Pepaxti Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga dusíkatého yperitu, ATC kód: L01AA
Mechanismus účinku
Melfalan-flufenamid je peptidový konjugovaný alkylační lék. Lék se skládá z dipeptidu a alkylační
složky skupiny analogů dusíkatého yperitu. Lipofilní intaktní peptidový konjugát se prostřednictvím
pasivního transportu rychle distribuuje do buněk, kde se naváže a je katalyzován esterázami
a peptidázami na metabolit melfalan. Podobně jako v případě jiných dusíkatých yperitových léčiv se
na protinádorové aktivitě melfalan-flufenamidu podílí příčná vazba mezi řetězci DNA. V buněčných
testech melfalan-flufenamid inhiboval proliferaci a indukoval apoptózu hematopoetických nádorových
buněk. Zachovalá cytotoxická aktivita byla prokázána v buňkách mnohočetného myelomu s chybějící
nebo narušenou funkcí p53. Melfalan-flufenamid vykazoval synergickou cytotoxicitu
s dexamethasonem u melfalan rezistentních a nerezistentních buněčných linií mnohočetného
myelomu.

Farmakodynamické účinky
Elektrofyziologie srdce
Ve schválené dávce melfalan-flufenamid v žádném klinicky významném rozsahu neovlivňuje
parametry EKG, tj. PR interval, QRS interval ani QTc interval.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost melfalan-flufenamidu v kombinaci s dexamethasonem byla hodnocena
v multicentrické jednoramenné studii HORIZON u 157 pacientů s relabujícím-refrakterním
mnohočetným myelomem v dávce 40 mg a dexamethason v dávce 40 mg každého 28denního cyklu. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
110 pacientů mělo mnohočetný myelom, který byl refrakterní vůči alespoň jednomu inhibitoru
proteazomu, nejméně jednomu imunomodulačnímu přípravku a anti-CD38 monoklonální protilátce,
tj. byli triple-refrakterní pacienti byli ze studie vyloučeni.

Medián trvání léčby melfalan-flufenamidem u populace pacientů s TCR
Ze 110 pacientů s TCR po třetí linii léčby ve studii HORIZON nepodstoupilo 52 pacientů ASCT nebo
u nich došlo k progresi onemocnění po více než 36 měsících po ASCT, a u 58 pacientů došlo
k progresi onemocnění během 36 měsíců po ASCT. Charakteristiky onemocnění a výsledky účinnosti
u pacientů s TCR, kteří již podstoupili nejméně 3 předchozí linie léčby a kteří nepodstoupili ASCT
nebo u nichž došlo k progresi onemocnění po více než 36 měsících po ASCT, jsou shrnuty v tabulkách
a 5.

Hlavním měřítkem účinnosti byla celková míra odpovědi hodnocená zkoušejícími podle kritérií
IMWG.

Tabulka 4: Charakteristiky onemocnění u tripple-refrakterních pacientů, kteří již
podstoupili nejméně 3 předchozí linie léčby a u kterých nebyla provedena ASCT
nebo u kterých došlo k progresi onemocnění po více než 36 měsících po ASCT ve
studii HORIZON
ParametrMedián let od diagnózy do zahájení léčby ve studii
7,4 Předchozí léčebné režimy, medián Věk, medián Pacienti ve věku < 65 let, n Pacienti ve věku 65–74 let, n Pacienti od 75 let věku, n 70 18 18 16 Dokumentovaný refrakterní stav, n Lenalidomid
Pomalidomid
Bortezomib
Karfilzomib
Daratumumab

47 49 37 26 49 RefrakterníVystavený melfalanu
Refrakterní32 30 11 Předchozí transplantace kmenových buněk, n ECOG ve výchozím stavu, n
Mezinárodní systém fází onemocnění ve výchozím
stavu, n  
15 Parametr Studie HORIZON
I
II
III
Chybí / není známo 
15 19 Vysoce riziková cytogenetikaExtramedulární onemocnění
Tabulka 5: Výsledky účinnosti u tripple-refrakterních pacientů nejméně 3 předchozí linie léčby a u kterých nebyla provedena ASCT nebo u nichž
došlo k progresi po více než 36 měsících po ASCT ve studii HORIZON
Studien = OdpověďCelková míra odpovědia, 95% CI Přísně úplná odpověď Úplná odpověď Částečná odpověď Trvání odpovědi Medián, 95% CI Doba do odpovědi, medián rozmezí
2,3 a Zahrnuje sCR + CR + VGPR + PR.


Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Pepaxti u všech podskupin pediatrické populace při léčbě mnohočetného myelomu