Remifentanil b. braun Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Remifentanil B. Braun 1 mg prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok
Remifentanil B. Braun 2 mg prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

injekční lahvička obsahuje remifentanili hydrochloridum odpovídající 1 mg remifentanilum.
injekční lahvička obsahuje remifentanili hydrochloridum odpovídající 2 mg remifentanilum.

Po přípravě roztoku podle návodu obsahuje každý ml přípravku Remifentanil B. Braun 1 mg/2 mg prášek
pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok 1 mg remifentanilum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok (prášek pro koncentrát).
Bílý až téměř bílý nebo nažloutlý kompaktní prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Remifentanil je indikován jako analgetikum, užívané při úvodu a/nebo udržování celkové anestezie.
Remifentanil je indikován k zajištění analgezie u pacientů z jednotek intenzivní péče, uměle
ventilovaných, od 18 let věku výše.

4.2 Dávkování a způsob podání

Remifentanil smí být podáván pouze v podmínkách, kdy je plně zajištěn monitoring a podpora
respiračních a kardiovaskulárních funkcí, a pouze osobami zvlášť vyškolenými pro podávání anestetik a v
rozpoznání a zvládnutí očekávaných nežádoucí účinků silných opioidů, včetně respirační a kardiální
resuscitace. Tato specializace musí zahrnovat znalost zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích
cest a umělé ventilace.

Kontinuální infuze remifentanilu musejí být podávány kalibrovaným infuzním setem do rychle proudící
hadičky i.v. infuze nebo hadičky se samostatným přístupem. Tato infuzní hadička má být připojena do
venózní kanyly nebo do jejího nejbližšího okolí, aby byl minimalizován mrtvý prostor (další informace
viz bod 6.6, tabulky s příklady rychlostí infuze podle tělesné hmotnosti, které pomáhají titrovat
remifentanil podle anestetických potřeb pacienta jsou uvedeny níže).


Péče musí být věnována tomu, aby nedošlo k uzavření nebo odpojení infuzních cest a po ukončení infuze
náležitému očištění hadičky, aby byl odstraněn zbytek remifentanilu (viz bod 4.4). Infuzní hadičky/
infuzní systém mají být po ukončení infuze odpojeny, aby nedošlo k bezděčnému podání.

Remifentanil může být podáván pomocí tzv. „target-controlled infusion“ (TCI), tj. programovanou infuzí
s regulací cílové hladiny, což zajišťuje zabudovaný farmakokinetický model (Minto), zohledňujícím věk
pacienta a množství aktivní tělesné hmoty (LBM).

Remifentanil je určen pouze pro intravenózní podání a nesmí být podán epidurálně nebo intrathekální
injekcí (viz bod 4.3).

Ředění
Remifentanil může být po přípravě roztoku koncentrátu vzniklého z lyofilizovaného prášku dále ředěn.
Viz bod 6.3 o podmínkách uchovávání a bod 6.6 o doporučených roztocích k ředění a návodu k
přípravě/ředění přípravku před podáním.

4.2.1 Celková anest ezie
Podávání remifentanilu musí být individuální podle pacientovy odpovědi.

4.2.1.1 Dospělí

Podání manuálně kontrol ovanou infuzí (Manually Controlled Infusi on -MCI)

Tab. č.1 Doporučené dávkování pro dospělé



INDIKACE
REMIFENTANIL
INJ. BOLUS
(μg/kg)
KONTINUÁLNÍ INFUZE
REMIFENTANILU
(μg/kg/min)
Počáteční
rychlost
Rozmezí
Úvod do anestezie


Udržování anestezie u pacientů
s řízenou ventilací

• Oxid dusný (66 %)

• Isofluran (počáteční dávka
0,5 MAC)

• Propofol (počáteční dávka
100 μg/kg/min)
(Podávat déle
než 30 sekund)



0,5 až
0,5 až

0,5 až 0,5 až




0,
0,

0,-





0,1 až
0,05 až

0,05 až
Je-li remifentanil podáván při úvodu do anestezie jako injekční bolus, nesmí být toto podání kratší než sekund.
Ve výše doporučených dávkách, remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebného k
udržení anestezie. Aby se vyloučily hemodynamické účinky remifentanilu (hypotenze a bradykardie)
musí být proto isofluran a propofol podáván v doporučených dávkách (viz bod Souběžná medikace).

Doporučená dávkování jiných, současně podávaných hypnotik s remifentanilem, která nejsou uvedena
v tabulce výše, nejsou k dispozici.

Úvod do anest ezie


Remifentanil má být podáván při úvodu do anestezie se standardní dávkou hypnotik, jako jsou propofol,
thiopental nebo isofluran. Podání remifentanilu po hypnoticích sníží výskyt svalové rigidity.
Remifentanil může být podán v infuzi rychlostí 0,5 až 1 μg/kg/min, s nebo bez úvodního injekčního
bolusu 1 μg/kg, podaného po dobu trvající více než 30 sekund. Jestliže k endotracheální intubaci dochází
po více než 8-10 minutách od začátku infuze remifentanilu, pak injekční bolus není nutný.

Udržování anest ezi e u pacientů s umělou ventilací
Po endotracheální intubaci má být rychlost infuze remifentanilu snížena jak ukazuje výše uvedená
tabulka, a to podle způsobu anestezie. Kvůli rychlému nástupu a krátkému trvání účinku remifentanilu,
rychlost podávání během anestezie může být titrována vzestupně přírůstkem 25% až 100% nebo sestupně
poklesem o 25% až 50% každých 2 až 5 minut, aby bylo dosaženo požadované úrovně μ-opioidní
odezvy. Při nedostatečně hluboké anestezii lze podat každých 2-5 minut doplňkový injekční bolus.

Anestezie u spont ánně dýchající ch pacientů se zaj išt ěn ím volně průchodných dýchací ch cest (např.
laryngeální aneste ziologickou maskou)
Při anestezii u spontánně dýchajících pacientů se zabezpečenými, volně průchodnými dýchacími cestami
se pravděpodobně objeví respirační deprese. Proto se musí věnovat pozornost účinkům na respiraci, které
se případně mohou kombinovat se svalovou rigiditou. Úprava dávky dle pacientových požadavků
vyžaduje zvláštní péči a může vyžadovat podporu ventilace. Musí být dostupné patřičné přístroje k
monitorování pacientů, kterým se podává remifentanil. Je nezbytné, aby tyto přístroje byly plně
vybaveny ke zvládnutí všech stupňů respirační deprese a/nebo svalové rigidity (musí být dostupný
intubační set). (Více informací naleznete v bodě 4.4).
Doporučená počáteční rychlost infuze pro doplňkovou analgezii u spontánně dýchajících pacientů je 0,μg/kg/min s titrací, až do dosažení účinku. Bylo zkoumáno rozmezí rychlosti infuze od 0,025 do 0,μg/kg/min.
U spontánně dýchajících pacientů se v anestezii nedoporučuje injekční bolus.
Remifentanil se nedoporučuje užít jako analgetikum při zákroku, kdy pacient zůstává při vědomí nebo
jehož ventilace není nějak během zákroku podporována.

Souběžná medikace
Remifentanil snižuje celkové množství nebo dávky inhalačních anestetik, hypnotik a benzodiazepinů
požadovaných při anestezii (viz bod 4.5).
Dávky následujících látek: isofluranu, thiopentalu, propofolu a temazepamu, užitých při anestezii byly
při současném použití s remifentanilem sníženy až o 75%.

Zásady pro ukončení /pokračování podávání v časné pooperační fáz i
V důsledku velmi rychlého odeznění účinku remifentanilu po přerušení, není po 5-10 minutách od
ukončení podávání přítomna žádná reziduální opiodní aktivita. Pacientům, u nichž se předpokládají
pooperační bolesti, mají být podána analgetika před ukončením přívodu remifentanilu. Dosažení
maximálního účinku dlouhodobě působících analgetik vyžaduje dostatečně dlouhou dobu. Výběr
analgetik se má řídit typem chirurgického zákroku a úrovní pooperační péče.

Pokud není dosaženo patřičného účinku dlouhodobě působících analgetik před koncem zákroku, může
být nutné pokračovat v podávání přípravku Remifentanilu B. Braun, aby byla v časné pooperační fázi
analgezie udržena do doby nástupu maximálního účinku dlouhodobě působících analgetik.

