Suliqua Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzuliny a analoga dlouze působící, k injekční
aplikaci. ATC kód: A10AE54.

Mechanizmus účinku

Přípravek Suliqua spojuje dvě léčivé látky s komplementárními mechanizmy účinku určených ke
zlepšení glykemické kontroly: inzulin-glargin, tj. bazální inzulinový analog lačnou glykemiipostprandiální glykemii
Inzulin-glargin
Primárním účinkem inzulinu, včetně inzulin-glarginu, je regulace metabolismu glukosy. Inzulin a jeho
analoga snižují hladinu glukosy v krvi stimulací periferního vychytávání glukosy, zejména
prostřednictvím kosterního svalstva a tuku, a inhibicí produkce glukosy v játrech. Inzulin inhibuje
lipolýzu v adipocytech, inhibuje proteolýzu a zvyšuje syntézu bílkovin.

Lixisenatid
Lixisenatid je agonista receptoru pro GLP-1. Receptor pro GLP-1 je cílovou strukturou pro nativní
GLP-1 – endogenní inkretinový hormon, který potencuje na glukose závislou sekreci inzulinu z beta
buněk a potlačuje tvorbu glukagonu v alfa-buňkách pankreatu.
Lixisenatid stimuluje sekreci inzulinu při zvýšené hladině glukosy v krvi, ale nikoli při
normoglykemii, což snižuje riziko hypoglykemie. Souběžně je potlačována i sekrece glukagonu. V
případě hypoglykemie zůstává zachován záchranný mechanizmus sekrece glukagonu. Preprandiální
injekce lixisenatidu dále zpomaluje vyprazdňování žaludku a tím snižuje rychlost absorpce glukosy z
potravy a jejího průniku do krevního oběhu.

Farmakodynamické účinky

Suliqua
Kombinace inzulin-glarginu a lixisenatidu nemá žádný vliv na farmakodynamiku inzulin-glarginu.
Dopad kombinace inzulin-glarginu a lixisenatidu na farmakodynamiku lixisenatidu nebyl studován ve
studiích fáze 1.
V souladu s relativně konstantním koncentračním profilem glarginu po dobu 24 hodin bez výrazného maxima při samostatném podání byl při podání kombinace
inzulin-glargin plus lixisenatid pozorován podobný profil rychlosti utilizace glukosy v závislosti na
čase, bez výrazného maxima.
Časový průběh účinku inzulinu, včetně přípravku Suliqua, se může lišit interindividuálně i
intraindividuálně.

Inzulin-glargin
V klinických studiích s inzulin-glarginem intravenózního inzulin-glarginu na molární bázi jako u humánního inzulinu.

Lixisenatid
Ve 28denní placebem kontrolované studii u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu mělo
podání 5 až 20 μg lixisenatidu za následek statisticky významné snížení postprandiální glykemie po
snídani, obědě i večeři.

Vyprazdňování žaludku
Po standardizovaném testu se značeným jídlem ve výše uvedené studii bylo potvrzeno, že lixisenatid
zpomaluje vyprazdňování žaludku, a tím snižuje rychlost postprandiální absorpce glukosy.
Zpomalující účinek vyprazdňování žaludku se podařilo udržet i na konci studie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku Suliqua z hlediska účinku na glykemickou kontrolu byla hodnocena
ve třech randomizovaných klinických studiích u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu:
• Přídatná léčba k metforminu [u pacientů dosud neléčených inzulinem]
• Převod z bazálního inzulinu
• Převod z agonisty receptoru pro GLP-
V každé z aktivně kontrolovaných klinických studií vedla léčba přípravkem Suliqua ke klinicky a
statisticky významnému zlepšení hemoglobinu A1c Dosažení nižší hladiny HbA1c a výraznějšího snížení HbA1c při použití kombinované léčby ve
srovnání se samotným inzulin-glarginem nevedlo ke zvýšení četnosti hypoglykemie
V klinické studii hodnotící přídatnou léčbu k metforminu byla léčba zahájena počáteční dávkou
10 dávkovacích jednotek převodem z bazálního inzulinu byla počáteční dávka 20 dávkovacích jednotek glarginu a 10 μg lixisenatidulixisenatidutitrována jednou týdně, na základě plazmatické glykemie nalačno změřené pacientem.

