažnými gastrointestinálními poruchami (včetně toxického megakolon),
myasthenia gravis nebo glaukomem s úzkým úhlem a pacienti s rizikem těchto onemocnění,
- pacienti s anamnézou ortostatické hypotenze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Talumil má být používán s opatrností u pacientů s:
- těžkou poruchou funkce ledvin,
- rizikem retence moči,
- gastrointestinálními obstrukčními poruchami,
- rizikem snížení gastrointestinální motility,
- hiátovou hernií/gastroezofageálním refluxem nebo ti, kteří současně užívají léčivé přípravky
(jako jsou bisfosfonáty), které mohou vyvolat nebo zhoršit ezofagitidu,
- autonomní neuropatií.

Pacient má být pečlivě vyšetřen s cílem vyloučit ostatní onemocnění, jejichž příznaky mohou být
shodné s příznaky benigní hyperplazie prostaty.
Před zahájením léčby přípravkem Talumil mají být posouzeny jiné možné příčiny častého močení
(srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). Je-li přítomna infekce močových cest, má být zahájena
odpovídající antibakteriální léčba.
U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou předcházející výskyt syndromu dlouhého QT intervalu a
hypokalemie, kteří jsou léčeni solifenacin-sukcinátem, bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a
výskyt Torsade de pointes.

U pacientů, kteří užívají solifenacin-sukcinát a tamsulosin, byl hlášen výskyt angioedému s obstrukcí
dýchacích cest. Pokud dojde k výskytu angioedému, podávání přípravku Talumil má být okamžitě
ukončeno a nemá být znovu zahajováno. Má být zavedena příslušná léčba a/nebo jiná opatření.

U některých pacientů užívajících solifenacin-sukcinát byla hlášena anafylaktická reakce. U pacientů,
u kterých dojde k anafylaktické reakci, musí být podávání přípravku Talumil okamžitě ukončeno a má
být zavedena příslušná léčba a/nebo jiná opatření.

Stejně jako u jiných antagonistů alfa1-adrenoreceptorů může při léčbě tamsulosinem dojít
v jednotlivých případech k poklesu krevního tlaku a v důsledku toho může ve vzácných případech dojít
ke mdlobě. Pacienti, kteří zahajují léčbu přípravkem Talumil, mají být upozorněni, aby si při prvních
příznacích ortostatické hypotenze (závrať, slabost) sedli nebo lehli, dokud tyto příznaky neodezní.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome, varianta syndromu
malé zornice) byl pozorován během operací katarakty a glaukomu u některých pacientů současně či
v minulosti léčených tamsulosin-hydrochloridem. IFIS může zvýšit riziko očních komplikací během
operace a po operaci. Zahajování léčby přípravkem Talumil u pacientů plánovaných k operaci katarakty
nebo glaukomu se nedoporučuje. Přerušení léčby přípravkem Talumil 1-2 týdny před operací katarakty
nebo glaukomu je považováno za užitečné, nicméně skutečný přínos tohoto přerušení nebyl stanoven.
Během předoperační rozvahy mají oční specialisté vzít v úvahu, zda pacient indikovaný k operaci
katarakty nebo glaukomu je nebo byl léčen přípravkem Talumil, aby byla zajištěna příslušná opatření
k případnému zvládnutí IFIS během operace.

Přípravek Talumil má být používán s opatrností v kombinaci se středně a vysoce účinnými inhibitory
CYP3A4 (viz bod 4.5) a nemá být používán v kombinaci s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, např.
ketokonazolem, u pacientů se slabým metabolickým fenotypem CYP2D6 nebo těch, kteří užívají vysoce
účinné inhibitory CYP2D6, např. paroxetin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání s jinými léčivými přípravky s anticholinergními vlastnostmi může mít za následek
výraznější léčebný účinek i nežádoucí účinky. Mezi ukončením léčby přípravkem Talumil a zahájením
jiné anticholinergní terapie je nutná přestávka přibližně 1 týden. Léčebný účinek solifenacinu může být
snížen současným podáváním agonistů cholinergních receptorů.