Jestliže se pokračuje v podávání remifentanilu po zákroku, smí být podáván pouze v podmínkách plně
zajišťujících monitoring, podporu ventilačních a kardiovaskulárních funkcí, za dohledu speciálně
vyškoleného personálu k rozpoznání a zvládnutí respiračních účinků silných opiodů.
Navíc se doporučuje pečlivě sledovat u pacienta výskyt pooperační bolesti, hypotenze a bradykardie.
Další informace o podání ventilovaným pacientům na jednotce intenzivní péče jsou uvedeny v bodu 4.2.

U spontánně dýchajících pacientů může být počáteční rychlost infuze remifentanilu snížena na 0,μg/kg/min a poté může být zvyšována nebo snižována postupně o 0,025 μg/kg/min každých 5 minut,
aby rozsah analgezie převyšoval riziko respirační deprese.

U spontánně dýchajících pacientů se nedoporučuje k tlumení bolesti v pooperační fázi injekční bolus.

Podání prost řednictvím „Target-Controlled Infusion” (TCI)

Úvod do anest ezi e a její udržováníu u ventilovaných pacientů
Při podání remifentanilu pomocí TCI se při úvodu do anestezie a při jejím udržování ventilovaným
dospělým pacientům podávají současně intravenózně nebo inhalačně hypnotika (viz výše tab. č. 1 pro
manuálně kontrolovanou infuzi (MCI)). Ve spojení s těmito látkami se dostatečné analgezie v úvodu do
anestezie a k operačnímu výkonu obvykle dosahuje při cílových koncentracích remifentanilu v krvi v
rozmezí od 3 do 8 ng/ml. Remifentanil má být titrován podle individuálnío odpovědi pacienta.
Při zvláště zatěžujících chirurgických výkonech může být zapotřebí cílové koncentrace až 15 ng/ml.

Ve výše doporučených dávkách remifentanil výrazně snižuje množství potřebného hypnotika při
udržování anestezie. A proto se má isofluran a propofol podávat podle doporučení, aby se zamezilo
zvýšení hemodynamických účinků remifentanilu (hypotenze a bradykardie). (Viz výše tab.č. 1 pro MCI).

Následující tabulka uvádí ekvivalent koncentrace remifentanilu v krvi při TCI blížící se různým
rychlostem infuze manuálně kontrolované (MIC) za rovnovážného stavu:

Tab. č. 2: Koncentrace remifentanilu v krvi (na nogramy/ml) určené pomocí Minto (199 7)
farmakokinetického modelu u 40letého muže s tělesnou hmotnost í 70 kg a výškou 170 cm, pro různé
rychlosti MIC infuze (mikrogramy/kg/min) v rovnovážném st avu

Rychlost infuze
remifentanilu
Koncentrace
remifentanilu v krvi
(mikrogramy /kg/min) (nanogramy/ml)
0,05 1,0,10 2,0,25 6,0,40 10,0,50 12,1,0 25,2,0 50,
Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat remifentanilu pomocí TCI při anestezii u
spontánně dýchájících.

Zásady pro ukončení/pokračování podávání v časné pooperační fázi
Na konci zákroku, kdy je infuze TCI ukončena nebo jsou sníženy cílové koncentrace, dojde
pravděpodobně ke spontánní ventilaci při vypočítané koncentraci remifentanilu v rozmezí od
to 2 ng/ml. Stejně jako u MIC je třeba zajistit ještě před ukončením operace pooperační analgezii
dlouhodobě působícími analgetiky. (Viz též Zásady pro ukončení/pokračování podávání v časné
pooperační fázi pro MIC).

Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávání remifentanilu pomocí TCI k řešení
pooperační analgezie.

4.2.1.2 Pediatričtí pacienti (od 1 do 12 let)


Souběžné podávání remifentanilu a intravenózního anestetika při úvodu do anestezie nebylo podrobně
zkoumáno, a proto se nedoporučuje. Podávání remifentanilu pomocí TCI nebylo u pediatrických pacientů
zkoumáno, a proto se podávání remifentanilu pomocí TCI u těchto pacientů nedoporučuje.

Udržování anestezie
Pro udržování anestezie jsou doporučené následující dávky remifentanilu (viz tab.č.3):

Tab. č. 3: Doporučené dávky pro pediatri cké pac ienty (od 1 do 12 let věku)


SOUBĚŽNĚ POUŽÍVANÉ
ANESTETIKUM*

INJEKČNÍ
BOLUS
REMIFENTANILU
(μg/kg)
KONTINUÁLNÍ
INFUZE
REMIFENTANILU
(μg/kg/min)
Počáteční
rychlost
Udržovací
rychlost
halothan
(počáteční dávka 0,3 MAC)
0,25 0,05 to 1,sevofluran
(počáteční dávka 0,3 MAC)
0,25 0,05 to 0,isofluran
(počáteční dávka 0,5 MAC)
0,25 0,06 to 0,*Současné podávání s oxidem dusným/kyslíkem v poměru 2:1.

Když je remifentanil podáván ve formě injekčního bolusu nesmí být doba podání kratší než 30 sekund.
Pokud nebyl současně podán injekční bolus, nesmí chirurgický zákrok začít dříve než po 5 minutách od
začátku infuze remifentanilu.
Při podávání samotného oxidu dusného (70%) a infuze remifentanilu se rychlost infuze k udržení
anestezie má pohybovat mezi 0,4 a 3 μg/kg/min. Z údajů získaných od dospělých lze usuzovat, že
vhodnou dávkou může být 0,4 μg/kg/min, ačkoli specifické studie chybí.

Pediatrické pacienty je třeba sledovat a dávku titrovat podle přiměřenosti hloubky analgezie pro
chirurgický zákrok.

Souběžná medikace
Ve výše doporučených dávkách remifentanil výrazně snižuje množství potřebného hypnotika při
udržování anestezie. A proto se má isofluran, halothan a sevofluran podávat podle doporučení, aby se
zamezilo zvýšení hemodynamických účinků remifentanilu (hypotenze a bradykardie). Nejsou k dispozici
žádné údaje o doporučeném dávkování pro souběžné použití jiných hypnotik s remifentanilem. (Viz výše:
Podávání pomocí MCI, Souběžná medikace).

Doporučené post upy v časné pooperační fázi

Zahájení alternativní analgezie před ukončením podávání remifentanilu
V důsledku velmi rychlého odeznění účinku remifentanilu po přerušení, není po 5-10 minutách od
ukončení podávání přítomna žádná reziduální opiodní aktivita. Pacientům, u nichž se předpokládají po
zákroku pooperační bolesti, se mají před ukončením podávání remifentanilu podat analgetika. Výběr
analgetik, dávka a doba podání má být naplánována dopředu a individuálně přizpůsobena, aby
odpovídala typu chirurgického výkonu u pacienta a předpokládanému stupni pooperační péče (viz bod
4.4).

4.2.1.3 Novorozenci a kojenci (věk do 1 roku)
Zkušenosti s podáváním remifentanilu u novorozenců a kojenců (věk do 1 roku, viz bod 5.1) v klinických
studiích jsou omezené. Farmakokinetický profil remifentanilu u novorozenců a kojenců (věk do 1 roku)
je po korekci v rozdílu tělesné hmotnosti srovnatelný s tím, který byl nalezen u dospělých (viz bod 5.2).


Avšak pro nedostatečnost klinických údajů se podávání remifentanilu u této věkové skupiny
nedoporučuje.

Použití pro celkovou intravenózní anestezii (TIVA): Existuje omezená zkušenost z klinických studií s
použitím remifentanilu při TIVA u novorozenců (viz bod 5.1). Klinických údajů je však nedostatek, takže
na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

4.2.1.4 Zvláštní skupiny pacientů

Doporučené dávkování pro zvláštní skupiny pacientů (starší a obézní pacienty, pacienty s poruchou
funkce ledvin a jater, pacienty podstupující neurochirurgický zákrok a pacienty s ASAIII/IV viz bod
4.2.4).

