Piperacillin/tazobactam mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva, kombinace penicilinů včetně inhibitorů beta-
laktamáz; ATC kód: J01C R
Mechanismus působení
Piperacilin, širokospektrý, semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a
buněčné stěny.

Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které
často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo beta-
laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho bakterií
produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel
účinnosti piperacilinu.

Mechanismus rezistence
Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:

• Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: beta-
laktamázy v molekulární třídě B, C a D.

• Poškození proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu
k molekulárnímu cíli v bakterii.

Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc
mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku podílet
zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence
EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro
piperacilin/tazobaktam (tabulka EUCAST klinických hraničních hodnot verze 12.0, platná od 1.
1. 2022). Pro účely testování citlivosti je stanovená koncentrace tazobaktamu 4 mg/l.



Patogen Druhově specifické hraniční hodnoty(S ≤/R >),
piperacillin (v mg/l)
vztahu ke druhu (S ≤/R >), mg/l piperacilinu Enterobacterales (dříve
Enterobacteriaceae)
Pseudomonas aeruginosa < 0,Staphylococcus spp. _Enterococcus spp. _Streptococcus skupiny A, B, C a G -Streptococcus pneumonie -Skupina viridujících streptokoků -Haemophilus influenzae 0,25/0,Moraxella catarrhalis -Bacteroides spp. (s výjimkou
B.thetaiotaomicron)
Prevotella spp. 0,5/0,Fusobacterium necrophorum 0,5/0,Clostridium perfringens 0,5/0,Cutibacterium acnes 0,25/0,Achromobacter xylosoxidans Vibrio spp. Druhově nespecifické hraniční
hodnoty (PK/PD)
Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují organismy divokého
typu (organismy bez fenotypicky detekovatelných mechanismů získané rezistence k látce) jako
„citlivý, zvýšená expozice (I)“ namísto „citlivý, standardní dávkovací režim (S)“. Citlivé
hraniční hodnoty pro tyto kombinace organismus-agens jsou uvedeny jako libovolné hraniční
hodnoty „mimo rozsah stupnice“ S ≤ 0,001 mg/l.
Většina stafylokoků jsou producenty penicilinázy a některé jsou rezistentní na meticilin. Oba
mechanismy je činí rezistentními k benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu,
amoxicilinu, piperacilinu a tikarcilinu. Stafylokoky, které jsou testovány jako citlivé na
benzylpenicilin a cefoxitin, mohou být hlášeny jako citlivé na všechny peniciliny. Stafylokoky,
které testují rezistenci na benzylpenicilin, ale citlivé na cefoxitin, jsou citlivé na kombinace
inhibitorů beta-laktamázy, isoxazolylpeniciliny (oxacilin, cloxacilin, dikloxacilin a
flukloxacilin) a nafcilin. U látek podávaných perorálně je třeba dbát na dosažení dostatečné
expozice v místě infekce. Stafylokoky, které testují odolnost vůči cefoxitinu, jsou odolné vůči
všem penicilinům. S. saprophyticus citlivé na ampicilin jsou mecA-negativní a citlivé na
ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez nebo s inhibitorem beta-laktamázy).
Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem beta-laktamázy a bez něj) lze
odvodit z ampicilinu. Rezistence na ampicilin je u E. faecalis neobvyklá (potvrďte pomocí
MIC), ale běžná u E. faecium.
Citlivost streptokoků skupiny A, B, C a G k penicilinům se usuzuje z citlivosti na
benzylpenicilin s výjimkou fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů na streptokokovou
skupinu B. Streptokoky skupiny A, B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru
beta-laktamázy nepřináší klinický přínos.


K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktam se použije screeningový 1 μg diskový test
na oxacilin nebo MIC test na benzylpenicilin. Pokud je screening negativní (zóna inhibice
oxacilinu ≥ 20 mm nebo MIC benzylpenicilinu ≤ 0,06 mg/l), lze všechny beta-laktamy, pro
která jsou k dispozici klinické hraniční hodnoty, včetně těch s „Poznámkou“ označit jako citlivé
bez dalšího testování, s výjimkou cefakloru, který, pokud je uveden, by měl být označen jako
„citlivý, zvýšená expozice“ (I). Streptococcus pneumoniae neprodukuje beta-laktamázu. Přidání
inhibitoru beta-laktamázy nepřináší klinický přínos. Citlivost odvozená z ampicilinu (MIC nebo
průměr zóny).
U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit z benzylpenicilinu nebo ampicilinu.
U izolátů rezistentních na benzylpenicilin je citlivost odvozena od ampicilinu.
Citlivost lze odvodit od kombinace amoxicilin-kyselina klavulanová.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti
na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka
je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých
typů infekcí je sporné.

Roztřídění relevantních druhů podle citlivosti k piperacilinu/tazobaktamu
BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, (pouze izoláty citlivé na meticilin)£
Staphylococcus spp., koaguláza negativní, (pouze izoláty citlivé na meticilin)
Streptococcus agalactiae (streptokoky skupiny B)†
Streptococcus pyogenes (streptokoky skupiny A)†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Anaerobní grampozitivní koky††
Anaerobní gramnegativní mikroorganismy
Skupina Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM


Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae†
Skupina viridujících streptokoků†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
PŘIROZENĚ REZISTENTNÍ MIKROORGANISMY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Corynebacterium jeikeium

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Burkholderia cepacia
Legionella spp.
Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia
Jiné mikroorganismy
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae

† Streptokoky nejsou bakterie produkující beta-laktamázu; rezistence těchto organismů je
způsobena změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou citlivé izoláty citlivé
na samotný piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes hlášena.
†† Včetně druhů Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus a Peptostreptococcus
spp.

Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL)

V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla
definitivní (tj. na základě citlivosti potvrzené in vitro) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s
meropenemem k horší (non-inferiorní) 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního
oběhu způsobené bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon.

Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo
primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů randomizovaných
k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 8,6% [jednostranný 97,5% CI − ∞ až 14,5 %], P = 0,90 pro non-
inferioritu). Rozdíl nesplňoval 5% hranici non-inferiority.



Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %)
dosáhlo primárního výsledku ve skupině léčené piperacilineme/tazobaktamm ve srovnání se 7 ze (3,8 %) pacientů ve skupině léčené meropenemem (rozdíl rizik 6,8% [jednostranný 97,5% CI, - ∞ až
12,8 %]; P = 0,76 pro non-inferioritu).

Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze pacientů (68,4 %) ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185 (74,6 %)
pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 6,2% [95% CI − 15,5 až 3,1 %], P =
0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž za významnou byla
považována hodnota P <0,05.

V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že
úmrtí ve skupině léčené piperacilineme/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než s
konkomitantní infekcí.