Interakce s inhibitory CYP3A4 a CYP2DSoučasné podávání solifenacinu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) (200 mg/den) vedlo
k 1,4násobnému vzestupu Cmax a dvojnásobnému vzestupu plochy pod křivkou (AUC) solifenacinu,
zatímco ketokonazol v dávce 400 mg/den vedl k 1,5násobnému vzestupu Cmax a 2,8násobnému
vzestupu AUC solifenacinu.

Souběžné podávání tamsulosinu s ketokonazolem v dávce 400 mg/den vedlo k 2,2násobnému
vzestupu Cmax a 2,8násobnému vzestupu AUC tamsulosinu.

Vzhledem k tomu, že souběžné podávání s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, jako jsou ketokonazol,
ritonavir, nelfinavir a itrakonazol, může vést ke zvýšené expozici solifenacinu i tamsulosinu, má být
přípravek Talumil v kombinaci s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4 používán s opatrností.
Talumil nemá být podáván společně s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4 u pacientů, kteří jsou také
slabým metabolickým fenotypem CYP2D6 nebo kteří již užívají vysoce účinné inhibitory CYP2D6.

Souběžné podávání přípravku Talumil s verapamilem (středně účinný inhibitor CYP3A4) vedlo
k přibližně 2,2násobnému vzestupu Cmax a AUC tamsulosinu a přibližně k 1,6násobnému vzestupu Cmax
a AUC solifenacinu. Přípravek Talumil má být v kombinaci se středně účinnými inhibitory CYP3Apoužíván s opatrností.

Souběžné podávání tamsulosinu se slabým inhibitorem CYP3A4 cimetidinem (400 mg každých 6 hodin)
vedlo k 1,44násobnému vzestupu AUC tamsulosinu, zatímco hodnota Cmax se významně nezměnila.
Talumil se v kombinaci se slabými inhibitory CYP3A4 může používat.

Souběžné podávání tamsulosinu s vysoce účinnými inhibitorem CYP2D6 paroxetinem (20 mg/den)
vedlo k 1,3násobnému vzestupu Cmax tamsulosinu a 1,6násobnému vzestupu AUC. Talumil se může
používat s inhibitory CYP2D6.

Vliv enzymové indukce na farmakokinetiku solifenacinu a tamsulosinu nebyl studován. Vzhledem
k tomu, že solifenacin a tamsulosin jsou metabolizovány cytochromem CYP3A4, jsou možné
farmakokinetické interakce s induktory CYP3A4 (např. rifampicin), neboť ty mohou snižovat
plazmatické koncentrace solifenacinu a tamsulosinu.

Další interakce
Následná tvrzení vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky.

Solifenacin
- Solifenacin může snižovat účinek léčivých přípravků, které stimulují motilitu gastrointestinálního
traktu, jako jsou metoklopramid a cisaprid.
- Studie in vitro se solifenacinem prokázaly, že solifenacin v terapeutických koncentracích
neinhibuje CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Proto se neočekávají žádné
interakce mezi solifenacinem a léky metabolizovanými těmito enzymy CYP.
- Užívání solifenacinu neovlivnilo farmakokinetiku R-warfarinu nebo S-warfarinu ani jejich účinek
na protrombinový čas.
- Užívání solifenacinu neprokázalo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu.