Přídatná léčba k metforminu [u pacientů dosud neléčených inzulinem]

Klinická studie u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu nedostatečně kompenzovaných
léčbou perorálními antidiabetiky Do otevřené, 30týdenní, aktivně kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku
Suliqua ve srovnání s jednotlivými složkami inzulin-glarginem
Pacienti s onemocněním diabetes mellitus 2. typu, léčení samotným metforminem nebo metforminem
a druhým PAD, tj. derivátem sulfonylurey nebo glinidem nebo inhibitorem SGLT-2 nebo inhibitorem
dipeptidyl peptidázy-4 HbA1c 7,5 % až 10 % u pacientů dříve léčených samotným metforminem a 7 % až 9 % u pacientů
dříve léčených metforminem a druhým perorálním antidiabetikemperiody na dobu 4 týdnů. Během této zaváděcí byla vysazena léčba případným druhým PAD. Pacienti, kteří měli na konci této zaváděcí periody i nadále nedostatečnou glykemickou kontrolu, přiřazeni buď k léčbě přípravkem Suliqua, inzulin-glarginem nebo lixisenatidem. Do studie bylo
randomizováno 1170 z celkového počtu 1479 pacientů, kteří zahájili zaváděcí důvodem pro nevstoupení do randomizované fáze byla hodnota FPG > 13,9 mmol/l a hodnota
HbA1c < 7% nebo > 10 % na konci zaváděcí
Populace randomizovaných pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu vykazovala následující
charakteristiky: průměrný věk 58,4 let, přičemž většina pacientů 50 až 64 let, a 50,6 % pacientů byli muži. Průměrná hodnota BMI při vstupu do studie činila
31,7 kg/m2, a 63,4 % pacientů mělo hodnotu BMI ≥ 30 kg/m2. Průměrná doba trvání diabetu byla
přibližně 9 roků. Metformin byl povinným základním léčivem a 58 % pacientů užívalo při screeningu
druhé PAD a 54 % pacientů užívalo derivát sulfonylurey.

Přípravek Suliqua vedl ke statisticky významnému zlepšení HbA1c v 30. týdnu ve srovnání s jeho jednotlivými složkami. V předem specifikované analýze tohoto primárního
cílového parametru byly pozorované rozdíly konzistentní s ohledem na výchozí hodnotu HbA1c
PADPro os tatní cílové parametry studie viz tabulka a obrázek níže.

Tabulka 3: Výsledky po 30 týdnech - Klinická studie hodnotící přídatnou léčbu k metforminu

Suliqua InzulinPočet subjektů Výchozí 嬀 
嬀 
Rozdíl vs. lixisenatid  
[95% interval spolehlivosti]
嬀PočeHbA1c  
嬀 
䱓嬀2h PPG Výchozí 䰀S změna p嬀LS rozdíl嬀Průměrná tělesná hmotnost Výchozí 嬀 
 
Porovnání s lixisenatide洠 
[95% intervalPočet přírůstku W
OHVQp202 Poměrný rozdíl ve srovnání s杬嬀 
18,[12,2 až 24,0]

Poměrný rozdíl ve srovnání s
lixisenatidem [95% interval
spolehliYRVti]*
15,2 [8,1 až 22,4]
Denní dávka inzulin-glarginuLS dávka inzulinu v týdnu 30 ⨀乥ní součástí předem specifikovaného step-down testovacího postupu
**Hodnota PPG 2 h po jídle minus hodnota glykemie před jídlem
Obrázek 1: Průměr HbA1c populace mITT






U pacientů ve skupině užívající přípravek Suliqua byl pozorován statisticky významně větší pokles
průměrného 7bodového profilu plazmatické glykemie získaného selfmonitoringem týdnu oproti výchozímu stavu -1,40 mmol/lprůměrné hodnoty plazmatické glykemie ve všech časových bodech nižší než ve skupině používající
inzulin-glargin a ve skupině používající lixisenatid, a to s jedinou výjimkou hodnoty před snídaní,
která byla podobná mezi skupinou používající přípravek Suliqua a skupinou používající inzulin-
glargin.