4.2.2 Kardioanestezie

Podání manuálně kontrol ovanou infuzí
Doporučené dávkování pro pacienty podstupující kardiochirurgický zákrok viz níže tab.č.4:

Tab.č.4: Doporučené dávkování pro anest ezii v kardiochirurgii


INDIKACE
INJEKČNÍ
BOLUS
REMIFENTANILU

(μg/kg)
KONTINUÁLNÍ INFUZE
REMIFENTANILU

(μg/kg/min)
Počáteční
rychlost
Typická
udržovací rychlost
Intubace Nedoporučuje se 1 -
Udržování anestezie
• Isofluran
(počáteční dávka 0,4 MAC)
• Propofol
(počáteční dávka 50 μg/kg/min)
0,5 až
0,5 až
0,003 až
0,01 až 4.Pokračování v pooperační
analgezii před extubací
Nedoporučuje se 1 0 až
Úvod do anest ezie
Po podání hypnotika k dosažení ztráty vědomí se má podávat infuze remifentanilu s počáteční rychlostí μg/kg/min. Použití injekčního bolusu remifentanilu se k úvodu do anestezie v kardiochirurgii
nedoporučuje. Endotracheální intubace má být provedena nejméně po 5 minutách od začátku infuze.

Udržování anestezie
Po zavedení endotracheální intubace se má rychlost infuze remifentanilu titrovat podle potřeb pacienta.
V případě potřeby mohou být podány doplňkové dávky v podobě injekčního bolusu.
Vysoce rizikovým kardiakům, kteří se podrobují operaci chlopní nebo těm, se špatnou funkcí levé
komory, se podává bolus maximálně 0,5 μg/kg.

Toto dávkování platí rovněž pro kardiopulmonární bypass v řízené hypotermii (viz bod 5.2).

Souběžná medikace
Ve výše uvedených dávkách remifentanil výrazně snižuje množství potřebného hypnotika k udržení
anestezie. Aby se zamezilo zvýšení hemodynamických účinků remifentanilu (hypotenze, bradykardie) má
se proto isoflurane a propofol podávat podle výše uvedených doporučení. Nejsou k dispozici údaje o
dávkování pro souběžné podávání jiných hypnotik s remifentanilem (viz výše Podávání manuálně
kontrolovanou infuzí (MCI), Souběžná medikace).


Doporučení pro pooperační léčbu pacientů

Pokračování v podávání remifentanilu v pooperační fázi k zaj išt ění analgezie před vysazením v
souvislosti s extubací
Během převozu pacienta na oddělení pooperační péče se doporučuje udržovat infuzi remifentanilu
stejnou rychlostí jako v poslední fázi operace. Po převozu na toto oddělení je nutné pečlivě sledovat u
pacienta stupeň sedace a analgezie a infuzi remifentanilu upravit tak, aby odpovídala individuálním
potřebám pacienta (další informace o péči na jednotce intenzivní péče viz bod 4.2.3).

Zaji št ění alternativní analgezie před přerušením podávání remifentanilu
V důsledku velmi rychlého odeznění účinku remifentanilu po přerušení, není po 5-10 minutách od
ukončení podávání přítomna žádná reziduální opiodní aktivita. Před přerušením remifentanilu se musí
v dostatečném předstihu podat pacientům alternativní analgetika a sedativa, aby se dostavil jejich
terapeutický účinek. Proto se doporučuje výběr léků, jejich dávkování a dobu podání stanovit ještě před
odpojením pacienta od ventilace.

Doporučení pro ukončení podávání remifentanilu
Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinků remifentanilu byly u kardiochirurgických pacientů
zaznamenány bezprostředně po ukončení podávání remifentanilu hypertenze, třesavka a bolest (viz bod
4.8). K mimimalizaci rizika vzniku těchto projevů musí být před přerušením infuze remifentanilu
zavedena adekvátní alternativní analgezie (jak je popsáno výše). Rychlost infuze až do ukončení má být
snižována, v nejméně 10 minutových intervalech, postupně o 25%. Během odpojování z ventilace nesmí
být infuze remifentanilu navyšována, je možná pouze sestupná titrace, doplňovaná podle potřeby
alternativními analgetiky. Hemodynamické změny jako je hypertenze a tachykardie je v případě potřeby
nutné léčit vhodnými přípravky.

Pokud jsou podány v rámci přechodu na alternativní analgezii jiné opioidy, musí být pacient
pečlivě monitorován. Přínos přiměřené pooperační analgezie musí být vždy převažovat nad
možným rizikem respirační deprese, kterou tyto látky vyvolávají.

Podávání pomocí TCI

Úvod do anest ezie a její udržování
Podání remifentanilu pomocí TCI se používá u dospělých, ventilovaných pacientů při úvodu do anestezie
a jejím udržování, společně s intravenózním nebo inhalačním hypnotikem (viz tab.č.4 Doporučené
dávkování pro anestezii v kardiochirurgii v bodu 4.2.2). V kombinaci s těmito látkami se dostatečné
analgezie pro kardiochirurgické výkony obvykle dosahuje na horní hranici rozmezí cílových koncentrací
remifentanilu v krvi doporučených pro užití při chirurgických výkonech obecně. V klinických studiích
bylo podle individuálních odpovědí pacientů tirací dosaženo koncentrací v krvi vyšších než 20 ng/ml.
Ve výše doporučených dávkách remifentanil významně snižuje při udržování anestezie množství
požadovaného hypnotika. Proto se isofluran a propofol podává podle výše uvedených doporučení, aby se
zamezilo zvýšení hemodynamického účinku remifentanilu (hypotenze a bradykardie), (viz výše tab. č. 4.
Doporučené dávkování pro anestezii v kardiochirurgii). Informace o koncentracích remifentanilu v krvi
po manuálně kontrolované infuzi viz tab.č. 2 Koncentrace remifentanilu v krvi (nanogramy/ml) určené
pomocí Minto (1997) v bodě 4.2.1.1.

Zásady pro ukončení/pokračová ní podávání v časné pooperační fázi
Na konci zákroku, kdy je TCI infuze ukončena nebo je snížena cílová koncentrace, dojde pravděpodobně
ke spontánnímu obnovení respirace při vypočítané koncentraci v rozmezí 1 to 2 ng/ml.
Jde-li o manuálně kontrolovanou infuzi, je zapotřebí pooperační analgezii dlouhodobě působícími
analgetiky zavést před ukončením zákroku (viz Zásady pro ukončení podávání remifentanilu v bodě
4.2.1.1).


Kvůli nedostatečným údajům se nedoporučuje podávání remifentanilu pomocí TCI k zajištění pooperační
analgezie.

4.2.3 P oužití na jednotce intenzivní péč e

4.2.3.1 Dospělí

Remifentanil je možné použít k analgezii na jednotce intenzivní péče u pacientů s umělou ventilací.
Podle potřeby je možné podat další sedativa.

Remifentanil byl předmětem klinického hodnocení pacientů na JIP po dobu až 3 dnů. Jelikož pacienti
nebyli sledováni déle než 3 dny, nebyla určena bezpečnost a účinnost déletrvající léčby. Proto se užití
delší než 3 dny nedoporučuje.
Vzhledem k chybějícím údajům se pacientům na JIP podávání remifentanilu pomocí TCI nedoporučuje.
Doporučená úvodní dávka remifentanilu a rychlost infuze pro dospělé se pohybuje mezi 0,1 μg/kg/min (μg/kg/h) a 0,15 μg/kg/min (9 μg/kg/h). Rychlost infuze má být zvyšována postupně o 0,025 μg/kg/min
(1,5 μg/kg/h) až k dosažení požadovaného stupně sedace a analgezie. Mezi úpravou dávky má uplynout
nejméně 5 minut. Stupeň sedace a analgezie má být pečlivě sledován, opakovaně v pravidelných
intervalech vyhodnocován a podle toho infuze remifentanilu upravována. Při dosažení rychlosti infuze
0,2 μg/kg/min (12 μg/kg/h) aniž by bylo dosaženo požadovaného stupně sedace, doporučuje se zahájit
podávání vhodného sedativa (viz níže). Dávkování sedativa je třeba titrovat tak, aby bylo dosaženo
požadovaného stupně sedace. Pokud je třeba dosáhnout vyšší úrovně analgezie, je možné další postupné
navýšení rychlosti infuze remifentanilu o 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/h).
Následující tabulka shrnuje počáteční rychlost infuze a typické dávkovací rozmezí při zajištění sedace a
analgezie u jednotlivých pacientů:

Tab. č.5: Doporučené dávkování pro použití remifentanilu v podmínkách intenzivní péče.
KONTINUÁLNÍ INFUZE REMIFENTANILU μg/kg/min (μg/kg/h)
Počáteční rychlost Rozmezí
0,1 (6) až 0,15 (9) 0,006 (0,38) až 0,74 (44,6)

V podmínkách intenzivní péče se nedoporučuje podávání remifentanilu v podobě injekčního bolusu.