Tamsulosin
- Současné podávání s jiným antagonistou alfa1-adrenoreceptorů může snižovat krevní tlak.
- Při studii in vitro se volná frakce tamsulosinu v lidské plazmě nezměnila vlivem diazepamu,
propranololu, trichlormethiazidu, chlormadinonu, amitriptylinu, diklofenaku, glibenklamidu,
simvastatinu nebo warfarinu. Tamsulosin nemění volnou frakci diazepamu, propranololu,
trichlormethiazidu nebo chlormadinonu. Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit rychlost
eliminace tamsulosinu.
- Současné podávání s furosemidem způsobuje pokles plazmatických hladin tamsulosinu, ale
pokud hladiny zůstanou v normálním rozmezí, je souběžné použití přípustné.
- Studie in vitro s tamsulosinem prokázaly, že tamsulosin v terapeutických koncentracích
neinhibuje CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Proto se neočekávají žádné interakce mezi
tamsulosinem a léky metabolizovanými těmito enzymy CYP.
- Při současném podávání tamsulosinu s atenololem, enalaprilem nebo theofylinem nebyly
pozorovány žádné interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Vliv kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu na fertilitu nebyl stanoven. Studie na
zvířatech se solifenacinem nebo tamsulosinem nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu a časný
embryonální vývoj (viz bod 5.3).
Na základě krátkodobých i dlouhodobých studií s tamsulosinem byly pozorovány poruchy ejakulace.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny příhody jako porucha ejakulace, retrográdní ejakulace a
selhání ejakulace.

Těhotenství a kojení
Přípravek Talumil není určen k použití u žen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie, které by stanovily účinky kombinace solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají však být
informováni o možném výskytu závratě, rozmazaného vidění, únavy a méně často ospalosti, což může
mít negativní vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Talumil může způsobit anticholinergní nežádoucí účinky obecně mírné až střední závažnosti. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích provedených při vývoji kombinace 6 mg
solifenacin-sukcinátu/0,4 mg tamsulosin-hydrochloridu bylo sucho v ústech (9,5 %), následuje zácpa
(3,2 %) a dyspepsie (včetně bolesti břicha, 2,4 %). Další časté nežádoucí účinky jsou závratě (včetně
vertiga, 1,4 %), rozmazané vidění (1,2 %), únava (1,2 %) a poruchy ejakulace (včetně retrográdní
ejakulace, 1,5 %). Nejzávažnější nežádoucí účinek, který byl pozorován v klinických studiích při léčbě
solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem, je akutní retence moči (0,3 %, méně časté).

Souhrnná tabulka nežádoucích účinků
V níže uvedené tabulce uvádí sloupec „četnost kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu“ nežádoucí účinky, které byly pozorovány během dvojitě zaslepených klinických studií
provedených při vývoji kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu (na základě hlášení
nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, které byly hlášeny nejméně dvěma pacienty a jejichž četnost
výskytu byla vyšší než u placeba ve dvojitě zaslepených studiích).

Sloupce „četnost solifenacinu“ a „četnost tamsulosinu“ odráží nežádoucí účinky (NÚ) dříve hlášené
u jedné z jednotlivých složek (jak je uvedeno v Souhrnu informací o přípravku (SmPC) solifenacinu 5 a
10 mg, resp. tamsulosinu 0,4 mg), které mohou nastat při užívání přípravku Talumil (některé z nich
nebyly během programu klinického vývoje kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu
pozorovány).