Převod z bazálního inzulinu

Klinická studie u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu nedostatečně kompenzovaných
bazálním inzulinem
Celkem 736 pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se zúčastnilo randomizované
multicentrické 30týdenní, aktivně kontrolované, otevřené studie se 2 léčebnými rameny a s paralelními
skupinami, hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku Suliqua ve srovnání s inzulin-glarginem

Pacienti ve screeningu měli onemocnění diabetes mellitus 2. typu, byli léčeni bazálním inzulinem po
dobu alespoň 6 měsíců, používali stabilní denní dávku 15 až 40 jednotek. U bazálního inzulinu
samotného nebo v kombinaci s 1 nebo 2 perorálními antidiabetiky sulfonylurey nebo glinid nebo inhibitor SGLT-2 nebo inhibitor DPP-4rozmezí 7,5 % až 10 % nebo rovnou 10,0 mmol/l nebo 11,1 mmol/l v závislosti na předchozí antidiabetické léčbě.

Po screeningu byli způsobilí pacienti zůstali na inzulin-glarginu nebo byli na inzulin-glargin převedeni, pokud používali jiný bazální
inzulin, a jejich dávka inzulinu byla titrována/stabilizována při pokračující léčbě metforminem pacienti dříve metformin užívaliNa konci zaváděcí periody byli pacienti s hodnotou HbA1c 7 až 10 %, FPG < 7,77 mmol/l a denní
dávkou inzulin-glarginu 20 až 50 jednotek randomizováni buď k používání přípravku Suliqua 367





Tato populace s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se vyznačovala následujícími
charakteristikami: Průměrný věk byl 60,0 let s většinou 53,3 % byly ženy. Průměrná výchozí hodnota BMI byla 31,1 kg/m2, 57,3 % pacientů mělo hodnotu
BMI ≥ 30 kg/m2. Průměrná doba trvání diabetu byla přibližně 12 roků a průměrná doba trvání
předchozí léčby bazálním inzulinem byla přibližně tři roky. Při screeningu užívalo 64,4 % pacientů
inzulin-glargin jako bazální inzulin a 95 % pacientů užívalo současně alespoň 1 PAD.
Přípravek Suliqua vykázal v 30. týdnu statisticky významné zlepšení hodnoty HbA1c p < 0,0001Ostatní cílové parametry ve studii viz tabulka a obrázek níže.

Tabulka 4: Výsledky po 30 týdnech - Studie hodnotící pacienty s onemocněním diabetes mellitus
2. typu, kteří nejsou kompenzováni při léčbě bazálním inzulinem, populace mITT

Suliqua InzulinPočet subjektů
Výchozí [95% interval spolehlivosti]
嬀Plazmatická glykemie nalačno LS změna proti výchozímu stavu 嬀〬2h PPG Výchozí 䰀S rozdíl oproti inzuli嬀Průměrná tělesná hmotnost Výchozí Porovnání s嬀Počet hodnoty HbA1c < 7 % bez přírůstku tělesné
hmotnosti
Poměrný rozdíl ve srovnání s嬀20,嬀Denní dávka inzulin-glarginuVýchozí hodnota Endpoint *Není součástí předem specifikovaného step-down testovacího postupu
**Hodnota PPG 2 h po jídle minus hodnota glykemie před jídlem

Obrázek 2: Průměr HbA1c populace mITT



Přechod z agonisty receptoru pro GLP-
Klinická studie u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaným agonistou receptoru pro
GLP-Ve 26týdenní randomizované otevřené studii byla studována účinnost a bezpečnost přípravku Suliqua
ve srovnání s nezměněnou léčbou pomocí agonisty receptoru pro GLP-1 před studií. Studie zahrnovala
514 pacientů s nedostatečně kompenzovaným diabetem mellitem 2. typu minimálně 6 měsíců dulaglutidem, albiglutidem nebo exenatidem s prodlouženým uvolňováním, v
maximální tolerované dávce a samotným metforminem nebo v kombinaci s pioglitazonem,
inhibitorem SGLT-2 nebo s oběma. Vhodní pacienti byli randomizováni buď do skupiny užívající
přípravek Suliqua a nebo do skupiny pokračující v předchozím užívání agonisty receptoru pro GLP-1.
V obou skupinách pokračovali i ve své předchozí perorální antidiabetické léčbě.
59,7 % subjektů užívalo při screeningu agonistu receptoru pro GLP-1 jednou nebo dvakrát denně a
40,3 % subjektů jednou týdně. Při screeningu 6,6 % subjektů užívalo pioglitazon a 10,1 % inhibitor
SGLT-2 v kombinaci s metforminem. Studovaná populace měla následující charakteristiky: průměrný
věk byl 59,6 roků, 52,5 % subjektů byli muži. Průměrná doba trvání diabetu byla 11 let, průměrná
doba trvání předchozí léčby pomocí agonisty receptoru pro GLP-1 byla 1,9 roku, průměrný BMI byl
přibližně 32,9 kg/m2, průměrný eGFR byl 87,3 ml/min/1,73 m2 a 90,7 % pacientů mělo eGFR ≥ml/min.
Ve 26. týdnu vykázal přípravek Suliqua statisticky významné zlepšení u HbA1c specifikovaná analýza podle subtypu agonisty receptoru pro GLP-1 nebo týdněpodskupinu stejná a konzistentní s primární analýzou pro celkovou populaci. Průměrná denní dávka
přípravku Suliqua ve 26. týdnu byla 43,5 dávkovacích jednotek.