Užití remifentanilu sníží nároky na dávky jakéhokoli současně podávaného sedativa. Obvyklé počáteční
dávky sedativ, pokud jsou zapotřebí, jsou uvedeny níže:

Tab. č.6: Doporučená úvodní dávka sedativ v případě potřeby
Sedativum Bolus
(mg/kg)
Rychlost infuze
(mg/kg/h)
Propofol až do 0,5 0,Midazolam až do 0,03 0,
Aby bylo možno titrovat obě podávané látky, nemají se podávat ve směsi.

Dopňková analgezie u ven tilovaných pacientů podst upujících dráždivé zákroky
Aby byla zajištěna analgezie ventilovaných pacientů, kteří se podrobují dráždivým a/nebo bolestivým
zákrokům jako je endotracheální odsávání, převaz ran nebo fyzioterapie je někdy nutné zvýšit stávající
rychlost infuze remifentanilu. Doporučuje se rychlost infuze remifentanilu nejméně 0,1 μg/kg/min (μg/kg/h) po dobu přesahující 5 minut před zahájením bolestivého zákroku. Další úpravy dávek mohou
být prováděny každých 2-5 minut navýšením o 25%-50% podle další předpokladané potřeby analgezie
nebo dle odpovědi pacienta.


Během dráždivých zákroků se k zajištění doplňkové analgezie používá průměrná rychlost infuze 0,μg/kg/min (15 μg/kg/h), maximálně 0,74 μg/kg/min (44,4 μg/kg/h).

Zavedení alternativní analg ezie před ukončením podávání remifentanilu
V důsledku velmi rychlého odeznění účinku remifentanilu po přerušení, není po 5-10 minutách od
ukončení podávání přítomna žádná reziduální opiodní aktivita, bez ohledu na délku podávané infuze.
Po podávání remifentanilu je nutné vzít v úvahu možnost rozvoje tolerance a hyperalgezie. Proto se musí
pacientovi před ukončením podávání remifentanilu podat v dostatečném časovém předstihu alternativní
sedativa a analgetika, aby mohly léky začít účinkovat, a tak předejít hyperalgezii a průvodným
hemodynamickým změnám. Proto se doporučuje výběr léků, jejich dávkování a dobu podání stanovit
ještě před ukončením podávání remifentanilu. Náhradní volbou k zajištění analgezie jsou dlouhopůsobící
analgetika, intravenózní nebo lokální analgetika, dobře kontrolovatelná zdravotnickým personálem nebo
pacientem samotným a vyžadují pečlivý výběr podle potřeb pacientů.
Déletrvající podávání μ-opioidních agonistů může vést k rozvoji tolerance.

Pokyny pro extubaci a ukončení podávání remi fentanilu
Aby bylo zajištěno hladké vysazení remifentanilu doporučuje se postupně snižovat rychlost infuze až na
úroveň 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/h) a to 1 hodinu před extubací.
Po extubaci má být rychlost infuze snižována, alespoň v 10minutových intervalech, postupně o 25% až
do úplného ukončení. Během odpojování od ventilace se infuze remifentanilu nesmí zvyšovat, pouze
snižovat event. dle potřeby doplnit alternativními analgetiky.
Po přerušení podávání remifentanilu je nutné i.v. kanylu vyčistit nebo odpojit, aby se zabránilo další
možné neúmyslné aplikaci.

Pokud jsou podány v rámci přechodu na alternativní analgezii jiné opioidy, musí být pacient
pečlivě monitorován. Přínos přiměřené pooperační analgezie musí vždy převažovat nad možným
rizikem respirační deprese vyvolávané těmito látkami.

4.2.3.2 Intenzivní péče u pediatrických pacientů

Užití remifentanilu se v pediatrické intenzivní péči nedoporučuje, protože pro tuto populaci pacientů
nejsou dostupné dostatečné údaje.

4.2.3.3 Pacienti se sníženou funkcí ledvin vyžadující intenzivní péči

U pacientů s poruchou funkce ledvin včetně těch, kteří se podrobují filtraci nebo dialýze, není třeba
upravovat výše uvedené dávky, ačkoli je při poruše funkce ledvin snížena clearance metabolitu
karboxylové kyseliny (viz bod 5.2).

4.2.4 Zvláštní skupiny pacientů

4.2.4.1 Starší pacienti (nad 65 let věku)

Celková anestezie
Podávání remifentanilu v této populaci vyžaduje obezřetnost. Protože byla u této věkové skupiny
pozorována zvýšená senzitivita na farmokokinetické účinky remifentanilu rovná se počáteční dávka
podávaného remifentanilu pacientům starším 65-ti let polovině doporučené dávky pro mladší dospělé a
poté je titrována podle individuální potřeby pacienta. Tato úprava dávek se týká aplikace ve všech fázích
anestezie včetně úvodu, udržování i bezprostřední pooperační analgezie.

Vzhledem ke zvýšené citlivosti starších pacientů k remifentanilu, cílová koncentrace podávaného
remifentanilu pomocí TCI má být u této skupiny 1,5 to 4 ng/ml s následnou titrací podle individuální
odpovědi pacienta.

Anestezie během kardiochirurgických výkonů


Snížení počátečního dávkování není nutné (viz bod 4.2.2).

Intenzivní péče
Snížení počátečního dávkování není nutné (viz výše oddíl Intenzivní péče).

4.2.4.2 Obézní pacienti

Při manuálně kontrolované infuzi se doporučuje snížit dávkování a stanovit jej na základě ideální tělesné
hmotnosti, protože clearance a distribuční objem remifentanilu koreluje více s ideální tělesnou hmotností
než tělesnou hmotností aktuální.
Při výpočtu množství aktivní tělesné hmoty (Lean Body Mass - LBM) s použitím farmakokinetického
modelu dle Minta je předpokládané množství LBM pravděpodobně podhodnoceno u žen s BMI vyšším
než 35 kg/m2 a u mužů s BMI vyšším než 40 kg/m2. Aby nedošlo k poddávkování těchto pacientů,
musí být TCI remifentanilu pečlivě titrováno podle individuální odpovědi.

4.2.4.3 Pacienti s poruchou funkce ledvin

Na základě výzkumů provedených do těcho dnů není úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce
ledvin, včetně pacientů na JIP, nutná; avšak u těchto pacientů se projevuje snížení clearance metabolitu
karboxylové kyseliny.

4.2.4.4 Pacienti s poruchou funkce jater

Jelikož u těchto pacientů zůstává farmakokinetický profil remifentanilu oproti zdravým dospělým
nezměněn, není nutná úprava počáteční dávky. Ale paciemti s těžkou poruchou funkce jater mohou být
citlivější k respiračně-depresivnímu účinku remifentanilu (viz bod 4.4). Tito pacienti vyžadují pečlivé
sledování a titraci dávek remifentanilu podle jejich individuálních potřeb.

4.2.4.5 Neurochirurgičtí pacienti

Omezené údaje, získané od pacientů, kteří podstoupili neurochirurgický zákrok, prokázaly že žádná
zvláštní dávkovací doporučení nejsou nutná.

4.2.4.6 Pacienti s ASA III/IV

Celková anestezie
Jelikož lze očekávat u pacientů s ASA III/IV výraznější hemodynamické účinky silných opioidů, je třeba
při podávání remifentanilu těmto pacientům opatrnosti. Doporučuje se snížení počáteční dávky a
následná titrace k dosažení účinku.
Doporučení pro dávkování u dětí nebylo stanoveno, protože údaje jsou nedostatečné.
U pacientů s ASA III nebo IV se pro TCI doporučuje začít na nižší cílové hladině od 1,5 to 4 ng/ml a
následně titrovat podle odpovědi.

Kardi ochirurgická anestezie
Žádné snížení počáteční dávky není nutné (viz bod 4.2.2).