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10);
méně časté (≥1/1,000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů (SOC) /
Preferovaný termín
(PT)
Četnost NÚ
pozorovaná během
vývoje kombinace
solifenacin-
Četnost NÚ pozorovaná u jednotlivých složek
Solifenacin 5 mg a
10 mg#
Tamsulosin 0,4 mg#
sukcinát/tamsulosin-
hydrochlorid
Infekce a infestace
Infekce močových cest Méně časté
Cystitida Méně časté
Poruchy imunitního systému
Anafylaktická reakce Není známo*
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu Není známo*
Hyperkalemie Není známo*
Psychiatrické poruchy
Halucinace Velmi vzácné*
Stav zmatenosti Velmi vzácné*
Delirium Není známo*
Poruchy nervového systému
Závrať Časté Vzácné * Časté
Somnolence Méně časté
Dysgeuzie Méně časté
Bolest hlavy Vzácné * Méně časté
Synkopa Vzácné
Poruchy oka
Rozmazané vidění Časté Časté Není známo*
Peroperační syndrom
plovoucí duhovky (IFIS)
Není známo**
Suché oči Méně časté
Glaukom Není známo*
Postižení zraku Není známo*
Srdeční poruchy
Palpitace Není známo* Méně časté
Torsade de pointes Není známo*
Prodloužení QT
intervalu na EKG
Není známo*
Fibrilace síní Není známo* Není známo*
Arytmie Není známo*
Tachykardie Není známo* Není známo*
Cévní poruchy
Ortostatická
hypotenze
Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Rinitida Méně časté
Suchost v nose Méně časté
Dyspnoe Není známo*
Dysfonie Není známo*
Epistaxe Není známo*
Gastrointestinální poruchy
Sucho v ústech Časté Velmi časté
Dyspepsie Časté Časté
Zácpa Časté Časté Méně časté
Nauzea Časté Méně časté
Bolest břicha Časté
Refluxní choroba jícnu Méně časté
Průjem Méně časté
Sucho v krku Méně časté
Zvracení Vzácné* Méně časté
Obstrukce tlustého
střeva
Vzácné
Fekální impakce Vzácné
Ileus Není známo*
Břišní diskomfort Není známo*
Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy jater Není známo*
Abnormální výsledky
jaterních testů
Není známo*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Méně časté Vzácné* Méně časté
Suchá kůže Méně časté
Vyrážka Vzácné* Méně časté
Kopřivka Velmi vzácné* Méně časté
Angioedém Velmi vzácné* Vzácné
Stevens-Johnsonův
syndrom
Velmi vzácné
Erythema multiforme Velmi vzácné* Není známo*
Exfoliativní
dermatitida
Není známo* Není známo*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalová slabost Není známo*
Poruchy ledvin a močových cest
Retence moči*** Méně časté Vzácné
Obtížné močení Méně časté
Porucha funkce ledvin Není známo*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Poruchy ejakulace
včetně retrográdní
ejakulace a selhání
ejakulace
Časté Časté
Priapismus Velmi vzácné
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava Časté Méně časté
Periferní edém Méně časté
Astenie Méně časté
#: Nežádoucí účinky (NÚ) solifenacinu a tamsulosinu zahrnuté v této tabulce jsou NÚ uvedené v souhrnu údajů
o přípravku obou přípravků.
*: zaznamenáno po uvedení přípravku na trh. Protože tyto spontánně hlášené účinky jsou z celosvětových post-
marketingových zkušeností, četnost těchto účinků a úlohu solifenacinu nebo tamsulosinu a jejich příčinných
souvislostí nelze spolehlivě určit.
**: zaznamenáno po uvedení přípravku na trh, pozorováno během operace katarakty a glaukomu
***: viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Dlouhodobá bezpečnost solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu
Profil nežádoucích účinků pozorovaných při léčbě až do 1 roku byl podobný jako u 12týdenních studií.
Přípravek je dobře snášen a s dlouhodobým užíváním nebyly spojeny žádné zvláštní nežádoucí účinky.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Pro retenci moči viz bod 4.4.

Starší populace
Terapeutická indikace přípravku Talumil, středně těžké a těžké příznaky zadržování moči (urgence,
zvýšená frekvence močení) a příznaky obtížného močení spojeného s BPH, je onemocnění postihující
starší muže. Klinický vývoj solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu byl proveden u pacientů ve
věku 45 až 91 let, přičemž věkový průměr činil 65 let. Nežádoucí účinky u starší populace byly podobné
jako u mladší populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Předávkování kombinace solifenacin/a tamsulosin může potenciálně vést k těžkému
anticholinergnímu účinku a akutní hypotenzi. Nejvyšší dávka náhodně užitá v průběhu klinické studie
odpovídala 126 mg solifenacin-sukcinátu a 5,6 mg tamsulosin hydrochloridu. Tato dávka byla dobře
snášena po dobu 16 dnů, s mírným suchem v ústech, jakožto jediným hlášeným nežádoucím účinkem.