Pro další cílové parametry ve studii viz tabulka a obrázek níže.






Tabulka 5 : Výsledky ve 26. týdnu –Studie diabetu 2. typu nedostatečně kontrolovaného
agonistou receptoru pro GLP-1, populace mITT

* Liraglutid, exenatid BID albiglutid
**Hodnota PPG 2 h po jídle minus hodnota glykemie před jídlem
Suliqua Agonista receptoru pro
GLP-1*
Počet subjektů Výchozí h潤嬀嬀 Pacienti [n týdnu 26
15636Ⰰ㄀Plazmatická glykemie nalačno Výchozí嬀h PPG Výchozí hodnota 䱓䱓㄀[95% interval spolehlivosti]
-2,Průměrná tělesná hmotností Výchozí hodnota嬀
Obrázek 3: Průměr HbA1c populace mITT



Současné užívání přípravku Suliqua s inhibitory SGLT-2
Současné užívání přípravku Suliqua s SGLT2i je podpořeno podskupinovou analýzou užívajících inzulin-glargin/lixisenatid ve fixní kombinaci
Jedna studie provedená v Evropě a Severní Americe zahrnovala údaje od 26 pacientů současně užívali FRC inzulin-glargin/lixisenatid, metformin a SGLT2i. Další dvě studie fáze 3 ze
specializovaného Japonského klinického vývojového programu provedené u pacientů, kteří
nedosahovali dostatečné kontroly glykemie při užívání OADs poskytly data od 59 pacientů resp. 34 pacientů
Údaje z těchto 3 studií ukazují, že zahájení léčby přípravkem Suliqua u pacientů nedostatečně
kompenzovaných léčbou, včetně SGLT2i vede ke zlepšení změny HbA1c oproti komparátorům.
nebo albiglutidU uživatelů SGLT2i ve srovnání s těmi, kteří je neužívali nebylo ani zvýšené riziko hypoglykemie ani
žádné relevantní rozdíly v celkovém bezpečnostním profilu.

Kardiovaskulární studie

Kardiovaskulární bezpečnost inzulin-glarginu a lixisenatidu byla stanovena v klinických studiích
ORIGIN resp. ELIXA. S přípravkem Suliqua dosud nebyla provedena žádná specifická
kardiovaskulární studie.

Inzulin-glargin
Studie Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention randomizovaná otevřená zahrnující 12537 pacientů, ve které byl hodnocen inzulin-glargin jednotek ve srovnání se standardní péčí z hlediska doby do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody kardiovaskulární doby následného sledování ve studii činil 6,2 let. Výskyt MACE byl v rámci studie ORIGIN podobný
mezi skupinou užívající inzulin-glargin 100 jednotek a skupinou se standardní péčí [poměr rizika

Lixisenatid
Studie ELIXA byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, mezinárodní studie,
která hodnotila KV výsledky v průběhu léčby lixisenatidem u pacientů diabetes mellitus 2. typu po nedávném akutního koronárním syndromu. Primárním sledovaným
parametrem účinnosti byl složený ukazatel zahrnující čas do prvního výskytu některé z následujících
událostí: KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu pectoris. Medián doby následného sledování ve studii činil 25,8 měsíců ve
skupině užívající lixisenatid a 25,7 měsíců ve skupině s placebem.

Incidence primárního cílového parametru ve skupině léčené lixisenatidem ve skupině užívající placebo 1,017, s příslušným dvoustranným 95% intervalem spolehlivosti Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Suliqua u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu onemocnění diabetes mellitus
2. typu