4.2.5 P okyny pro rychlosti inf uze remif entanil u při manuálně kontrolované inf uzi

Tab.č. 7: Rychlost infuze remifentanilu (ml/kg/h)
Rychlost
podávání
léku
Rychlost podávání léku (ml/kg/h) pro roztoky o koncentraci

(μg/kg/min)
20 μg/ml 25 μg/ml 50 μg/ml 250 μg/ml
1mg/50ml 1mg/40ml 1mg/20ml 10mg/40ml



0,0125 0,038 0,03 0,015 Nedoporučuje se
0,025 0,075 0,06 0,03 Nedoporučuje se
0,05 0,15 0,12 0,06 0,0,075 0,23 0,18 0,09 0,0,1 0,3 0,24 0,12 0,0,15 0,45 0,36 0,18 0,0,2 0,6 0,48 0,24 0,0,25 0,75 0,6 0,3 0,0,5 1,5 1,2 0,6 0,0,75 2,25 1,8 0,9 0,1,0 3,0 2,4 1,2 0,1,25 3,75 3,0 1,5 0,1,5 4,5 3,6 1,8 0,1,75 5,25 4,2 2,1 0,2,0 6,0 4,8 2,4 0,

Tab.č.8: Rychlost infuze remifentanilu (ml/h) pro rozt ok 20 μg /ml
Rychlost
infuze
Hmotnost pacienta (kg)
(μg/kg/min) 5 10 20 30 40 50 0,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,

Tab.č.9: Rychlost infuze remifentanilu (ml/h) pro rozt ok 25 μg /ml
Rychlost
infuze
Hmotnost pacienta (kg)
(μg/kg/min) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0,0125 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0,025 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0,05 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0,075 1,8 3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0,1 2,4 4,8 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0,15 3,6 7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0,2 4,8 9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 48,

Tab.č.10: Rychlost infuze remifentanilu (ml/h) pro roztok 50 μg /ml
Rychlost
infuze
Hmotnost pacienta (kg)
(μg/kg/min) 30 40 50 60 70 80 90 0,025 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0,05 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0,075 2,7 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0,1 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0,15 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0,2 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0,25 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0,5 18,0 24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 54,0 60,0,75 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 81,0 90,1,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,1,25 45,0 60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 135,0 150,1,5 54,0 72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 162,0 180,1,75 63,0 84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 189,0 210,2,0 72,0 96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 216,0 240,
Tab.č.11: Rychlost infuze remifentanilu (ml/h) pro rozt ok 250 μg /ml
Rychlost
infuze
Hmotnost pacienta (kg)
(μg/kg/min) 30 40 50 60 70 80 90 0,1 0,72 0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,0,15 1,08 1,44 1,80 2,16 2,52 2,88 3,24 3,0,2 1,44 1,92 2,40 2,88 3,36 3,84 4,32 4,0,25 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,0,5 3,60 4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,0,75 5,40 7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 16,20 18,1,0 7,20 9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 21,60 24,1,25 9,00 12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 27,00 30,1,5 10,80 14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 32,40 36,1,75 12,60 16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 37,80 42,2,0 14,40 19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 43,20 48,
4.3 Kontraindikace

Protože přípravek Remifentanil B. Braun obsahuje glycin je kontraindikován k epidurálnímu nebo
intrathekálnímu použití. (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Remifentanil B. Braun je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na
remifentanil, ostatní analogy fentanylu nebo jakoukoli jinou složku přípravku.
Samostatné užití remifentanilu při úvodu do anestezie je kontraindikováno.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Remifentanil smí být podáván pouze v podmínkách, kdy je plně zajištěno monitorování a podpora
respirace a kardiovaskulárních funkcí a pouze osobami zvlášť vyškolenými v aplikaci anestetik a
rozpoznávání a léčbě očekávaných nežádoucích účinků silných opioidů, včetně kardiopulmonální


resuscitace. Výcvik těchto osob musí zahrnovat také zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích
cest a umělou plicní ventilaci.
Protože u pacientů s umělou ventilaci na JIP nebyla stanovena účinnost a bezpečnost podávání po delší
dobu než 3 dnů, proto se u pacientů na JIP delší podávání nedoporučuje.

Rychlé odeznění účinku/přechod na alt ernativní anal gezii
V důsledku velmi rychlého odeznění účinku remifentanilu, pacienti se mohou z anestezie rychle probrat a
po 5-10 minutách od ukončení podávání není přítomna žádná reziduální opiodní aktivita.
Při podávání remifentanilu, jako μ-opioidnímu agonistovi, je zapotřebí věnovat pozornost možnému
rozvoji tolerance a hyperalgezie. Proto se musí pacientovi před ukončením podávání remifentanilu, k
prevenci hyperalgezie a průvodních hemodynamických změn, podat alternativní analgetika a sedativa, a
to v dostatečném předstihu, aby se jejich terapeutický účinek mohl rozvinout.
Pacientům, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, mají být podána analgetika před ukončením
přívodu remifentanilu. Dosažení maximálního účinku dlouhodobě působících analgetik vyžaduje
dostatečně dlouhou dobu. Výběr analgetik se má řídit typem chirurgického zákroku a úrovně pooperační
péče. Pokud jsou podány v rámci přechodu na alternativní analgezii jiné opioidy, jejich přínos pro
přiměřenou pooperační analgezii musí vždy převažovat nad možným rizikem respirační deprese,
vyvolávané těmito látkami.

Ukončení léčby a syndrom z vysazení
Opakované podávání v krátkých intervalech po delší dobu může vést po ukončení léčby k rozvoji syndromu
z vysazení. Příznaky, které byly vzácně zaznamenány po náhlém ukončení podávání remifentanilu, zejména
při podávání delším než 3 dny, zahrnovaly tachykardii, hypertenzi a agitaci. Pokud se vyskytnou, je
přínosné obnovit infuzi a snižovat ji pomalu. Použití přípravku Remifentanil B. Braun delší než 3 dny se
nedoporučuje u ventilovaných pacientů na JIP.

Svalová ztuhlost – prevence a léčba
Svalová ztuhlost se může objevit i při doporučeném dávkování. Její výskyt závisí, jako u ostatních
opioidů, na velikosti dávky a rychlosti podávání. Proto injekční bolus má být aplikován po dobu
přesahující 30 sekund. Svalová ztuhlost vyvolaná remifentanilem musí být léčena komplexně, podle
klinického stavu pacienta, s použitím patřičných podpůrných opatření, včetně podpory ventilace.
Nadměrná svalová ztuhlost, která se objeví během úvodu do anestezie má být ošetřena podáním
neuromuskulárních blokátorů a/nebo doplňkovým hypnotikem. Svalovou ztuhlost, pozorovanou během
použití remifentanilu jako anlagetika, je možné řešit zastavením podávání nebo snižováním rychlosti
infuze remifentanilu. Svalová ztuhlost po přerušení infuze remifentanilu odezní během minut. Jinak
mohou být podány antagonisté μ-opioidů, ale ty mohou zrušit nebo snížit analgetický účinek
remifentanilu.

Respirační deprese – preventivní opatření a léčba
Hluboká analgezie silnými opioidy je doprovázena výraznou respirační depresí. Proto remifentanil má
být podáván pouze tam, kde jsou k dispozici zařízení pro monitorování a zvládnutí respirační deprese.
Zvláštní pozornost vyžadují pacienti s postiženou funkcí plic a s těžkou poruchou funkce jater. Tito
pacienti mohou být lehce citlivější na depresivní účinky remifentanilu na respiraci. Tyto pacienty je
nutné pečlivě sledovat a dávky remifentanilu titrovat podle individuálních potřeb pacienta.

Objeví-li se respirační deprese, musí být řešena patřičným způsobem, včetně snížení rychlosti infuze o
50% nebo dočasným přerušením infuze. Na rozdíl od jiných analogů fentanylu, nebyla u remifentanilu
pozorována rekuretní respirační deprese dokonce ani po delším podávání. Za nevyjasněných okolností
(např. při nechtěné aplikaci dávek v podobě bolusu (viz oddíl níže) a současným podání opioidů s
dlouhým účinkem) byl hlášen výskyt respirační deprese, která se projeví do 50 minut od ukončení
infuze. Jelikož pooperační zotavení ovlivňuje mnoho faktorů, je důležité se ujistit, že došlo před
propuštěním pacienta z bezprostřední pooperační péče k návratu plného vědomí a spontánní ventilace
byla obnovena v plném rozsahu.