Léčba
V případě předávkování solifenacinem a tamsulosinem má být pacient léčen aktivním živočišným
uhlím. Výplach žaludku je užitečný, pokud je proveden do 1 hodiny po požití, ale zvracení se nemá
vyvolávat.

Příznaky předávkování mohou být, stejně jako u jiných anticholinergik, vzhledem k solifenacinové
složce léčeny následovně:
- Těžké centrální anticholinergní účinky jako halucinace nebo výrazná excitace: léčit
fysostigminem nebo karbacholem.
- Křeče nebo výrazná excitace: léčit benzodiazepiny.
- Respirační insuficience: léčit umělou ventilací.
- Tachykardie: léčit symptomaticky v případě potřeby. Beta-blokátory mají být používány
s opatrností, protože současné předávkování tamsulosinem by mohlo potenciálně vyvolat
těžkou hypotenzi.
- Retence moči: léčit katetrizací.

Stejně jako u ostatních antimuskarinik je třeba při předávkování věnovat zvláštní pozornost pacientům
se známým rizikem prodloužení QT intervalu (tj. s hypokalemií, bradykardií nebo současným
podáváním léků, které prodlužují QT interval) a relevantních již existujících srdečních chorob (tj.
ischémie myokardu, arytmie, městnavého srdečního selhání).

Akutní hypotenzi, která se může objevit po předávkování kvůli složce tamsulosin, je třeba léčit
symptomaticky. Je nepravděpodobné, že by mohla pomoci hemodialýza, protože tamsulosin se ve
vysoké míře váže na bílkoviny krevní plazmy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté alfa-adrenergních receptorů ATC kód: G04CA
Mechanismus účinku
Přípravek Talumil je kombinovaná tableta s fixní dávkou dvou léčivých látek, solifenacinu a
tamsulosinu. Tyto látky mají nezávislé a vzájemně se doplňující mechanismy účinku při léčbě příznaků
dolních cest močových (LUTS – lower urinary tract symptoms) spojených s benigní hyperplazií prostaty
(BPH), s příznaky zadržování moči.

Solifenacin je kompetitivní a selektivní antagonista muskarinových receptorů a nemá relevantní afinitu
k různým ostatním testovaným receptorům, enzymům a iontovým kanálům. Solifenacin má nejvyšší
afinitu k muskarinovým M3-receptorům, následovaným muskarinovými receptory M1 a M2.

Tamsulosin je antagonista α1-adrenoreceptoru (AR). Selektivně a kompetitivně se váže na
postsynaptické α1-AR, zejména na podtypy α1A a α1D, a je to silný antagonista v tkáních dolních cest
močových.

Farmakodynamické účinky
Tablety přípravku Talumil obsahují dvě léčivé látky s nezávislými a vzájemně se doplňujícími účinky při
LUTS spojenými s BPH, s jímacími symptomy:
- Solifenacin zmírňuje potíže spojené s funkcí zadržování moči, které se vztahují k non-neuronálně
uvolněnému acetylcholinu aktivujícímu M3-receptory v močovém měchýři. Non-neuronálně
uvolněný acetylcholin zvyšuje citlivost senzorické funkce urotelu a projevuje se jako nucení na
močení (urgence) a zvýšená frekvence močení.
- Tamsulosin zlepšuje mikční symptomy (zvyšuje maximální průtok moči) tím, že zmírňuje
obstrukci prostřednictvím uvolnění hladkého svalstva v prostatě, hrdla močového měchýře a
močové trubice. Také zlepšuje příznaky zadržování moči (jímací symptomy).

