Remifentanil b. braun Bezpečnost (v těhotenství)

Remifentanil, jako ostatní analoga fentanylu vyvolává prodloužené trvání akčních potenciálů (APD –
action potential duration) u izolovaných Purkyňových vláken psů. V koncentraci 0,1 μmol (38 ng/ml) se


neprojevily žádné účinky. Účinky byly patrné v koncentraci 1 μmol (377 ng/ml) a byly statisticky
významné v koncentraci 10 μmol (3770 ng/ml). Tyto koncentrace jsou 12-ti, respektive 119násobkem
nejvyšších pravděpodobných volných koncentrací (nebo 3, respektive 36násobkem nejvyšších
pravděpodobných koncentrací v celé krvi) po maximální doporučené terapeutické dávce.

Akutní toxicita
Očekávané známky μ-opioidní intoxikace byly pozorovány po jednotlivé aplikaci velkého injekčního
bolusu u neventilovaných myší, potkanů a psů. Nejcitlivější druh v těchto studiích, potkaní samci,
přežívali po aplikaci 5 mg/kg. Intrakraniální krvácení u psů, vyvolané hypoxií, ustoupilo během 14 dnů
po zastavení aplikace remifentanilu.

Chronická toxicita
Dávky remifentanilu podané v podobě bolusu u neventilovaných potkanů a psů vyústily v respirační
depresi u všech skupin s různým dávkováním a v reversibilní intrakraniální krvácení u psů. Následné
výzkumy ukázaly, že mikrohemorrhagie, vznikající na podkladě hypoxie, nejsou pro remifentanil
specifické. Mozkové mikrohemorrhagie nebyly pozorovány ve studiích na neventilovaných potkanech a
psech, protože studie byly prováděny s dávkami, které těžkou respirační depresi nevyvolávají.
Z preklinických studií bylo odvozeno to, že respirační deprese, spojené s následným poškozením, mohou
velmi pravděpodobně být jako závažné nežádoucí účinky vyvolány i u lidí.
Intrathékální podání samotného glycinového přípravku u psů (tj. bez remifentanilu) vedlo k neklidu,
bolestem a ztrátě koordinace pohybů zadních končetin. Tyto účinky jsou považovány za způsobené
glycinem jako pomocnou látkou. Díky nízké koncentraci glycinu ve složení přípravku Remifentanil B.
Braun, rychlejšímu ředění a lepším pufrovacím vlastnostem krve nemají tyto nálezy při intravenózní
aplikaci přípravku Remifentanil B. Braun žádný klinický význam.

Reprodukční toxicita
Studie prostupu placentou u potkanů a králíků ukázaly, že mláďata jsou během vývoje a růstu
vystavena působení remifentanilu a/nebo jeho metabolitů. S remifentanilem související složky přecházejí
do mléka laktujících potkaních samic.

Bylo prokázáno, že remifentanil snižil fertilitu potkaních samců, když byl podáván intravenózní injekcí
v dávce 0,5 mg/kg nejméně po dobu 70 dnů, nebo přibližně 250-ti násobku maximálně doporučené
bolusové dávky 2 mikrogramy/kg u lidí. Fertilita potkaních samic nebyla postižena při dávkách až mg/kg podávaných nejdéle do 15 dnů před pářením. Žádné teratogenní účinky remifentanilu nebyly
pozorovány u potkanů až do dávek 5 mg/kg a 0,8 mg/kg u králíků. Podávání remifentanilu i.v. potkaním
samicím v průběhu pozdní gestace a laktace až do dávky 5 mg/kg nemělo žádný významný efekt na
přežití, vývoj nebo reprodukční schopnosti generace F1.

Genotoxicita
V sérii in vitro a in vivo testů genotoxicity nepřinesl remifentanil žádné pozitivní nálezy, kromě
pozitivního výsledku po metabolické aktivaci in vitro u myší, a to v kvantitativním navýšení počtu
lymfomu. Jelikož výsledky týkající se lymfomu u myší nemohly být potvrzeny dalšími in vitro a in vivo
testy, nepředpokládá se, že by léčba remifentanilem mohla představovat genotoxické riziko pro pacienty.

Kancerogenní vlivy
Nebyla prováděna dlouhotrvající klinická hodnocení remifentanilu na zvířatech.