Kardiovaskulární účinky


Vznik hypotenze a bradykardie, na jejichž základě může dojít k asystolii a zástavě srdeční (viz bod 4.5 a
4.8), lze zvládnout snížením rychlosti infuze remifentanilu nebo dávky současně podávaného anestetika
nebo tam, kde je to vhodné, použitím i.v. roztoků vasopresorických nebo anticholinergních léků.
Na kardiovaskulární účinky remifentanilu mohou být citlivější pacienti s hypovolemií, celkově oslabení
nebo pacienti starší.

Neúmysl né podání
Při propláchování infuzní hadičky i.v.roztokem nebo jiným lékem může dojít ke vzniku respirační
deprese, apnoe a/nebo svalové ztuhlosti, které může být vyvoláno určitým množstvím remifentanilu
v mrtvém prostoru infuzního setu a/nebo v kanyle. Tomu lze předejít tím, že se remifentanil podává do
přívodné kanyly rychle proudící infuzí anebo samostatným žilním přístupem, který je po dokončení
infuze remifentanilu odpojen.

Novorozenci/kojenci
O použití u novorozenců/kojenců mladších 1 roku (viz bod 4.2.1.3 a 5.1) jsou k dispozici omezené údaje.

Tolerance a porucha z užívání opioidů (zneužívání a závislost)
Při opakovaném podávání opioidů se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost a porucha z
užívání opioidů (opioid use disorder, OUD). Zneužívání nebo úmyslné nesprávné používání opioidů může
způsobit předávkování a/nebo úmrtí. U pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou (rodiče nebo sourozenci)
zahrnující poruchy spojené s užíváním návykových látek (včetně poruch spojených s užíváním alkoholu), u
současných uživatelů tabáku nebo u pacientů s jinými poruchami duševního zdraví v osobní anamnéze (např.
deprese, úzkost a poruchy osobnosti) je zvýšené riziko vývoje OUD.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Remifentanil není metabolizován plazmatickou cholinesterázou, proto se nepředpokládájí interakce s
léky, které jsou tímto enzymem metabolizovány.
Remifentanil, jako ostatní opioidy, je-li podáván manuálně kontrolovanou infuzí nebo TCI, snižuje
potřebné množství nebo dávku inhalačních nebo i.v. anestetik a benzodiazepinů, které jsou pro anestezii
potřebné (viz bod 4.2). Pokud se nesníží dávky současně podávaných léků tlumících CNS, může se u
pacientů zvýšit výskyt nežádoucích účinků těmito látkami způsobovanými.
Informace o lékových interakcích jiných opioidů ve vztahu k anestezii jsou velmi omezené. Současné
užívání opioidů a gabapentinoidů (gabapentin a pregabalin) zvyšuje riziko předávkování opioidy, respirační
deprese a úmrtí.
Kardiovaskulární účinky remifentanilu (hypotenze a bradykardie) se mohou zhoršit u pacientů užívajících
současně léky s kardiodepresivními účinky jako jsou beta-blokátory nebo blokátory kalciových kanálů (viz
také body 4.4 a 4.8).

Současné podávání remifentanilu se serotonergními látkami, jako jsou například selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu
(SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) může zvyšovat riziko serotoninového syndromu, což je
potenciálně život ohrožující stav. Při současném užívání IMAO je třeba dbát zvýšené opatrnosti.
Ireverzibilní IMAO mají být vysazeny nejméně 2 týdny před použitím remifentanilu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

T ěhotenství
Neexistují žádná adekvátní, dobře kontrolovaná klinická hodnocení u těhotných žen.
Přípravek Remifentanil B. Braun lze v těhotenství použít pouze tehdy, když potenciální přínos převažuje
nad potenciálním rizikem pro plod.

První doba porodní a porod
K tomu, aby bylo použití remifentanilu doporučeno během porodu nebo sekce nejsou k dispozici
dostatečné údaje. Je známo, že remifentanil prochází placentární bariérou a analogy fentanylu mohou u
dítěte způsobit respirační depresi. V případě, že je remifentanil přesto podán, je třeba pacientku a
novorozence sledovat, zda se neobjeví známky nadměrné sedace nebo respirační deprese (viz bod 4.4).



Koj ení
Není známo, zda se remifentanil vylučuje do mateřského mléka. Ale protože analogy fentanylu se do
mateřského mléka vylučují a látky související s remifentanilem byly nalezeny po podání remifentanilu
v mléku potkaních samic, je kojícím matkám třeba doporučit 24 hodin před podáním remifentanilu
přerušit kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Remifentanil B. Braun má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Lékař musí rozhodnout
o tom, kdy je možné začít tyto činnosti znovu vykonávat.

Pokud se předpokládá propuštění pacienta brzy po podání remifentanilu spolu s užitím jiných anestetik,
je nutné pacienta upozornit, že nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
Pacient má mít při propuštění doprovod a nesmí pít alkohol.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s podáváním remifentanilu je přímé zvýšení účinků μ-
opioidních agonistů. Tyto nežádoucí účinky odezní během několika minut po přerušení nebo po snížení
rychlosti infuze remifentanilu.

Četnost vyskytujících se nežádoucích účinků se klasifikuje takto:

Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1 000 až < Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 Velmi vzácné < 1/10 Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Výskyt podle jednotlivých tělesných systémů je uveden níže.

Poruchy imunitního syst ému
Vzácné: hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali
remifentanil v kombinaci s jedním nebo více anestetiky

Psychiatrické poruchy
Není známo: léková závislost, syndrom z vysazení

Poruchy nervového syst ému

Velmi časté:
Vzácné:
Není známo
rigidita kosterních svalů
sedace (v průběhu probouzení po celkové anestezii)
křeče

Srdeční poruchy
Časté:

bradykardie
Vzácné:

Není známo:
asystolie/zástava srdeční po předchozí bradykardii
remifentanilem v kombinaci s jinými anestetiky
atrioventrikulární blok, arytmie
u pacientů léčených
Cévní poruchy
Velmi časté:

hypotenze

Časté: výskyt pooperační hypertenze




Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: akutní respirační deprese, apnoe, kašel
Méně časté: hypoxie

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea, zvracení
Méně časté: zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: pruritus


Celkové poruchy a reakce v míst ě aplikace
Časté: pooperační třesavka
Méně časté: pooperační bolest
Není známo: léková tolerance

P řerušení l éčby

Příznaky, objevující se po náhlém přerušení léčby, zejména při prodlouženém podávání přesahujícím
dny (viz bod 4.4), hlášené nepříliš často, zahrnují tachykardii, hypertenzi a agitaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jako u jiných silných opioidních analgetik se může předávkování remifentanilu projevit vystupňováním
jeho očekávaných farmakologických účinků. Vzhledem k velmi krátké době účinku remifentanilu,
možnost vzniku škodlivých účinků z předávkování je omezena na bezprostřední časový úsek po podání
přípravku. Odezva na přerušení přívodu léku je rychlá, s návratem k výchozímu stavu během deseti
minut.
V případě předávkování nebo při podezření na něj je nutné učinit následující opatření:
Přerušit přívod remifentanilu, udržovat průchodnost dýchacích cest, zahájit asistovanou nebo řízenou
ventilaci s kyslíkem a udržovat na adekvátním stupni kardiovaskulární funkce. Je-li respirační deprese
spojena se svalovou ztuhlostí, může být k usnadnění asistované nebo řízené ventilace zapotřebí podat
neuromuskulární blokátory. K léčbě hypotenze lze použít i.v. infuze a vazopresorické léky a mohou být
použita další podpůrná opatření.
Ke zvládnutí těžké respirační deprese a svalové ztuhlosti lze navíc k podpoře ventilace podat
intravenózně specifické antidotum opioidních antagonistů jako je naloxon. Není pravděpodobné, že by po
předávkování délka respirační deprese byla delší, než účinek opioidních antagonistů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: opioidní anestetika
ATC kód: N01A H
Remifentanil je selektivní μ-opioidní agonista s rychlým nástupem a velmi krátkým trváním účinku.
μ-opioidní účinky remifentanilu jsou neutralizovány antagonisty narkotik jako je naloxon.
Po podání remifentanilu, jako injekčního bolusu, v dávkách až do 30 μg/kg. nebylo u pacientů a zdravých
dobrovolníků zaznamenáno zvýšení hladiny histaminu.