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost byla prokázána v pivotní studii fáze 3 u pacientů s LUTS spojených s BPH s mikčními
(obstrukčními) symptomy s alespoň následující úrovní jímacích (iritačních) symptomů:
≥8 mikcí/24 hodin a ≥2 epizody urgence/24 hodin.
Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid prokázal ke konci studie statisticky významná zlepšení
oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem v obou cílových parametrech, v celkovém
mezinárodním skóre prostatických symptomů (IPSS – International Prostate Symptoms Score) a
celkovém skóre urgence a frekvence, a rovněž v sekundárních cílových parametrech urgence, mikce,
frekvence, průměrně vyloučeného objemu, nykturie, podskóre IPSS močení, podskóre IPSS zadržování
moči, IPSS QoL, OAB-q skóre obtěžování a OABq skóre kvality života související se zdravím (HRQoL –
Health Related Quality of Life) zahrnující všechna podskóre (zvládání problému, obavy, spánek a
sociální aspekt).
Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid prokázal významné zlepšení ve srovnání s tamsulosinem
OCAS v celkovém skóre urgence a frekvence, stejně jako ve frekvenci močení, v průměrném
vyloučeném objemu moči za jednu mikci a podskóre IPSS zadržování moči. To bylo doprovázeno
výrazným zlepšením v IPSS QoL a OAB-Q HRQoL celkovém skóre včetně všech podskóre. Kombinace
solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid navíc dle očekávání nebyla horší než tamsulosin OCAS
v celkovém IPSS (p <0,001) skóre.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Solifenacin-sukcinát/Tamsulosin-hydrochlorid
Níže uvedené informace uvádějí farmakokinetické parametry po opakovaném podávání kombinace
solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu.

Studie relativní biologické dostupnosti po více dávkách prokázala, že podávání kombinace solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu vede ke srovnatelné expozici jako při současném podání
samostatných tablet solifenacinu a tamsulosinu OCAS ve stejných dávkách.

Absorpce
Po opakovaném podání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se tmax
solifenacinu pohyboval mezi 4,27 hodinami a 4,76 hodinami v různých studiích; tmax tamsulosinu se
pohyboval mezi 3,47 hodinami a 5,65 hodinami. Odpovídající Cmax hodnoty solifenacinu se pohybovaly
mezi 26,5 ng/ml a 32,0 ng/ml, zatímco hodnota Cmax tamsulosinu se pohybovala mezi 6,56 ng/ml a
13,3 ng/ml. Hodnoty AUC solifenacinu se pohybovaly mezi 528 ng.h/ml a 601 ng.h/ml, a tamsulosinu
mezi 97,1 ng.h/ml a 222 ng.h/ml. Absolutní biologická dostupnost solifenacinu je přibližně 90 %,
zatímco tamsulosinu se podle odhadu absorbuje 70 % až 79 %.

Studie vlivu jedné dávky jídla byla provedena s kombinací solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu dávkovaným nalačno, po nízkotučné, nízkokalorické snídani a po vysoce kalorické
snídani s vysokým obsahem tuku. Po vysoce kalorické snídani s vysokým obsahem tuku bylo
pozorováno 54% zvýšení u hodnoty Cmax pro složku tamsulosinu kombinace solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu ve srovnání se stavem nalačno, zatímco AUC bylo zvýšeno o 33 %.
Nízkotučná, nízkokalorická snídaně neovlivnila farmakokinetiku tamsulosinu. Farmakokinetika
solifenacinové složky nebyla ovlivněna ani nízkotučnou, nízkokalorickou snídaní, ani vysoce kalorickou
snídaní s vysokým obsahem tuku.
Souběžné podávání solifenacinu a tamsulosinu OCAS vedlo k 1,19násobnému zvýšení Cmax a
1,24násobnému zvýšení AUC tamsulosinu ve srovnání s AUC samostatně podaných tablet tamsulosinu
OCAS. Nebyl zaznamenán žádný náznak svědčící o vlivu tamsulosinu na farmakokinetiku solifenacinu.

Eliminace
Po jednorázovém podání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se biologický
poločas t1/2 solifenacinu pohyboval v rozmezí od 49,5 hodiny do 53,0 hodin a u tamsulosinu od 12,hodin do 14,0 hodin.
Opakované dávky verapamilu 240 mg jednou denně podávané s kombinací solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu vedly k 60% nárůstu Cmax a 63% nárůstu AUC u solifenacinu,
zatímco u tamsulosinu se Cmax zvýšil o 115 % a AUC o 122 %. Změny v Cmax a AUC nejsou považovány za
klinicky relevantní.

