Midazolam kalceks Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce po intramuskulárním podání
Midazolam je ze svalové tkáně rychle a kompletně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po intramuskulárním podání je více než
90 %.

Absorpce po rektálním podání
Midazolam je po rektálním podání absorbován rychle. Maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 50 %.

Distribuce
Po intravenózním podání midazolamu se na křivce plazmatické koncentrace v čase vytváří jedna nebo
dvě odlišné distribuční fáze. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 0,7 až 1,2 l/kg.
Midazolam je z 96-98 % vázán na plazmatické bílkoviny, zejména albumin. Midazolam pomalu
a v malých množstvích přestupuje do cerebrospinálního moku. U člověka bylo také prokázáno, že
midazolam pomalu přestupuje placentární bariérou do fetálního oběhu. Malá množství midazolamu
byla detekována v mateřském mléce. Midazolam není substrátem transportérů léčiv.

Biotransformace
Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Odhaduje se, že frakce dávky metabolizovaná
játry je 30-60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4 a CYP3A5. Jeho
hlavním metabolitem v plazmě i moči je 1‘-hydroxymidazolam.
Plazmatické koncentrace 1‘-hydroxymidazolamu představují 12 % koncentrace mateřské sloučeniny.
1‘-hydroxymidazolam je farmakologicky aktivní, ale jen s minimálním přispěním (kolem 10 %)
k celkovému efektu intravenózního midazolamu.

Eliminace
U zdravých dobrovolníků se eliminační poločas midazolamu pohybuje mezi 1,5 a 2,5 hodinami.
Plazmatická clearance je v rozmezí 300 až 500 ml/min. Midazolam je vylučován převážně ledvinami
(60-80 % dávky podané injekčně) jako 1‘-hydroxymidazolam konjugovaný glukuronidem. Méně než

% dávky se močí vyloučí v nezměněné podobě. Eliminační poločas 1‘-hydroxymidazolamu je kratší
než 1 hodina. Kinetika eliminace midazolamu podávaného intravenózní infuzí je podobná té po
bolusové injekci. Opakované podávání midazolamu neindukuje enzymy metabolizující léčivo.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti
U dospělých pacientů starších 60 let může být eliminační čas prodloužen až 4násobně.

Pediatrická populace
Zatímco absorpce po rektálním podání midazolamu je podobná u dětí i u dospělých, biologická
dostupnost u dětí je nižší (5-18 %). Ve srovnání s dospělými je u dětí ve věku 3-10 let eliminační
poločas po intravenózním a rektálním podání kratší (1-1,5 hodiny). Tento rozdíl odpovídá zvýšené
metabolické clearance u dětí.

Novorozenci
Eliminační poločas je u novorozenců průměrně 6-12 hodin, pravděpodobně jako důsledek nezralosti
jater, a clearance je snížena. U novorozenců s poruchou funkce jater a ledvin spojenou s asfyxií je
riziko vytváření neočekávaně vysokých sérových koncentrací midazolamu způsobené významně
sníženou a variabilní clearance (viz bod 4.4).

Obézní pacienti
Průměrný poločas je u obézních pacientů delší než u pacientů neobézních (5,9 versus 2,3 hodiny). Je
to důsledek přibližně 50% zvýšení distribučního objemu vztaženého na celkovou tělesnou hmotnost.
Clearance se u obézních a neobézních pacientů významně nemění.

Pacienti s poruchou funkce jater
Eliminační poločas může být u cirhotických pacientů v porovnání se zdravými dobrovolníky delší
a clearance nižší (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu glukuronid 1‘-
hydroxymidazolam, který je vylučován ledvinami, se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
kumuluje. Tato kumulace vede k prodloužené sedaci. Proto má být midazolam podáván s opatrností
a titrován k dosažení požadovaného účinku (viz bod 4.4).

Kriticky nemocní pacienti
Eliminační poločas midazolamu je u kriticky nemocných pacientů prodloužen až 6násobně.

Pacienti se srdeční insuficiencí
U pacientů s kongestivním srdečním selháním je eliminační poločas ve srovnání se zdravými subjekty
delší (viz bod 4.4).