Novorozenci/kojenci (mladší 1 roku)

V randomizované (poměr 2:1, remifentanil:halotan) otevřené multicentrické studii s paralelními
skupinami bylo 60 novorozenců a kojenců ve věku ≤ 8 týdnů (průměr 5,5 týdne) s tělesným stavem ASA
I až II, kteří podstoupili pyloromyotomii; účinnost a bezpečnost remifentanilu (podávaného jako


0,4 μg/kg/min počáteční kontinuální infuze s doplňkovými dávkami nebo změnami rychlosti infuze dle
potřeby) byla porovnána s halotanem (podávaný v koncentraci 0,4 % s případným zvyšováním dle
potřeby). Udržovací anestezie bylo dosaženo dodatečným podáním 70% oxidu dusného (N20) s 30%
obsahem kyslíku. Doba zotavení byla u skupiny s remifentanilem superiorní v porovnání se skupinou
s halotanem (nevýznamná). Použití pro celkovou intravenózní anestezii (TIVA) – u dětí ve věku 6 měsíců
až 16 let byla TIVA pomocí remifentanilu v pediatrické chirurgii porovnávána s inhalační anestezií ve
třech randomizovaných otevřených studiích. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.

Chirurgický výkon Věk (v), (N) Podmínky studie
(udržovací)
Extubace (min)
(průměr (SD))
Chirurgie v dolní
krajině
břišní/urologický
výkon
0,5-16 (120) TIVA: propofol (5-10 mg/kg/h)
+ remifentanil (0,125-
1,0 μg/kg/min)

Inhalační anestezie: sevofluran
(1,0-1,5 MAC) + remifentanil
(0,125-1,0 μg/kg/min)
11,8 (4,2)



15,0 (5,6)
(p<0,05)
Chirurgie ORL 4-11 (50) TIVA: propofol (3 mg/kg/h) +
remifentanil (0,5 μg/kg/min)

Inhalační anestezie: směs
desfluran (1,3 MAC) +
N2O
11 (3,7)


9,4 (2,9)
nevýznamné
Všeobecná chirurgie
nebo ORL
2-(153)
TIVA: propofol (100-
200 μg/kg/min) + remifentanil
(0,2-0,5 μg/kg/min)

Inhalační anestezie: směs
sevofluran (1,0-1,5 MAC) +
N2O

Srovnatelné
časy extubace
(na základě
omezených
údajů)

Ve studii chirurgie v dolní krajině břišní/urologických výkonů porovnávající remifentanil/propofol s
remifentanilem/sevofluranem se hypotenze vyskytovala významně častěji u remifentanilu/sevofluranu a
bradykardie se vyskytovala významně častěji u remifentanilu/propofolu. Ve studii při chirurgii ORL
porovnávající remifentanil/propofol s desfluranem/oxidem dusným byly hlášeny významně vyšší hodnoty
srdečního tepu u pacientů, kteří dostávali desfluran/oxid dusný, v porovnání s kombinací
remifentanil/propofol a s výchozími hodnotami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologický poločas je po podání doporučených dávek remifentanilu 3-10 minut.
Průměrná clearance remifentanilu u zdravých mladých jedinců je 40 ml/min/kg, Centrální distribuční
objem je 100 ml/kg a distribuční objem v ustáleném stavu je 350 ml/kg.
Koncentrace remifentanilu v krvi je v celém rozmezí doporučených dávek úměrná podanému množství.
Při každém zvýšení rychlosti infuze o 0,1 μg/kg/min vzroste koncentrace remifentanilu v krvi o 2,ng/ml. Přibližně 70% remifentanilu je vázáno na proteiny plazmy.

Metabolismus
Remifentanil je opioid metabolizovaný esterázami, a je citlivý na působení nespecifických krevních a
tkáňových esteráz. Metabolismus remifentanilu má za následek tvorbu v podstatě neúčinného
karboxylového metabolitu (jež je 4600-krát méně účinný než remifentanil).
Studie u lidí ukazují, že celý farmakologický účinek je vázán na původní složku. Účinky tohoto
metabolitu proto nemají žádné klinické dopady. Poločas tohoto metabolitu je u zdravých dospělých
hod. Přibližně 95% remifentanilu se u pacientů s normální funkcí ledvin vyloučí v podobě
karboxylového metabolitu močí.
Remifentanil není substrátem plazmatické cholinesterázy.


Proni kání placentou a do mateřského mléka
V klinické studii u lidí byla průměrná koncentrace remifentanilu u matky dvojnásobná oproti koncentraci
u plodu. V některých případech lze ale nalézt podobnou koncentraci jako u matky. Pupeční
arteriovenózní poměr koncentrací remifentanilu byl přibližně 30%, což svědčí o tom, že se novorozenec
remifentanil metabolizuje. S remifentanilem související látky byly prokázány v období laktace v mléce
potkaních samic.

Kardioanestezie
Během kardiochirurgických výkonů, prováděných v mimotělním oběhu (kardiopulmonární bypass) a při
hypotermii (28°C), je clearance remifentanilu snížena přibližně o 20%. Snížením teploty těla o 1°C se
snižuje clearance remifentanilu o 3%.

Porucha funkce ledvin
Rychlé zotavení ze sedace a analgezie po podání remifentanilu není ovlivněno stavem ledvinných funkcí.
Farmakokinetika remifentanilu se výrazně nemění u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin,
dokonce i když je v podmínkách intenzivní péče podáván až 3 dny.
Clearance metabolit obsahujího karboxylovou skupinu je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížená.
U pacientů se středním/těžkým renálním postižení, vyžadujících intenzivní péči, se očekává, že
koncentrace metabolitu s karboxylovou skupinou dosáhne hladin 100 násobně vyšších než je hladina
remifentanilu v rovnovážném stavu. Klinické údaje prokazují, že akumulace metabolitu nemá za
následek klinicky významné účinky μ-opioidů, dokonce i při podávání remifentanilu těmto pacientům až
po dobu 3 dnů.
Dosud chybějí údaje o farmakokinetické aktivitě metabolitů po podávání infuze remifentanilu déle než dny.

Nejsou důkazy o odstranění remifentanilu během umělé podpory renálních funkcí. Během hemodialýzy
je odstraněno 25-35% metabolitu. U pacientů s anurií se poločas metabolitu s karboxylovou skupinou
zvýšil na 30 hodin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika remifentanilu se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, čekajícím na transplantaci
nebo během anhepatické fáze během samotné transplantace nemění. Pacienti s těžkou poruchou funkce
jater mohou být lehce citlivější na respiračně tlumivý účinek remifentanilu. Tito pacienti musí být
pečlivě sledováni a dávka remifentanilu musí být individuálně titrována podle potřeb pacienta.

Pediatričtí pacienti
Průměrné hodnoty clearance a distribučního objemu v rovnovážném stavu je u vyšší a klesá na hodnoty
nalezené u mladých zdravých jedinců kolem 17 roku. Eliminační poločas remifentanilu u novorozenců
se výrazně neliší od hodnot u mladých, zdravých jedinců. Změny analgetického účinku po změnách
rychlosti infuze mají být rychlé a podobné těm u mladých, zdravých dospělých. Farmakokinetika
metabolitu obsahujícího karboxylovou skupinu je u pediatrických pacientů mezi 2-17 lety věku, po
úpravě podle rozdílu v tělesné hmotnosti, podobná farmakokinetice u dospělých.