Populační farmakokinetické analýzy dat studií fáze 3 ukázaly, že intraindividuální variabilita
farmakokinetiky tamsulosinu souvisela s rozdíly ve věku, tělesné výšce a plazmatické koncentraci αkyselého glykoproteinu. Vyšší věk a α1-kyselý glykoprotein byly spojeny se zvýšením AUC, zatímco větší
výška byla spojena se snížením AUC. Stejné faktory vedly k podobným změnám ve farmakokinetice
solifenacinu. Kromě toho bylo zvýšení gama-glutamyl-transpeptidázy spojeno s vyššími hodnotami
AUC. Tyto změny v AUC nejsou považovány za klinicky relevantní.
Informace o jednotlivých léčivých látkách používaných jako jednotlivé samostatné přípravky dotváří
úplnost farmakokinetických vlastností kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu:

Solifenacin
Absorpce
U tablet solifenacinu je hodnota tmax nezávislá na dávce a dochází k ní 3 až 8 hodin po opakovaném
podání dávky. Cmax a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 5 a 40 mg. Absolutní biologická dostupnost
je přibližně 90 %.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem solifenacinu po nitrožilním podání je přibližně 600 l. Přibližně 98 %
solifenacinu se váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace
Solifenacin má nízký „first pass effect“, je metabolizován pomalu. Solifenacin je ve velké míře
metabolizován v játrech, primárně enzymem CYP3A4. Existují však také jiné metabolické cesty, které
mohou přispět k metabolismu solifenacinu. Systémová clearance solifenacinu je přibližně 9,5 l/h. Po
perorálním podání byl v plazmě kromě solifenacinu zjištěn ještě jeden farmakologicky aktivní metabolit
(4R-hydroxy solifenacin) a tři neaktivní metabolity (N-glukuronid, N-oxid a 4R- hydroxyl-N-oxid
solifenacinu).

Eliminace
Po jednorázovém podání 10 mg [14C-značeného]-solifenacinu bylo detekováno přibližně 70 %
radioaktivity v moči a 23 % ve stolici více než 26 dní. V moči je přibližně 11 % radioaktivity získáno zpět
jako nezměněná léčivá látka; přibližně 18 % jako metabolit N-oxid, 9 % jako metabolit 4R-hydroxy-N-
oxid a 8 % jako 4R-hydroxy metabolit (aktivní metabolit).

Tamsulosin
Absorpce
U tamsulosinu OCAS dochází k tmax 4 až 6 hodin po opakovaném podání dávky 0,4 mg/den. Cmax a AUC
se zvyšují v poměru k dávce mezi 0,4 a 1,2 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 57 %.

Distribuce
Distribuční objem tamsulosinu po nitrožilním podání je přibližně 16 l. Přibližně 99 % tamsulosinu se
váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace
Tamsulosin má nízký „first pass effect“, je metabolizován pomalu. Tamsulosin je ve velké míře
metabolizován v játrech, primárně enzymy CYP3A4 a CYP2D6. Systémová clearance tamsulosinu je
přibližně 2,9 l/h. Většina tamsulosinu je přítomna v plazmě ve formě nezměněné léčivé látky. Žádný
z metabolitů nebyl účinnější než původní sloučenina.

Eliminace
Po jednorázovém podání 0,2 mg [14C-značeného]-tamsulosinu bylo po 1 týdnu vyloučeno přibližně
76 % radioaktivity v moči a 21 % ve stolici. V moči je přibližně 9 % radioaktivity získáno zpět jako
nezměněný tamsulosin; přibližně 16 % jako sulfát o-deetylovaného tamsulosinu a 8 % jako kyselina o-
ethoxyfenoxy octová.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Starší populace
V klinických farmakologických a biofarmaceutických studiích se věk pacientů pohyboval mezi 19 a lety. Po podání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu byly nejvyšší průměrné
hodnoty expozice nalezeny u starších pacientů, ačkoli došlo k téměř úplnému překrytí s jednotlivými
hodnotami nalezenými u mladších pacientů. Toto bylo potvrzeno údaji populační farmakokinetické
analýzy studií fáze 2 a 3. Přípravek Talumil se může používat u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin
Kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu
Přípravek Talumil se může používat u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, ale
má se používat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetika kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována
u pacientů s poruchou funkce ledvin. Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých
složkách, pokud jde o poruchu funkce ledvin.

Solifenacin
Hodnoty AUC a Cmax solifenacinu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly
výrazně odlišné od hodnot zjištěných u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu ≤30 ml/min) byla expozice solifenacinu významně větší než u kontrolní
skupiny, s nárůstem Cmax přibližně o 30 %, AUC o více než 100 % a prodloužením t1/2 o více než 60 %.
Statisticky významný vztah byl pozorován mezi clearancí kreatininu a clearancí solifenacinu.
Farmakokinetika u pacientů podstupujících hemodialýzu nebyla studována.

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 6 pacientů s mírnou až středně těžkou (30≤ CrCl
<70 ml/min/1,73 m2) nebo těžkou (<30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin s 6 zdravými subjekty
(CrCl >90 ml/min/1,73 m2). Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické koncentraci
tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein, koncentrace nenavázaného
(aktivní) tamsulosin hydrochloridu, stejně jako vnitřní clearance, zůstaly relativně konstantní. Pacienti
v konečném stádiu poruchy funkce ledvin (CrCl <10 ml/min/1,73 m2) nebyli studováni.

Porucha funkce jater
Kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu
Přípravek Talumil se může používat u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce jater,
ale je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením funkce jater.
Farmakokinetika kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována
u pacientů s poškozením funkce jater. Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých
složkách, pokud jde o poškození funkce jater.

Solifenacin
U pacientů se středně těžkým poškozením funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebyla hodnota Cmax
ovlivněna, hodnota AUC se zvýšila o 60 % a t½ se zdvojnásobil. Farmakokinetika solifenacinu u pacientů
s těžkým poškozením funkce jater nebyla studována.

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 8 pacientů s mírným poškozením funkce jater (Child-
Pugh skóre 7 až 9) a 8 zdravých subjektů. Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické
koncentraci tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein, koncentrace
nenavázaného (aktivního) tamsulosinu se významně nezměnila a došlo jen k malé (32 %) změně vnitřní
clearance nenavázaného tamsulosinu. Tamsulosin nebyl studován u pacientů s těžkým poškozením
funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinací solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyly prováděny neklinické studie.
Solifenacin a tamsulosin byly jednotlivě rozsáhle hodnoceny v testech toxicity na zvířatech a zjištění
byla v souladu se známými farmakologickými účinky. Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko
pro lidi na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání,
fertility, embryofetálního vývoje, genotoxicity a kancerogenního potenciálu a nevyvolávají obavy
o zesílení nebo synergismu nežádoucích účinků při kombinaci solifenacinu a tamsulosinu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Vrstva tamsulosinu - vrstva s řízeným uvolňováním
mikrokrystalická celulóza (E460)
vysokomolekulární makrogol
koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
magnesium-stearát (E470b)
butylhydroxytoluen (E321)

Vrstva solifenacinu - vrstva s okamžitým uvolňováním
hydrogenfosforečnan vápenatý (E341)
mikrokrystalická celulóza (E460)
koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
částečně substituovaná hyprolóza (E463)
magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva
hypromelóza (E464)
makrogol
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se
6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Talumil je dostupný v krabičce obsahující PA/Al/PVC/Al blistry.
Velikost balení 10, 30, 50, 90 nebo 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Str. 8-13435 Berlín
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

73/209/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 3.