Starší pacienti
Clearance remifentanilu je u starších pacientů (nad 65 let) ve srovnání s mladými pacienty lehce snížená
(přibližně 25%). Farmakodynamická účinnost remifentanilu se se zvyšujícím věkem zvyšuje.
Střední účinná koncentrace remifentanilu EC50, potřebná k tvorbě δ vln na EEG je o 50% nižší než u
mladých pacientů a proto se u starších pacientů počáteční dávky remifentanilu snižují o 50% a poté
pečlivě titrují podle individuálních potřeb pacienta.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Remifentanil, jako ostatní analoga fentanylu vyvolává prodloužené trvání akčních potenciálů (APD –
action potential duration) u izolovaných Purkyňových vláken psů. V koncentraci 0,1 μmol (38 ng/ml) se


neprojevily žádné účinky. Účinky byly patrné v koncentraci 1 μmol (377 ng/ml) a byly statisticky
významné v koncentraci 10 μmol (3770 ng/ml). Tyto koncentrace jsou 12-ti, respektive 119násobkem
nejvyšších pravděpodobných volných koncentrací (nebo 3, respektive 36násobkem nejvyšších
pravděpodobných koncentrací v celé krvi) po maximální doporučené terapeutické dávce.

Akutní toxicita
Očekávané známky μ-opioidní intoxikace byly pozorovány po jednotlivé aplikaci velkého injekčního
bolusu u neventilovaných myší, potkanů a psů. Nejcitlivější druh v těchto studiích, potkaní samci,
přežívali po aplikaci 5 mg/kg. Intrakraniální krvácení u psů, vyvolané hypoxií, ustoupilo během 14 dnů
po zastavení aplikace remifentanilu.

Chronická toxicita
Dávky remifentanilu podané v podobě bolusu u neventilovaných potkanů a psů vyústily v respirační
depresi u všech skupin s různým dávkováním a v reversibilní intrakraniální krvácení u psů. Následné
výzkumy ukázaly, že mikrohemorrhagie, vznikající na podkladě hypoxie, nejsou pro remifentanil
specifické. Mozkové mikrohemorrhagie nebyly pozorovány ve studiích na neventilovaných potkanech a
psech, protože studie byly prováděny s dávkami, které těžkou respirační depresi nevyvolávají.
Z preklinických studií bylo odvozeno to, že respirační deprese, spojené s následným poškozením, mohou
velmi pravděpodobně být jako závažné nežádoucí účinky vyvolány i u lidí.
Intrathékální podání samotného glycinového přípravku u psů (tj. bez remifentanilu) vedlo k neklidu,
bolestem a ztrátě koordinace pohybů zadních končetin. Tyto účinky jsou považovány za způsobené
glycinem jako pomocnou látkou. Díky nízké koncentraci glycinu ve složení přípravku Remifentanil B.
Braun, rychlejšímu ředění a lepším pufrovacím vlastnostem krve nemají tyto nálezy při intravenózní
aplikaci přípravku Remifentanil B. Braun žádný klinický význam.

Reprodukční toxicita
Studie prostupu placentou u potkanů a králíků ukázaly, že mláďata jsou během vývoje a růstu
vystavena působení remifentanilu a/nebo jeho metabolitů. S remifentanilem související složky přecházejí
do mléka laktujících potkaních samic.

Bylo prokázáno, že remifentanil snižil fertilitu potkaních samců, když byl podáván intravenózní injekcí
v dávce 0,5 mg/kg nejméně po dobu 70 dnů, nebo přibližně 250-ti násobku maximálně doporučené
bolusové dávky 2 mikrogramy/kg u lidí. Fertilita potkaních samic nebyla postižena při dávkách až mg/kg podávaných nejdéle do 15 dnů před pářením. Žádné teratogenní účinky remifentanilu nebyly
pozorovány u potkanů až do dávek 5 mg/kg a 0,8 mg/kg u králíků. Podávání remifentanilu i.v. potkaním
samicím v průběhu pozdní gestace a laktace až do dávky 5 mg/kg nemělo žádný významný efekt na
přežití, vývoj nebo reprodukční schopnosti generace F1.

Genotoxicita
V sérii in vitro a in vivo testů genotoxicity nepřinesl remifentanil žádné pozitivní nálezy, kromě
pozitivního výsledku po metabolické aktivaci in vitro u myší, a to v kvantitativním navýšení počtu
lymfomu. Jelikož výsledky týkající se lymfomu u myší nemohly být potvrzeny dalšími in vitro a in vivo
testy, nepředpokládá se, že by léčba remifentanilem mohla představovat genotoxické riziko pro pacienty.

Kancerogenní vlivy
Nebyla prováděna dlouhotrvající klinická hodnocení remifentanilu na zvířatech.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glycin
Roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l (na úpravu pH)


6.2 Inkompatibility

Přípravek Remifentanil B. Braun nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.
Nesmí se mísit s injekčním roztokem Ringer-laktátu nebo injekčním roztokem Ringer-laktátu a glukózy
50 mg/ml (5 %). Remifentanil B. Braun se nesmí mísit s propofolem do jedné infuzní směsi. Informace o
kompatibilitě při podávání permanentní i.v. kanylou viz bod 6.6.

Podávání přípravku Remifentanil B. Braun jedním infuzním setem společně s krví/sérem/plazmou se
nedoporučuje, jelikož nespecifické esterázy přítomné v krevních derivátech mohou vést k hydrolýze
remifentanilu na neaktivní metabolity.
Přípravek Remifentanil B. Braun nelze před podáním mísit s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

V prodejním balení:
Remifentanil B. Braun 1 mg: 2 roky
Remifentanil B. Braun 2 mg: 2 roky

Po rekonstituci/ředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla
být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Chraňte před chladem nebo mrazem.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného/naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Remifentanil B. Braun 1 mg: 4ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu I s bromobutylovou pryžovou
zátkou a uzávěrem
Remifentanil B. Braun 2 mg: 6ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu I s bromobutylovou pryžovou
zátkou a uzávěrem

Velikost balení: 5 injekčních lahviček v jednom balení
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce
Přípravek Remifentanil B. Braun se připravuje k intravenóznímu podání přidáním patřičného objemu (jak
je uvedeno níže) jednoho z roztoků uvedených na seznamu níže, tak aby vznikl rekonstituovaný roztok o
přibližné koncentraci 1 mg/ml.


Přípravek
Objem přidaného
ředidla
Koncentrace
rekonstituovaného
roztoku
Remifentanil B. Braun 1 mg 1 ml 1 mg/ml



Remifentanil B. Braun 2 mg 2 ml 1 mg/ml

Protřepávejte až do úplného rozpuštění. Připravený roztok má být čirý, bezbarvý a prostý viditelných
částic.

Další ředění
Po rekonstituci může být přípravek Remifentanil B. Braun 1 mg/2 mg dále ředěn (podmínky uchovávání
rekonstituovaného/naředěného přípravku viz bod 6.3, doporučená ředidla jsou uvedena níže).
Pro ručně řízenou infuzi lze tento léčivý přípravek ředit na koncentrace od 20 do 250 μg/ml (50 μg/ml je
doporučené ředění pro dospělé a 20 až 25 μg/ml pro pediatrické pacienty od 1 roku výše).

Pro „target-controlled infusion“ (TCI) je doporučené ředění přípravku Remifentanil B. Braun od 20 do
50 μg/ml.

Ředění je závislé na technických možnostech infuzních setů a předpokládaných požadavcích ze strany
pacienta.
K ředění lze použít jeden z následujících roztoků:
Voda na injekci
Glukóza 50 mg/ml (5%) injekční roztok
Glukóza 50 mg/ml (5%) injekční roztok a chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) injekční roztok
Chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) injekční roztok
Chlorid sodný 4,5 mg/ml (0,45%) injekční roztok

Pokud je přípravek podáván permanentně zavedenou i.v. kanylou lze rovněž použít následující
intravenózní roztoky:
Injekční roztok Ringer-laktátu
Injekční roztok Ringer-laktátu a glukózy 50 mg/ml (5 %)
Remifentanil B. Braun je kompatibilní s propofolem při podávání do permanentně zavedené kanyly.
Žádné jiné roztoky k ředění se nesmějí použít.
Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje nějaké částice. Podávat se smí pouze
roztok čirý, prostý jakýchkoli částic.

Intravenózní infuze remifentanilu by nejlépe měla být připravena bezprostředně před podáním (viz bod
6.3).
Obsah lahvičky je určen pouze k jednorázovému použití.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Straße 1 Poštovní adresa:
34212 Melsungen, Německo 34209 Melsungen, Německo

Telefon: +49 5661/71-Fax: +49 5661/71-

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Remifentanil B. Braun 1 mg: 05/748/10-C
Remifentanil B. Braun 2 mg: 05/749/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 09. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 07.

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 5.